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2022乳腺癌与甲状腺癌双原发的临床特征及预后（全文）
前言
多原发癌是指同一个体同时或者先后发生两种及以上原发恶性肿瘤。
根据多种肿瘤发生的时间顺序分为同时性多原发癌和异时性多原发癌。近 年来，多原发癌患者逐渐增多，其中，乳腺癌合并甲状腺癌较为常见且发 生率逐渐增加。有研究显示，第一原发癌为甲状腺癌时，最常见的第二原 发癌为乳腺癌；同样，甲状腺癌也是乳腺癌再发第二肿瘤中最为常见的恶 性肿瘤［1］。既往单中心研究曾报道，乳腺癌甲状腺癌双原发癌患者中，不 同肿瘤时序可能有不同的机制⑵。为进一步明确乳腺癌与甲状腺癌双原发 癌患者的临床病理特征和预后，比较不同肿瘤时序之间病理特征的差异， 本研究中，我们回顾性分析了中国医学科学院肿瘤医院乳腺癌和甲状腺癌 双原发患者的临床病理资料，现报道如下。
资料与方法
1. 临床资料：
选取21年1月1日至2020年12月31日于我院确诊为乳腺癌和 甲状腺癌或合并其他原发癌的98例患者。根据肿瘤发生时间，将患者分 为⑴乳腺癌再发甲状腺癌（乳甲）组；（2）甲状腺癌再发乳腺癌甲乳）组；⑶ 乳腺癌及甲状腺癌同时发生二者确诊时间间隔在3个月内，同时）组。所 有患者均行根治性甲状腺癌切除和乳腺癌根治性手术，术后根据病理情况 决定是否辅以131 I核素治疗或辅助化疗、放射治疗、内分泌治疗和靶向治 疗。
2. 基线资料收集与随访：
(1)收集患者基线资料如年龄、性别、婚姻状况、孕产情况、绝经状态、 吸烟、饮酒、家族史、确诊日期、手术日期、治疗方式、甲状腺功能、肿 瘤分期俘L腺癌分期及甲状腺癌分期均采用美国癌症联合委员会第8版分 期系统)、病理类型、雌激素受体(estrogen receptor, ER)、孕激素受体 (progesterone receptor, PR)、人表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER-2)和 Ki-67 状态等。采用电 话方式随访，收集患者复发转移及生存信息，随访截至2021年1月31 日，随访8~352个月，中位随访时间108个月。全组98例患者中，失 访4例，失访率为4.1%。
3. 统计学分析：
采用SPSS 24. 0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料的比较 采用t检验，计数资料的比较采用x或Fisher精确检验，生存分析采用 Kaplan-Meier法(Log rank或Breslow检验)，多因素分析采用Cox风险 回归模型。所有检验均为双侧检验，检验水准a=0.05。
结果
1. 临床病理特征:
全组98例患者均为女性，乳甲组18例(18.4%)、甲乳组60例(61.2%), 同时组20例(20.4%);第一肿瘤确诊年龄为26一72岁，中位年龄47岁。 双侧乳腺癌患者10例，＞3种原发恶性肿瘤患者为14例，其中其他恶性 肿瘤包括肺癌8例，卵巢癌2例，子宫内膜癌1例，结肠癌1例，未成熟 畸胎瘤1例，内胚窦瘤1例，淋巴瘤1例，乳腺纤维肉瘤1例。全组患者 中，6例存在乳腺癌易感基因突变。乳甲组肿瘤发生的间隔时间为4~255 个月，中位间隔时间为36.5个月；甲乳组肿瘤发生的间隔时间为4~338 个月，中位间隔时间为41.5个月。全组患者临床病理特征见表1。

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乳甲组、甲乳组和同时组患者乳腺癌病理分级、乳腺癌术后是否放疗、 是否合并其他肿瘤差异均有统计学意义（均 P<0.05，表1）。乳甲组比甲乳 组和同时组均有更多患者合并其他恶性肿瘤均P<0.05），甲乳组与同时组 患其他肿瘤差异无统计学意义（P>0.05）。两两比较采用Bonferroni法调 整a水平为0.016 7,乳甲组与同时组之间乳腺癌术后放疗情况差异有统计 学意义（P = 0.7），甲乳组与同时组之间乳腺癌术后放疗情况差异有统计 学意义（P<0.1）,但是乳甲组与甲乳组之间差异无统计学意义（P = 0. 2 8 4）
2. 预后分析：
全组98例患者中，复发转移14例，其中2例为甲状腺癌复发转移， 12例为乳腺癌复发转移；死亡7例，其中，因乳腺癌转移死亡2例，甲 状腺癌转移死亡2例，合并原发性肺癌转移死亡1例，非肿瘤原因死亡2 例。因肿瘤原因死亡患者均为甲状腺癌再发乳腺癌者。乳甲组、甲乳组和 同时组患者的死亡及复发转移情况差异无统计学意义均P>0.05）。
3. 影响因素分析：
单因素分析显示，乳腺癌分期、ER与总生存有关均P<0.05），乳腺 癌家族史、乳腺癌分期、ER与无复发转移有关均P<0.05），乳腺癌家族 史> ER. PR状态与甲状腺癌特异性无复发转移有关均P<0.05），乳腺癌 分期与乳腺癌特异性无复发转移有关（P<0.1，表2）。
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Cox多因素分析显示，乳腺癌家族史、ER阳性、肿瘤确诊顺序是无复 发转移的独立影响因素(均P<0.05)。有乳腺癌家族史患者复发转移风险更 高(HR = 13.793, 95% CI 为 2.899~65.614 , P = 0.1);与 ER 阴性患 者比较，ER阳性患者复发转移风险低(HR = 0.121 , 95% C I为 0.029~0.505 , P = 0.4);从肿瘤确诊顺序来看，与同时发生组相比， 甲乳组患者复发转移风险更低(HR = 0.107, 95% CI为0.203~0.506 ， P = 0.5)，乳甲组与同时组的差别无统计学意义(P = 0.107，表3)。乳腺 癌特异性复发转移Cox多因素分析显示，乳腺癌家族史、ER、肿瘤确诊 顺序是影响双原发癌患者乳腺癌复发转移的独立影响因素(均P<0.05)。有 乳腺癌家族史患者复发转移风险更高(HR = 9.017，95% CI为 1.742~46.680，P = 0.9);与ER阴性患者比较，ER阳性患者复发转移 风险低(P = 0.030);从肿瘤确诊顺序来看，与同时组相比，甲乳组患者复 发转移风险更低(HR = 0.095, 95% CI 为 0.019~0.467，P = 0.4，表 4）。
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讨论
近年来，乳腺癌的发病率增长较快。2020年乳腺癌超过肺癌，成为我 国及全球发病率最高的恶性肿瘤［3］。在多原发癌患者中，乳腺癌合并甲状 腺癌最为常见［4,5。甲状腺和乳腺均与激素有关，内分泌系统的变化与甲状 腺肿瘤和乳腺肿瘤的发生密切相关。有研究显示，乳腺癌家族史、ER状 态、PR状态、甲状腺激素3等与甲状腺和乳腺肿瘤的发生有关［6,7,8］但 相关研究报道较少，样本量较小，大样本研究局限于对美国监测、流行病 学和最终结果数据库的探索分析，所获临床及病理资料有限，对不同时序 的乳腺癌和甲状腺癌双原发癌的报道也较少。Zhang等［9］对比分析91例 乳腺癌再发甲状腺癌患者及117例甲状腺癌再发乳腺癌患者，结果显示， 两次肿瘤确诊间隔时间乳腺癌再发甲状腺癌组短于甲状腺癌再发乳腺癌 组，与本文研究结果一致。
本研究98例患者中，ER阳性81例，与既往研究结果一致，ER阳性 与生存及复发转移有关，也为复发转移的独立影响因素［7,8。这可能与ER 在双原发癌患者中的代谢方式有关［10,11］。有研究显示，在乳腺癌再发甲状 腺癌患者中，ER在乳腺癌和甲状腺癌中的表达差异显著，ER在乳腺癌再 发甲状腺癌与单发甲状腺癌患者中表达差异无统计学意义［12］°ER与PR 在合并甲状腺癌的乳腺癌患者中的表达高于单发乳腺癌患者［8］，说明ER 可能与甲状腺癌的发病密切相关。ER在乳腺癌中的作用机制研究较为成 熟，然而关于ER在甲状腺癌发病机制中的作用研究较为罕见。有研究显 示，雌激素可以促进甲状腺癌细胞增殖，同时伴随ERK1/2相关通路中 Bcl-2蛋白水平升高及Bax蛋白水平降低，敲除ER a可减弱雌激素 2(estrogen 2, E2)介导的Bcl-2和pERK1/2的表达，而敲除ER 0可增强 E2介导的Bcl-2和pERK1/2的表达g，因此，ER a跟ER 0的不均衡可能 是导致甲状腺癌发生的原因之一。ER在乳腺癌甲状腺癌双原发中所起的 作用及具体机制仍未明确。
既往对不同时序的乳腺癌甲状腺癌双原发研究显示，同时性双原发癌 比异时性双原发癌预后差，且同时性双原发癌为无复发生存的独立影响因 素［2］。本研究显示，与同时组患者比较，甲乳组患者的复发转移风险更低， 甲乳组也是无复发生存的独立影响因素，这种差异可能与研究的样本量差 异有关。
本研究存在局限性。首先，本研究中样本量相对国外大规模数据库较 小，且部分患者信息缺失，原因为乳腺癌合并甲状腺癌双原发患者相较单 发肿瘤患者较少。本研究中，我们统计了 21 —2020年我院确诊的任何 一种肿瘤的所有双原发癌患者，部分患者第一肿瘤确诊时间较早，未能获 取相关临床资料。但与国内其他中心的报道比较，本研究病例数多，且本 结果显示，乳甲组有更多患者合并了第三种原发癌，既往研究中无相关报 道。其次，因无法确定肿瘤的发生时序，本研究中的肿瘤时序为两种肿瘤 确诊时序，可能与发生时序不尽一致。本研究仅对临床及病理资料进行了 回顾性分析，后续可根据本研究结果联合其他医疗中心资料进行多中心前 瞻性研究，纳入更多病例，对乳腺癌组织、甲状腺癌组织从分子表观遗传 学角度进行研究，探讨其机制和规律，为双原发癌患者提供更多的治疗选 择。
单发乳腺癌尤其是ER阳性的单发乳腺癌患者）或单发甲状腺癌患者， 复查时需定期分别检查甲状腺或者乳腺。此外，乳腺癌与甲状腺癌双原发 癌患者在复查时应着重于全身检查，警惕第三原发恶性肿瘤的出现。
综上所述，乳腺癌家族史、ER阳性、肿瘤确诊顺序是乳腺癌甲状腺癌 双原发癌复发转移的独立影响因素，ER阳性在双原发癌的发生及预后中 起重要作用，但其具体机制尚需进一步研究。