很好的讲解类药性质.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物的分子设计方略(2)-类药性质(Drug-like Properties),一、,Introduction,类药化合物:具有足以可接受的吸取、分布、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox),能在人体一期临床试验后生存下来的化合物。,类药性质是分子的内在性质，药物化学家的责任不仅在于优化这些分子的药理性质，并且还在于优化它们的类药性质。,类药性质是药物发现的构成部分之一,构造特性决定了化合物在体内的药动学和毒性,性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败率和费用,评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要方面,最佳候选药物具活性和性质上的平衡,药物发现中应关注的诸多性质,构造特性,氢键,亲脂性,分子量,极性表面积,形状,反应性,物理化学性质,溶解度,渗透性,化学稳定性,生物化学性质,代谢（一相、二相）,蛋白结合和组织结合,转运（摄取、外排）,药动学(PK)和毒性,清除率,t1/2,生物运用度,药物-药物互相作用,LD50,药动学和毒性：,清除率，半衰期，生物利用度，,LD,50,物理化学性质：,溶解度，渗透性，化学稳定性,生物化学性质：,代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和,结构特征：,分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，,pKa,，形状，反应性,生物系统,物理环境,蛋白质,化合物的构造决定了其基本特性，基本特性决定了其物理化学和生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。,化合物性质影响药物发现研究质量,溶解度低:体外生物活性低或不一致,试验介质中不稳定:引起生物活性低,渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不一致,血脑屏障通透性差：CNS药物体内效价低,PK差、生物运用度低或血中不稳定：体内药效差。,从1991年到，由于药动学（PK）和生物运用度导致的 开发失败率大幅减少。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性责问题。,变化候选药物方略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质。,活性优化,活性和性质优化,活性,好的药物,好的配体,性质,新颖性,药动性,安全性,活性,选择性,稳定性,溶解性,药物发现的成功需要同步平衡不一样的变量,生命系统中药物暴露的屏障,屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体,生物屏障使予以的药物抵达靶标的量减少,类药性佳，良好的吸取和分布、低代谢、合理的消除和低毒性。,药物经体内屏障输送到靶器官的概述,上皮渗透性,被动,pH 38,Pgp,外排,血,-,器官特殊渗透性,被动,Pgp,外排,胃,小肠,门静脉,肝,血液,肾,器官,细胞,靶标,溶解度,pH 38,稳定性,代谢,稳定性,一相,二相,蛋白结合,肾单位,渗透性,尿排泄,分布,（全身）,细胞内分配和代谢,稳定性,pH 2,酶,稳定性,pH 38,酶,胆汁排泄,稳定性,酶,渗透性,被动,Pgp,外排,二、物理化学性质1.从构造迅速描述特性的规则,Lipinski规则(类药性5原则),分子量 500,Clog P 5,氢键予以体 5(NH,OH数目的总和),氢键接受体 10(N,O数目的总和),口服吸取好的化合物中，90%符合此规则;同步违反上述两项的化合物,成药的概率较小。,(Lipinski,CA et al.Adv Drug Delivery Rev.1997,23:3),Lipinski,规则计算氢键数目实例,官能团,氢键供体,氢键受体,羟基,1(OH),1(O),羧酸,1(OH),2(2O),C(O),N,R,2,0,2(N,O),伯胺,2(NH,2,),1(N),仲胺,1(NH),1(N),醛,0,1(O),酯,0,2(O),醚,0,1(O),腈,0,1(N),吡啶,0,1(N),Veber规则,良好口服生物运用度（大鼠）应符合；,10个可旋转化学键,140极性表面积，或12个氢键总数（受体加供体）,分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决定口服生物运用度的重要原因,Veber.D.F.J.Med.Chem.,45;2615-2623.,例,:,Lipinski,规则,Veber,规则,-,氢键供体数,=7,可旋转键数,=11,分子量,=543 PSA=206,ClogP=-1.7,氢键总数,=19,氢键受体数,=12,根据计算，其口服生物运用度约5%,例,:,神经肽,YY1,拮抗剂,效价,=2mol/L,氢键供体数,=0,氢键受体数,=3,分子量,=369,Log p=5.7,PSA=17,可旋转键数,=6,效价=1 nmol/L,口服吸取差,氢键供体数=1,氢键受体数=6,分子量=591,Log p=7.3,PSA=50,可旋转键数=14,氢键总数=6,“Rule of 3”,规则,(Oprea,T.I.),-,类先导化合物,(Lead like compound),规则,MW 300,Clog P 3,可自由旋转键,3,氢键供体,3,氢键受体,3,极性表面积,60,作用于中枢的化合物构造特性,血脑屏障理化性质规则,(Pardridge),氢键总数,810,分子量,400500,非酸类化合物,Clark,和,Lobell,规则,N+O 6,PSA 6070,分子量,450,Log,D,=13,C,log,P,-(N+O),0,例,:,三氟拉嗪,碱类,pka=7.81,CNS+,吲哚美辛,酸类,pka=4.18,CNS-,2.,亲脂性,亲脂性是许多ADME/Tox性质的重要决定原因之一,Log P:化合物的所有分子均以中性形式存在的pH条件下，其分派系数的对数,Log P=Log(Compd.organic/Compd.aqueous),Log D:某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件下其分派系数的对数,Log D,pH(x),=Log(Compd.,organic,/Compd.,aqueous,),亲脂性的影响,Log P 影响系列化合物的口服生物运用度。口服后被动扩散渗透的化合物，一般Log P 中等者(1-3)吸取最佳，而Log P 值更高或更低时，吸取都将减少。,Log D7.4,对类药性的影响,Log D,7.4,对类药性的影响,在体内的一般影响,1,溶解度高,分布容积低,被动跨细胞扩散渗透率低,口服吸收和血脑屏障通透不利,分子量,5,溶解度低,高分布容积（特别是胺类）,渗透性高,口服吸收不利，且变异大,代谢高,计算机预测亲脂性,70,个市售药物,Log D,的文献值与计算值,(Prolog D,软件,),反相法测定亲脂性,Lombardo,F.etal.J.Med.Chem.,43,2922-2928.,3.p,k,a,Pka显示一种化合物的离子化能力；,离子化能力是决定溶解度和渗透性的重要原因;,当pH=pka时，溶液中离子化分子与中性分子浓度相似；,伴随pka增长，碱性化合物的碱性增长；酸性化合物的酸性则随pka减少而增强。,上市药物：碱性75%、酸性20%、非离子化5%,Handerson,公式,弱酸(碱)在不一样pH值时分子态、离子态所占的比例,pKa,pH,HA%orBH,+,%,A,-,%orB%,3,99.91,0.09,2,99.01,0.99,1,90.91,9.09,0,50.0,50.0,-1,9.09,90.91,-2,0.99,99.01,-3,0.09,99.91,酸性和碱性亚构造及其对应的pKa举例,酸类,pK,a,三氟乙酸,0.23,三氯乙酸,0.9,二氯乙酸,1.3,氯乙酸,2.9,甲酸,3.8,苯甲酸,4.2,琥珀酸,4.2,，,5.6,乙酸,4.8,苯硫酚,6.5,对硝基苯酚,7.2,间硝基苯酚,9.3,苯酚,10.0,碱类,pK,a,胍,13.6,乙酰胺,12.4,四氢吡咯,11.3,哌啶,11.1,甲胺,10.6,哌嗪,9.8,，,5.3,三甲胺,9.8,甘氨酸,9.8,吗啉,8.4,咪唑,6.8,吡啶,5.2,喹啉,4.9,苯胺,4.9,三唑,2.5,嘌呤,2.4,嘧啶,1.2,二苯胺,0.8,药物,pKa,举例,酸类,pK,a,青霉素,V,2.7,水杨酸,3.0,，,13.8,乙酰水杨酸,3.5,双氯芬酸,4.1,磺胺噻唑,7.1,苯巴比妥,7.4,，,11.8,苯妥英,8.3,对乙酰氨基酚,9.9,咖啡因,14,碱类,pK,a,咖啡因,0.6,奎尼丁,4.1,，,8.0,甲苯磺丁脲,5.3,可卡因,8.4,麻黄碱,9.4,丙咪嗪,9.5,阿托品,9.7,pK,a,对系列化合物活性的影响,化合物,IC,50,（,M/L,）,pK,a,4-OCH,3,75,9.34,H,45,9.10,4-Cl,35,8.56,4-I,25,8.17,2-Cl,4-OCH,3,19,8.81,3-CF,3,15,7.98,2-Cl,14,8.18,4-COCH,3,11,7.52,4-CN,7,7.36,4-NO,2,7,6.97,2-OCH,3,4-NO,2,6,7.27,2-Cl,4-NO,2,6,6.17,2-NO,2,4-CF,3,5,6.10,2-Br,4-NO2,4,5.70,计算机软件预测pKa措施,4.,溶解度,The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al.,who reported that over 55%of the Top 200 orally administered,immediate release drugs in the UK,Japan,US and Spain in the year,are classed as high solubility.,Takagi,T.et al.A Provisional biopharmaceutical classification of the top 200 oral drug products in the United States,Great Britain,Spain,and Japan.Mol.Pharm.,6,631-643.,低溶解度化合物,口服给药,吸取与生物运用度差,人为导致生物测定活性值低,测定成果错误（生物学和性质试验）,药物开发困难，开发时间延长(制剂),无法制成静注剂型,药物的肠道吸取和口服生物运用度，溶解度是决定原因之一。,影响溶解度的基本构造特性,亲脂性：取决于范德华力、偶极矩、氢键、离子作用,分子大小、分子量、分子形状,Pka:取决于官能团的电离能力,晶格能：由晶体堆积和熔点决定,Log S=0.8-Log Pow-0.01(MP-25),S:溶解度,a.,溶解度效应,L-685,434,IC,50,=0.3 nmol/L,ClC,95,=400 nmol/L,无口服生物利用度,茚地那韦,IC,50,=0.41 nmol/L,ClC,95,=24100 nmol/L,人口服生物利用度为,60%,溶解度对口服生物运用度的影响,b.原则和分类,最大吸收量（,MAD,，,mg,）,7,7,70,70,700,700,人体剂量（,mg/kg),0.1,0.1,1,1,10,10,渗透率（,K,a,，,min,-1,）,0.003,0.03,0.003,0.03,0.003,0.03,（低）,（高）,（低）,（高）,（低）,（高）,最低可接受溶解度（,mg/mL,）,0.035,0.0035,0.35,0.035,3.5,0.35,在给定剂量和渗透率下，到达人体最大吸取所需要的最低可接受（目的）溶解度,溶解度和渗透性是实现最大吸取的两个重要原因,该图用于估算发现阶段化合物到达目的剂量（mg/kg）时需要的溶解度（g/mL），这取决于其渗透性（低、中、高Ka）,分类,1200,0.22,0.039,0.11,0.15,5-OMe,7-O(CH,2,),2,NMe,2,47,0.14,0.029,0.09,0.16,含醚侧链，活性良好，溶解度低；,5,或,6,位引入含氨基侧链，溶解度大大提高,在不损失活性的条件下，抗肿瘤药物的溶解度提高,b).减少Log P,编号,R,Cmax,（,mol/L,）,在,pH7.4,下的溶解度（,mg/mL,）,LogP,1,苄氧羰基,0.10,0.001,4.67,2,8-,喹啉磺酰基,0.10,0.001,3.7,3,2,4-,二氟苯甲基,0.73,0.0012,3.69,4,3-,吡啶甲基,(,茚地那韦,),11.4,0.07,2.92,系列蛋白酶克制剂随溶解度提高而吸取增长,c).,加入氢键,供体或受体，如：,OH,NH,2,d).,加入极性基团,环氧化物水解酶克制剂中引入极性基团和可电离基团提供了水溶性,e).减少分子量,低分子量，溶解度提高，低清除率，体内效价提高,CDK2克制剂,f).,面外取代,IC,50,=81nmol/L,溶解度未测出,IC,50,=2.6nmol/L,溶解度,5mg/mL,PNQX,溶解度,8.6g/mL,肾内结晶,溶解度,150g/mL,AMPA/GlyN,受体拮抗剂,5.,渗透性,渗透性:分子通过某个膜屏障的速度,化合物的渗透性因膜而异,渗透性是肠道吸取和口服生物运用度的决定原因之一,多数(95%)上市药物的吸取机制被动扩散，优化的对象,重要渗透机制,被动扩散,主动转运,胞吞,外排,细胞旁路,一种化合物的渗透性是上述所有对其可行的渗透机制的综合,吸取转运(absorptive transport):化合物从胃肠道到血流的通透,分泌转运(secretory transport):化合物向胃肠道方向的通透,被动扩散,主动摄取,细胞旁路,外排,被动扩散,吸收转运,分泌转运,特定化合物的综合渗透性是其所在部位各项条件动态互相作用，以及它们影响多种渗透机制的成果，这些条件包括浓度梯度、pH梯度、转运体亲和力、分子大小和极性。,a.,渗透性的影响,a).渗透性对生物运用度的影响,渗透性对一种酸性化合物口服生物运用度的影响示例,化合物,前药,PAMPA(Pe10,-6,cm/s),0.1,7.0,口服生物利用度,1%,18%,该化合物具有良好的效价（Ki=7nmol/L），但渗透性和生物运用度很低，它的前药有良好的渗透性和生物运用度。PAMPA：平行人工膜渗透性试验。,b).,渗透性对细胞活性试验的影响,化合物,体外,K,i,（,mol/L,）,PAMPA,（,P,e,10,-6,cm/s,）,细胞,IC,50,（,mol/L,）,A,0.007,4.9,10.5,B,0.02,1.0,22.1,C,0.01,0.02,无活性,D,0.05,0.1,无活性,E,3.5,14.3,无活性,F,17,6.6,无活性,G,4.3,0.01,无活性,c.改善渗透性的构造修饰方略,离子化基团变为非离子化基团,增加亲脂性,极性基团的等排取代,羧酸酯化,减少氢键和降低极性,缩小分子,引入非极性侧链,前药,a).,离子化基团变为非离子化基团,R,ETA,K,i,(nmol/L),Caco-2(cm/h),%F(,大鼠,),CO,2,H,0.43,0.0075,4,CH,2,OH,1.1,0.2045,66,渗透性对口服生物运用度的影响,b).增长亲脂性,R,FXaK,i,(nmol/L),Caco-2,P,app,(10,-6,cm/s),Cl,L/(hkg),T,1/2,(h),Vdss,(L/kg),F,(%),CH,2,NHCH,3,0.12,0.2,1.1,3.7,4.6,24,CH,2,N(CH,3,),2,0.19,5.6,1.1,3.4,5.3,84,将Xa因子克制剂的R取代基从CH2NHCH3变为CH2N(CH3)2后，Caco-2渗透性和生物运用度均增长,c).,极性基团的等排取代,羧酸被四氮唑等排取代后，酶活性保持不变，而渗透性提高，导致其具有了细胞试验活性。,Ki(PTP1B)=2 mol/L,Caco-21.910-7cm/s,具有细胞活性,K,i,(PTP1B)=2 mol/L,Caco-21 10,-7,cm/s,无细胞活性,d).,羧酸酯化,渗透性对,PTP1B,先导化合物细胞活性的影响,二元羧酸,二乙酯前药,体外（,PTP1B,）,效价和选择性,口服生物利用度（大鼠）,13%,未测定,渗透性（,MDCK,）,低,高,C2C12,细胞中,2-DOG,的吸收,无活性,70%,e).减少氢键、减少极性,极性或氢键增长导致被动扩散渗透性减少(PAMPA试验),f).,缩小分子,R,4,R,2,Caco-2,渗透性,（,10,-7,cm/s,，,n=3,mean,SD,）,CF,3,Cl,11,4,H,Cl,61,7,CH,3,Cl,62,6,CH,2,CH,3,Cl,58,9,CH,2,CH,2,CH,3,Cl,31,9,CH,2,CF,3,Cl,9,9,Cl,Cl,31,6,Ph,Cl,9,7,CF,3,F,19,6,不一样取代基对渗透性的影响,g).,引入非极性侧链,该系列苯丙氨酸二肽类化合物的Caco-2渗透性（顶膜侧到基底侧，单位为10-6cm/s）伴随亲脂性的增长而改善。,溶解度和渗透性的分子特性常互相对立,电荷,电离,熔点,溶解度,渗透性,亲脂性,氢键,大小,电荷分布,形状,构造特性对溶解度和渗透性的影响,三、改善代谢稳定性的构造修饰方略,1.针对一相代谢代谢稳定性的构造修饰方略,引入,F,封闭代谢位点,去除易代谢官能团,改变环的大小,降低亲脂性,引入其它基团封闭代谢位点,环化,改变手性,替换不稳定基团,a.,引入,F,封闭代谢位点,氟是最常用的封闭基团，对分子大小影响最小,5-HT1A CYP3A4,IC,50,(mol/L)t,1/2,(min),0.025 4.6,0.063 52.3,b.引入其他基团封闭代谢位点,常见Cl、Br、较大脂肪族取代基等,清除率,=0.22ml/(minkg),T1/2 =5.9h,清除率,=0.030ml/(minkg),T1/2 =33h,Ki IC50 AUC(p.o.),(nmol/L)(nmol/L)(h-g/mL),10 0.04,1.0 0.59,2 1.3 1.2,C.,除去易代谢的官能团,d.,环化,e.变化环的大小及手性,f.减少亲脂性,减少亲脂性可导致与具亲脂性结合区域代谢酶结合率的下降，提高代谢稳定性,g.替代不稳定基团,用哌嗪取代易代谢基团哌啶，可提高代谢稳定性及生物运用度,2.针对二相代谢稳定性的构造修饰方略,引入吸电基团和空间位阻,酚羟基变为环脲或硫脲,酚羟基转变为前药,a.,引入吸电基团和空间位阻,b.酚羟基变为环脲或硫脲,3.提高血浆稳定性的构造修饰方略,血中具有多种水解酶,如：胆碱酯酶、醛缩酶、脂肪酶、碱性和酸性磷酸酯酶等,易在血浆中降解的官能团：酯、酰胺、氨基甲酸酯、内酰胺、内酯、磺酰胺等,微粒体中稳定不代表血浆中稳定,物种差异：鼠犬人,构造修饰方略 a.用酰胺取代酯,b.增长位阻,