PI3K_Akt-FoxO1在COPD炎症机制中的作用及大环内酯类药物的重要作用.pdf

/在 炎症机制中的作用及大环内酯类药物的重要作用张桂新 唐君媛 孙雪皎:./.基金 项 目:广 西 自 然 科 学 基 金(青 年 基 金)项 目(.)柳州市科技局科技计划项目(软科学及基础性研究)(.)作者单位:广西 柳州柳州市人民医院呼吸与危重症医学科通信作者:孙雪皎:.慢性阻塞性肺疾病()是一种慢性的炎性疾病其特点是持续的气流受限吸烟则是其最主要的危险因素 香烟中的烟草烟雾会使炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、细胞活化释放出各种前体炎症因子从而造成慢性全身炎症反应而慢性炎症反应则是 发展的重要因素 持续的炎症反应进一步促进了 的发展且累及全身多个器官 然而 炎症机制较为复杂目前尚不完全明确 因此深入探讨 炎症发生与发展的机制对防治、改善患者预后至关重要一、烟草烟雾暴露与 炎症 的慢性炎症包括氧化应激、气道中性粒细胞炎症、肺组织 淋巴细胞的浸润及反复感染等吸烟及有害颗粒在 炎症的发生发展中至关重要 吸烟可刺激肺泡巨噬细胞分泌 及 等多种细胞因子导致 气道炎症及肺组织的损伤这进一步使中性粒细胞滞留、活化使细胞脱颗粒、呼吸爆发、溶酶体释放以及产生超氧化物使炎症因子的释放明显增加形成瀑布级联效应进一步加重了气道、肺部及全身的炎症反应二、/通路与 的发病和发展 肺中有较强的慢性炎症反应其中以吸烟和有害微粒所致的氧化应激最为显著并且与/信号通路的活性有关 产生脂类第二信使负责细胞内的信号传递并参与细胞的生长、增殖和周期活动的调节其在呼吸爆发、细胞迁移和细胞信号传递等炎症反应中扮演着重要角色 也被称为蛋白激酶()是 下游的重要效应物被激活的 ()可以通过使物质磷酸化来调控多种酶、激酶和转录因子等下游因子从而调控细胞的功能 研究结果表明氧化应激能激活 抑制 的表达和活性 抑制剂能提升 的活性并能恢复糖皮质激素在吸烟诱导的大鼠气道炎症中的抗炎作用从而有效地抑制大鼠气道炎症 我们最近的一项研究也显示烟草烟雾暴露能够导致单核细胞 表达升高 增加烟草烟雾暴露下单核细胞的炎症反应 抑制剂能够减轻烟草烟雾暴露下人单核细胞的糖皮质激素抵抗 因此/通路在 炎症的发生与发展中至关重要 信号通路是通过其下游的某些关键因子而起作用例如与炎症反应密切相关的转录因子然而 肺部及全身炎症的发生机制较为复杂除 之外/通路是否通过其他关键因子起作用目前国内外尚无相关研究 进一步探讨/通路的作用对防治 至关重要三、/与 炎症的发生与发展密切相关 是叉头蛋白的一个亚群它在维持器官发育、调节免疫、细胞凋亡、糖和脂肪代谢抑制肿瘤、氧化应激以及器官的老化过程中均扮演重要角色 、和 四个基因已被人们所知其中关于 及 的研究较多 是由 基因编码的人类蛋白质也称 或 属于叉形头转录因子的 亚型这一类转录因子的特点是鲜明的叉头 结合域 的异常表达可能与肿瘤的发生密切相关例如继发性急性白血病的 基因与此基因的易位相关联 癌症中常见的是 基因的下调 也被称为肿瘤抑制器 是首个被发现的 家族成员近年来因其参与调节氧化应激及炎症反应越来越受到重视尤其是在糖尿病及其并发症的发生与发展中临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期的作用是目前国内外的研究热点 近年来的研究表明 在心血管疾病、糖尿病及肿瘤等疾病的发生发展中扮演着重要角色国内已有研究显示将小鼠心肌细胞中 特异性去除后心肌在缺血再灌注或心肌梗死时损害范围显著增加/信号途径可诱导 的磷酸化使其从细胞核向细胞浆中运输从而降低转录活性进而抑制 控制的下游基因的表达 另外信号通路与代谢、衰老、抗癌等细胞生理活动密切相关也间接证明了 在细胞凋亡、损伤/修复、应激、血管生成、糖代谢及肿瘤发生等方面也扮演着重要角色尤其是氧化应激是近年来的研究重点 研究表明在胰岛素抵抗的肝细胞中 蛋白表达水平及核转录活性增加增强了 对、等多种促炎细胞因子及趋化因子 的表达并可能通过其他信号通路影响了 的转录活性 以上研究表明 可能在炎症发生发展中起着重要的作用此外 参与了调控免疫细胞的免疫应答也就是其在人体免疫系统中起着重要的调控作用有报道认为 是能诱导产生内源性抗氧化分子的转录因子 可能是潜在的抗氧化应激的靶点 然而 在肺部疾病中的相关研究较少尤其是在 的治疗方面为国内外空白据此 可能是 肺部及全身炎症反应的重要作用点可能促进了炎症的发生与发展对此进一步研究与探讨将对 的防治工作具有关键作用四、大环内酯类药物对 的抗炎作用大环内酯类药物的抗炎和免疫调节作用是目前临床上研究的热点之一长期使用低剂量的大环内酯类药物(主要是 环的红霉素罗红霉素克拉霉素 环的阿奇霉素)对弥漫性泛细支气管炎()和囊性肺纤维化的治疗具有明显的效果其降低了 患者支气管肺泡灌洗液中的炎症因子和中性粒细胞水平改善了 患者的肺功能 由于其可以降低肺和全身的炎症因子的表达因此对 和哮喘的治疗也获得了很好的疗效 研究显示长期使用低剂量的红霉素可以降低 病人痰中的 水平并显著降低急性发作的次数体外细胞实验表明红霉素能提高 的活力降低 的转录活性和 的合成 有体外研究显示阿奇霉素降低了人囊性纤维化细胞系中的 的 表达率降低了 蛋白水平和 结合活性进而降低了随后的 和 等炎症因子的产生 另外也有实验证明阿奇霉素的抗炎作用与气道中几种人类白细胞抗原(和)的下调有关 和 是主要组织相容性复合体()类表面受体的亚型而、和 是 类表面受体的亚型 类和类受体分别参与 和 细胞抗原的呈递 表达对于 肽复合物的形成至关重要因此阿奇霉素可能通过破坏抗原呈递来抑制气道中的炎症反应 也有临床实验证明低剂量阿奇霉素对减少 患者急性加重次数有益长期给予低剂量阿奇霉素可抑制促炎细胞因子的产生增强巨噬细胞吞噬作用和抗炎细胞因子表达 另外一种新的大环内酯类药物索利霉素()能降低在氧化应激作用下的 信号途径的表达从而减少糖皮质激素抵抗 因此 患者可以从大环内酯类药物抗炎和减少激素的抵抗作用中获益 在我们既往的研究表明红霉素通过减弱/通路的活性上调组蛋白去乙酰化酶 表达减轻氧化应激下单核细胞的糖皮质激素抵抗降低 的活性及炎症因子的表达减轻炎症反应小剂量红霉素可减轻 患者外周血 蛋白及炎症因子 的水平且联合小剂量茶碱后较单独口服小剂量红霉素的抗炎作用更加显著 由此可见红霉素能够明显的减弱 及烟草烟雾暴露的单核细胞炎症反应并且与控制/信号通路的活性有关五、总结与展望 的特征是肺实质和外周气道的慢性炎症伴有肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、细胞和淋巴细胞的增加 这些细胞以及结构细胞如上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞分泌多种促炎细胞因子在慢性阻塞性肺疾病患者中血液中的、和 浓度升高 氧化应激在 中起关键作用并可导致 的激活 此外 与气道细胞凋亡增加和吞噬功能缺陷有关 炎症机制及治疗是近年来的研究热点目前 的主要预防措施是戒烟和抗炎但目前大部分 患者无法戒烟并且戒烟后的炎症反应也没有得到显著的改善所以抗炎治疗成为控制 的一个临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期重要手段 红霉素对 的抗炎作用及疗效已得到证实且与/通路的活性有关然而 炎症及红霉素抗炎机制复杂是否通过其他机制减轻 炎症比如增加 蛋白的表达值得我们进一步探讨及研究将进一步明确大环内酯类药物的抗炎作用及分子机制为 的诊治提供新的思路和方法参考文献 .():./.():.:.():./.()():.()():.():.():.:.:.:.():.:.():.():.:.:.():./.:.():.():./.:./.:.:.():.:.:.():.():.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 .():.():.():.():./().():.:.收稿日期:异常糖基化在肺癌中的应用进展郭艺彤 杨卫华 目前全世界成千上万的人被诊断罹患各种类型的癌症癌症是一组以异常细胞的生长和增殖为特征的疾病如果不经过及时规范的治疗病情可在数月内进展并最终导致死亡 在恶性肿瘤的发病率和死亡率中第一位均为肺癌我国肺癌的死亡率较欧美国家高出约 肺癌引起的死亡率将超过乳腺癌、前列腺癌和结肠癌 非小细胞肺癌()年生存率仅为小细胞肺癌()仅为 除了肺癌发现时多数已处于晚期伴全身多处转移这一特征导致高死亡率外另外可能与早期诊断特异度及敏感度差有关 血清学相关指标中包括癌胚抗原()、鳞状细胞癌抗原()、神经特异性烯醇化酶()、细胞角蛋白片段()等传统肿瘤标志物检测对肺癌的诊断及预后评估有一定的参考意义但在其特异度及敏感度方面具有一定局限性 近年来随着糖生物学的研究利用细胞表面的异常糖蛋白作为来源获取可能存在的癌症信息的检测技术的发展为诊断和疗效评价开辟了新的思路比如基于异常糖基化已在临床上进行的异常糖链糖蛋白()的检测 本文就异常糖基化在肺癌中的研究进展作一综述:./.作者单位:.山西 太原山西医科大学研究生院.山西 太原山西省肿瘤医院通信作者:杨卫华:.一、传统肿瘤标志物 是一种具有人类抗原特性的分子量为 的酸性糖蛋白其可来自于正常胚胎的消化管组织亦可来自于消化系统肿瘤 年由 和 首次进行描述 过去几十年的研究证明 在癌症进展、炎症、血管生成和转移中发挥重要作用 一项针对良恶性胸腔积液鉴别的研究中恶性胸腔积液组的 与良性组明显具有统计学差异 在 关于肺结节患者的报道中对肺结节人群进行肿瘤标志物的检验并对患者进行肺结节的病理检查一部分患者确诊肺部恶性肿瘤对此经过统计分析 诊断肺癌的敏感度为 特异度为 尽管如此 并非肺癌的特异性标志物其表达水平在其他多种类型的癌症例如乳腺癌、结直肠癌中均有上升并且在妊娠期、长期吸烟等人群中也会有部分人出现 升高呈现假阳性 目前 仍是肺癌诊断的常规项目许多报道提出联合检测可提高敏感度和特异度 是鳞状细胞癌的特异性标志物在过往的研究报道中 是公认的诊断宫颈鳞癌的指标可以作为评估宫颈鳞状细胞癌的独立预后因素当罹患肺鳞状细胞癌时 也可能会出现升高但其敏感度较低在肾脏、皮肤、肺部和肝脏的良性疾病中假阳性很常见 在宫颈癌方面的研究资料较多一项关于是否仅凭 水平能将宫颈临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期