吡咯替尼后线治疗HER-2阳性胃癌伴脑转移患者2例报道.pdf

Anticancer Drugs,2019,30(10):1038-1047.DOI:10.1097/CAD.0000000000000820.31 Chen H,Zhao C,He R,et al.Danthron suppresses autophagy and sensitizes pancreatic cancer cells to doxorubicin J.Toxicol In Vitro,2019,54:345-353.DOI:10.1016/j.tiv.2018.10.019.32 Li Z,Zhou X,Zhu H,et al.Purpurin binding interacts with LHPP protein that inhibits PI3K/AKT phosphorylation and induces apoptosis in colon cancer cells HCT-116 J.J Biochem Mol Toxicol,2021,35(3):e22665.DOI:10.1002/jbt.22665.33 Wei R,Mao L,Xu P,et al.Suppressing glucose metabolism with epigallocatechin-3-gallate(EGCG)reduces breast cancer cell growth in preclinical models J.Food Funct,2018,9(11):5682-5696.DOI:10.1039/c8fo01397g.34 Levine B,Yuan J.Autophagy in cell death:an innocent convict?J.J Clin Invest,2005,115(10):2679-2688.DOI:10.1172/JCI26390.35 Ren L,Li Z,Dai C,et al.Chrysophanol inhibits proliferation and in-duces apoptosis through NF-B/cyclin D1 and NF-B/Bcl-2 signaling cascade in breast cancer cell lines J.Mol Med Rep,2018,17(3):4376-4382.DOI:10.3892/mmr.2018.8443.36 Xue YN,Yu BB,Li JL,et al.Zinc and p53 disrupt mitochondrial binding of HK2 by phosphorylating VDAC1 J.Exp Cell Res,2019,374(1):249-258.DOI:10.1016/j.yexcr.2018.12.002.37 Francis S,Croft D,Schttelkopf AW,et al.Structure-based design,synthesis and biological evaluation of a novel series of isoquinolone and pyrazolo4,3-c pyridine inhibitors of fascin 1 as potential anti-metastatic agents J.Bioorg Med Chem Lett,2019,29(8):1023-1029.DOI:10.1016/j.bmcl.2019.01.035.38 Stanisavljevic L,Myklebust MP,Leh S,et al.LGR5 and CD133 as prognostic and predictive markers for fluoropyrimidine-based adjuvant chemotherapy in colorectal cancer J.Acta Oncol,2016,55(12):1425-1433.DOI:10.1080/0284186X.2016.1201215.39 戴璐,赵晓鹏,马璐,等.TNF-通过激活 PI3K/AKT 通路促进SW620Lgr5+结肠癌干细胞增殖 J.细胞与分子免疫学杂志,2020,36(1):33-41.DOI:10.13423/ki.cjcmi.008954.Dai L,Zhao XP,Ma L,et al.TNF-activates PI3K/AKT pathway to promote proliferation of SW620Lgr5+colon cancer stem cells J.Chin J Cell Mol Immunol,2020,36(1):33-41.DOI:10.13423/ki.cjcmi.008954.40 Zununi Vahed S,Barzegari A,Rahbar Saadat Y,et al.Leuconostoc mesenteroides-derived anticancer pharmaceuticals hinder inflammation and cell survival in colon cancer cells by modulating NF-B/AKT/PTEN/MAPK pathways J.Biomed Pharmacother,2017,94:1094-1100.DOI:10.1016/j.biopha.2017.08.033.41 Hou B,Li W,Li J,et al.Tumor suppressor LHPP regulates the pro-liferation of colorectal cancer cells via the PI3K/AKT pathway J.Oncol Rep,2020,43(2):536-548.DOI:10.3892/or.2019.7442.42 Colak S,Ten Dijke P.Targeting TGF-signaling in cancer J.Trends Cancer,2017,3(1):56-71.DOI:10.1016/j.trecan.2016.11.008.43 Zhang Q,Xiong M,Liu J,et al.Targeted nanoparticle-mediated LHPP for melanoma treatment J.Int J Nanomedicine,2019,14:3455-3468.DOI:10.2147/IJN.S196374.doi:10.3969/j.issn.1006-5709.2023.11.023第一作者 简 介:李 侠,硕 士,住 院 医 师,研 究 方 向:消 化 系 统 肿 瘤。E-mail:418974721 通讯作者:吕东来,副主任医师,博士,副教授,硕士生导师,研究方向:恶性肿瘤的综合治疗。E-mail:lvxunhuan 吡咯替尼后线治疗 HER-2 阳性胃癌伴脑转移患者 2 例报道李侠,吕东来中国人民解放军联勤保障部队第九一医院肿瘤科/安徽省肿瘤学临床重点专科实验室,安徽 合肥 230031【摘要】通过 2 例罕见的 HER-2 阳性胃癌伴脑转移患者的后线成功靶向治疗,增强临床医师对该类罕见晚期胃癌诊疗的认知,并分享成功的治疗经验。【关键词】胃癌;脑转移;吡咯替尼;HER-2中图分类号:R735.2文献标识码:B文章编号:1006-5709(2023)11-1315-02收稿日期:2022-12-01HER-2 positive gastric cancer with brain metastasis were treated by Pyrotinib in posterior line:two cases reportsLI Xia,LYU Donglai Department of Oncology,the 901th Hospital of the Chinese Peoples Liberation Army Joint Security Force/Anhui Key Clinical Specialty La-boratory of Oncology,Hefei 230031,China【Abstract】Two HER-2 positive gastric cancer patients with brain metastasis were successfully treated by posterior line targeted therapy,to strength-en the understanding of diagnosis and treatment of this rare type of advanced gastric cancer,and to share our successful treatment experience.【Key words】Gastric cancer;Brain metastasis;Pyrotinib;HER-2病例 1患者,女,44 岁,因“胃癌术后 3 年余,头痛 1 周”入院。患者 2017 年 3 月 16 日因发现胃部肿瘤于外院接受腹腔镜下 D2 根治性全胃切除术,术后病理:胃角溃疡型中分化腺癌,pT3N2M0 A 期。予以 6 周期 SOX 方案(奥沙利铂 150 mg d1+替吉奥 40 mg bid d1 14,q21d)辅助化疗。2018 年 4 月 5日患者因右腹部不适来我院就诊,CT 扫描显示肝右后叶新发占位性病灶,穿刺活检病理:低分化腺癌,免疫组化染色:GPC-3-,Hepatocyte-,CK18+,CK19-,HER-2+,符合胃癌肝转移。遂予以曲妥珠单抗 400 mg d1+奥沙利铂 150 mg d1+卡培他滨2.5 g 口服 d1 14,化疗 5 周期,序贯曲妥珠单抗维持治疗 1年,复查 PET/CT 未见活性病灶后定期随访。2020 年 5 月因头痛 1 周再次入院,行头颅 MRI 检查显示:左侧颞叶团块转移瘤,5131胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11呈囊性改变,大小约 38 mm47 mm45 mm。2020 年 6 月开始行脑部转移瘤放疗(全脑 3 000 cGy/10f,局部病灶 4 500 cGy/15f)。2020 年 12 月患者出现行走不稳,磁共振检查显示左侧颞叶转移瘤进展。2021 年 1 月开始接受 TH 方案化疗(白蛋白紫杉醇 300 mg d1+曲妥珠单抗 d1 6 mg/kg q3w),2 周期后复查见病灶继续进展,提示曲妥珠单抗靶向治疗无效。此后病情迅速进展,至 2021 年 2 月 21 日出现大脑镰疝,患者瘫痪并丧失语言能力,体力状况评分 PS 4 分。2021 年 2 月 22 日开始予以吡咯替尼 320 mg qd+卡培他滨 1.0 g bid d114,q21d 治疗。2021年 4 月患者头痛症状明显改善,恢复行走及语言能力。治疗后54 d 复查见左侧颞叶巨大囊性转移瘤显著缩小。继续维持原治疗方案,至用药后 225 d 靶病灶最大 径由 5.2 cm 退 缩 至3.8 cm(见 图 1),疗 效 评 价 部 分 缓 解(partial response,PR)。2022 年 1 月进行末次随访,患者一般情况良好,体力状况评分改善至 PS 1 分,无进展生存时间(progression-free survival time,PFS)达 11 个月。注:A:基线脑疝;B:54 d 病灶退缩;C:109 d 稳定;D:225 d 稳定。图 1颅脑磁共振:病例 1 脑转移病灶治疗前后影像学检查对比Fig 1Brain MRI:the comparison of image finding of brain metastasis before and after treatment of case 1病例 2患者,女,68 岁,因“胃癌术后 4 年,头痛 2 周”入院。患者 2016 年 9 月 10 日因胃镜检查确诊胃窦腺癌于外院行d2 根治性全胃切除术,术后病理示 pT3N2M0 B 期,接受奥沙利铂 180 mg d1+卡培他滨 1.5 g bid d114,q21d 方案辅助化疗3 周期,因不良反应未完成后续辅助化疗,此后不规律复查。2021 年 4 月 25 日出现右侧胸部阵发性不适并头晕、头痛,就诊我院后行胸部 CT 扫描发现右肺占位,头颅 MRI 检查示右侧枕叶占位,结合病史均考虑为胃癌转移瘤。为排除原发性肺癌可能,同时行右肺占位穿刺活检,病理结果示:转移性腺癌,免疫组化染色:CK7+、Villin+、CEA+、HER-2+、Ki67 80%、TTF1-、NapsinA-、结合病史和免疫组化,符合胃腺癌右肺转移。2021年 5 月 8 日开始接受吡咯替尼 320 mg qd+卡培他滨 1.5 g bid d114,q21d 治疗,服药 1 周期后因出现 3 级腹泻停用卡培他滨,腹泻缓解。用药 76 d 后复查胸部 CT 见右肺转移性病灶退缩伴中央性坏死。用药后 79 d 复查颅脑磁共振见颅内转移瘤显著缩小,198 d 复查见颅内病灶消失,总体疗效评价 PR(见图2)。目前患者单药吡咯替尼维持治疗,截至末次随访 PFS 达12 个月,体力状况好,PS 1 分。讨论胃癌是全球第五大恶性肿瘤,也是全球第二大癌症相关死亡原因1,其中约 17.9%的胃癌患者存在人类表皮生长因子受体 2(human epidermal growth factor receptor 2,HER-2)蛋白的过表达2。这一类型的晚期胃癌患者预后差,化疗联合曲妥珠单抗治疗耐药后的后线治疗目前尚无标准方案,并且往往因出现脑转移而导致治疗失败。吡咯替尼是一种新型的不可逆酪氨酸激酶抑制剂,具有抗 EGFR/HER-1、HER-2 和 HER-4 的活性,被批准用于治疗 HER-2 阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者3-4。本研究报道 2 例出现脑部转移的 HER-2 阳性晚期胃癌患者,并应用吡咯替尼靶向治疗,获得了较好的疗效。注:A:右肺转移基线;B:76 d 病灶退缩;C:脑转移基线;D:79 d 病灶退缩;E:198 d 病灶消失。图 2胸部 CT 及颅脑磁共振:病例 2 右肺转移癌治疗后病灶退缩;脑转移病灶治疗后消失Fig 2Chest CT and brain MRI:the right lung metastatic tumor shrank after treatment,while the brain metastatic tumor disappeared after treatment of case 2既往 ToGA 试验证实,与单纯化疗相比,化疗联合曲妥珠单抗显著改善晚期 HER-2 阳性胃癌的总生存期(overall survival,OS),奠定了曲妥珠单抗在 HER-2 阳性胃癌一线标准治疗中的地位5。然而对曲妥珠单抗耐药的晚期胃癌则无标准的治疗方法6。近年来,除了应用 PD-1 单抗的免疫 治 疗在 进展 期HER-2 阳性胃癌的治疗中取得了一些进展外,该类型胃癌的靶向研究仍在进行中。在一项晚期乳腺癌的 2 期随机对照临床试验中,与拉帕替尼加卡培他滨相比,吡咯替尼加卡培他滨显著改善 HER-2 阳性晚期乳腺癌患者的客观反应率(78.5%vs 57.1%),并延长 PFS(18.1 个月 vs 7.0 个月)。此外,无论之前是否应用 过 曲 妥 珠 单 抗,患 者 均 能 从 吡 咯 替 尼 的 治 疗 中 获益7。因此,吡咯替尼被批准用于治疗 HER-2 阳性的晚期乳腺癌。但目前尚不清楚吡咯替尼对晚期胃癌尤其是伴发脑转移胃癌患者的疗效。查阅国内外文献,均无相关临床试验的数据或病案报道。现有研究提示,在胃或胃食管交界性腺癌中,9%38%患6131胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11者通过免疫组化染色和/或荧光原位杂交方法可检测到 HER-2蛋白的过度表达8-9,这意味着针对 HER-2 的靶向治疗有可能使相当一部分的胃癌患者获益。同时胃癌患者出现脑转移在临床上比较罕见,仅约 1%的胃癌患者会发生脑转移10,且患者出现脑转移时通常伴有其他器官多发性转移,预后很差11。与 HER-2 阴性胃癌患者相比,HER-2 阳性胃癌患者出现脑转移更为常见12-13。而胃癌一旦出现脑转移,除放射治疗外,其他治疗选择有限。曲妥珠单抗是一种重组人源化免疫球蛋白G 单克隆抗体,作为分子量相对较大的蛋白质,其穿透血脑屏障的能力较差。因此,在 ToGA 研究的入组人群中排除了脑转移患者,这也反映了曲妥珠单抗在胃癌脑转移患者疗效可能较差,本研究的病例 1 患者就存在类似现象。吡咯替尼是新一代的抗 HER-2 的小分子酪氨酸激酶不可逆抑制剂,相较于大分子蛋白,其更易透过血脑屏障。PHENIX研究入组 31 例乳腺癌脑转移患者,吡咯替尼联合卡培他滨组患者部分有效,中位 PFS 为 6.9 个月14。遗憾的是,目前吡咯替尼针对乳腺癌以外的实体瘤研究虽然正在进行中,比如吡咯替尼治疗 HER-2 阳性非小细胞肺癌临床研究已经开展15,但以上研究未包括胃癌脑转移患者。考虑到胃癌脑转移患者后线治疗的可用药物匮乏,我们团队参考 PHENIX 试验的结果,在这 2 例患者的后线药物选择上大胆使用吡咯替尼,结果患者颅内转移瘤持续缩小,提示吡咯替尼可以有效的抑制中枢神经系统中的胃癌细胞。此外 2 例患者对吡咯替尼的反应也各有特点。病例 1 患者出现肝转移进展后,曲妥珠单抗治疗有效,PFS 达到 25 个月,但再次出现脑转移进展后,接受白蛋白紫杉醇联合曲妥珠单抗治疗后无效,并且由于脑部病灶呈巨大囊性变,放疗效果差,出现脑疝。在这种情况下,患者接受吡咯替尼治疗,脑转移灶缩小。除了吡咯替尼可能更易进入血脑屏障外,我们推测吡咯替尼有效的原因还可能包括但不限于:曲妥珠单抗主要作用在 HER-2-HER-2 同源二聚体,对配体诱导的 HER-2 异源二聚体信号通路的阻断作用很弱,而 吡 咯替 尼同 时抑 制 HER-1、HER-2 和 HER-4 三个靶点,并具有共轭双键结构,可以与 ATP结合位点永久结合,作用不可逆,疗效更强,可以全面阻断 HER家族同/异源二聚体下游通路。因此,对于部分曲妥珠单抗耐药的患者,吡咯替尼仍可能有效。在病例 2 的治疗中,我们参考病例 1 的经验,患者确诊胃癌多发转移后二线直接予以吡咯替尼联合卡培他滨,但却出现了 3 级腹泻的不良反应,导致治疗中断。临床研究中吡咯替尼最常见的不良反应就是腹泻,单药治疗腹泻的发生率是 44.7%,联合卡培他滨治疗腹泻的发生率为 96.9%98.4%,其中 3 级腹泻的发生率在单药治疗组为13.2%,联合治疗组为 30.8%16。此时终止卡培他滨,继续吡咯替尼单药治疗,病例 2 患者在腹泻缓解的同时,又取得了良好的疗效,说明在说明书中推荐的联合卡培他滨用药方案中,吡咯替尼可能起主要作用。因此在出现严重腹泻的患者中可以考虑单药使用吡咯替尼,而不是停药或换药,这样可以让更多的患者获益。总之,存在 HER2 过表达的胃癌患者更容易出现脑转移。该类型患者既往治疗效果欠佳,预后差。本研究为目前第一个应用吡咯替尼成功治疗 HER2 阳性胃癌伴脑转移患者的病例系列报道。应用吡咯替尼治疗 HER2 阳性胃癌伴脑转移患者的大样本临床试验值得进一步开展研究。参考文献1 Kamangar F,Dores GM,Anderson WF.Patterns of cancer incidence,mor-tality,and prevalence across five continents:defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world J.J Clin On-col,2006,24(14):2137-2150.DOI:10.1200/JCO.2005.05.2308.2 Jrgensen JT,Hersom M.HER-2 as a prognostic marker in gastric cancer-a systematic analysis of data from the literature J.J Cancer,2012,3:137-144.DOI:10.7150/jca.4090.3 Li X,Yang C,Wan H,et al.Discovery and development of pyrotinib:a novel irreversible EGFR/HER-2 dual tyrosine kinase inhibitor with favorable safety profiles for the treatment of breast cancer J.Eur J Pharm Sci,2017,110:51-61.DOI:10.1016/j.ejps.2017.01.021.4Blair HA.Pyrotinib:first global approval J.Drugs,2018,78(16):1751-1755.DOI:10.1007/s40265-018-0997-0.5 Bang YJ,Van Cutsem E,Feyereislova A,et al.Trastuzumab in com-bination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER-2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer(ToGA):a phase 3,open-label,randomised controlled trial J.Lancet,2010,376(9742):687-697.DOI:10.1016/S0140-6736(10)61121-X.6 Jomrich G,Schoppmann SF.Targeting HER 2 and angiogenesis in gas-tric cancer J.Expert Rev Anticancer Ther,2016,16(1):111-122.DOI:10.1586/14737140.2016.1121110.7 Takano T,Tsurutani J,Takahashi M,et al.A randomized phase trial of trastuzumab plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in patients with HER-2-positive metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes:WJOG6110B/ELTOP J.Breast,2018,40:67-75.DOI:10.1016/j.breast.2018.04.010.8 Yonemura Y,Ninomiya I,Yamaguchi A,et al.Evaluation of immuno-reactivity for erbB-2 protein as a marker of poor short term prognosis in gastric cancer J.Cancer Res,1991,51(3):1034-1038.PMID:1670998.9 Gravalos C,Jimeno A.HER2 in gastric cancer:a new prognostic fac-tor and a novel therapeutic target J.Ann Oncol,2008,19(9):1523-1529.DOI:10.1093/annonc/mdn169.10 York JE,Stringer J,Ajani JA,et al.Gastric cancer and metastasis to the brain J.Ann Surg Oncol,1999,6(8):771-776.DOI:10.1007/s10434-999-0771-3.11 Ghidini M,Petrelli F,Hahne JC,et al.Clinical outcome and molec-ular characterization of brain metastases from esophageal and gastric cancer:a systematic review J.Med Oncol,2017,34(4):62.DOI:10.1007/s12032-017-0919-0.12 Feilchenfeldt J,Varga Z,Siano M,et al.Brain metastases in gastro-oesophageal adenocarcinoma:insights into the role of the human epi-dermal growth factor receptor 2(HER-2)J.Br J Cancer,2015,113(5):716-721.DOI:10.1038/bjc.2015.279.13 Cavanna L,Seghini P,Di Nunzio C,et al.Gastric cancer with brain metastasis and the role of human epidermal growth factor 2 status J.Oncol Lett,2018,15(4):5787-5791.DOI:10.3892/ol.2018.8054.14 Jiang Z,Yan M,Hu X,et al.Pyrotinib combined with capecitabine in women with HER-2+metastatic breast cancer previously treated with trastuzumab and taxanes:a randomized phase study J.Journal of Clinical Oncology,2019,37(15 _ suppl):1001-1001.DOI:10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.1001.15 Ren S,Zhou C,Gao G,et al.MA04.03 Preliminary results of a phase study about the efficacy and safety of pyrotinib in patients with HER-2 mutant advanced NSCLC J.Journal of Thoracic Oncol-ogy,2017,12(1):S359.DOI:10.1016/j.jtho.2016.11.399.16 Li Q,Guan X,Chen S,et al.Safety,efficacy,and biomarker analy-sis of pyrotinib in combination with capecitabine in HER-2-positive metastatic breast cancer patients:a phase I clinical trial J.Clin Cancer Res,2019,25(17):5212-5220.DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-4173.7131胃肠病学和肝病学杂志2023 年 11 月第 32 卷第 11 期Chin J Gastroenterol Hepatol,Nov 2023,Vol.32,No.11