TACE术治疗的原发性肝癌患者血清IL-33水平变化及其对发热的鉴别意义探讨.pdf

基金项 目:广 西 壮 族 自 治 区 卫 健 委 科 研 项 目(编 号:Z20210221)作者单位:537132 广西壮族自治区贵港市第二人民医院肿瘤科(莫春明,韦惠章);普通外科(罗江伟);广西医科大学附属肿瘤医院介入科(黄德佳)第一作者:莫春明,男,47 岁,大学本科,副主任医师。E-mail:肝癌TACE 术治疗的原发性肝癌患者血清 IL-33 水平变化及其对发热的鉴别意义探讨莫春明,黄德佳,韦惠章,罗江伟【摘要】目的 探讨血清白细胞介素-33(IL-33)预测经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)术后发热的原发性肝癌(PLC)患者细菌感染的价值。方法 2020 年 4 月 2022 年 4 月我院收治的 PLC 患者 150 例,均接受 TACE 治疗,术后发热。采用标本培养和影像学检查,综合判断细菌感染。采用 ELISA 法检测血清 IL-33 水平,常规检测降钙素原(PCT)。应用 SPSS 统计学软件绘制受试者工作特征曲线(ROC),计算曲线下面积(AUC),判断血清 IL-33 和 PCT 水平预测 PLC患者细菌感染的效能。结果 在本组 PLC 患者中,TACE 术后发生细菌感染者 50 例(33.3%);细菌感染组基线糖尿病合并率、肿瘤 TNM 期、肿瘤大于5 cm 和肿瘤多发占比显著高于非细菌感染组(P0.05);细菌感染患者血清 PCT 和 IL-33水平分别为(14.913.23)ng/mL 和(42.28.5)pg/mL,显著高于非细菌感染患者【分别为(0.060.01)pg/mL 和(13.44.9)pg/mL,P0.05】;以血清 PCT、IL-33 水平和两者联合诊断细菌感染的 AUC 分别为0.869(95%CI=0.804 0.898,P0.001)、0.786(95%CI=0.712 0.849,P0.001)和 0.895(95%CI=0.855 0.912,P0.001),以联合诊断效能最优,其敏感度为 0.770,特异度为 0.930。结论 监测血清 IL-33 和 PCT 水平可帮助诊断 TACE 术后发热的 PLC 患者细菌感染,值得开展扩大验证研究。【关键词】原发性肝癌;经导管肝动脉化疗栓塞术;细菌感染;白介素-33;降钙素原;诊断 DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.06.030 Predictive efficacy of serum IL-33 and procalcitonin levels for bacterial infection in primary liver cancer patients withfever after TACEMo Chunming,Huang Dejia,Wei Huizhang,et al.Department of Oncology,Second Peoples Hospital,Guigang 537132,Guangxi Zhuang Autonomous Region,China【Abstract】Objective The purpose of this study was to explore the predictive efficacy of serum interleukin-33(IL-33)and procalcitonin(PCT)levels for bacterial infection in primary liver cancer(PLC)patients with fever after transcatheter arterialchemoembolization(TACE).Methods A total of 150 patients with PLC were enrolled in our hospital between April 2020 andApril 2022,and all patients underwent TACE.The bacterial infection was diagnosed based on blood routine,serology,imaging andbacterial characterization.Serum IL-33 level was detected by ELISA.The receiver operating characteristic(ROC)curves weredrawn by SPSS statistical software and the diagnostic performance was analyzed by the area under the ROC curve(AUC).Results Out of the 150 patients with PLC,the bacterial infection was diagnosed in 50 cases(33.3%)after TACE;the incidence ofdiabetes,tumor in TNM stage,the diameters of tumor greater than 5 cm and the multiple tumors in patients with bacterialinfection were much higher than in patients without(P0.05);serum PCT and IL-33 levels in patients with bacterial infectionwere(14.913.23)ng/mL and(42.28.5)pg/mL,significantly higher than(0.060.01)pg/mL and(13.44.9)pg/mL,respectively,P0.05 in patients without;the AUCs were 0.869(95%CI=0.804-0.898,P0.001),0.786(95%CI=0.712-0.849,P0.001)and 0.895(95%CI=0.855-0.912,P0.001)when serum PCT,IL-33 levels and combination of the twoparameters were applied to predict bacterial infection in PLC patients with fever after TACE,suggesting the combination superior toserum PCT or IL-33 alone(Z=1.784,P=0.074)as the combination having the sensitivity of 0.770 and the specificity of 0.930.Conclusion The increased serum IL-33 and PCT levels mighthint the bacterial infection in PLC patients with fever afterTACE,and warrants further clinical investigation.【Key words】Hepatoma;Transcatheter arterialchemoembolization;Bacterialinfection;Interleukin-33;Procalcitonin;Diagnosis788实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6 近年来,原发性肝癌(PLC)发病率在全球范围内有增加趋势,在疾病进展到中晚期才有临床表现,而诊断时多数患者已无法进行外科手术治疗,只能采用非手术方法治疗1。经导管肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是非手术治疗 PLC 的首选方法,但部分患者在 TACE 治疗后效果未达到预期。因此,尽早对 TACE 治疗效果进行评估,及时调整治疗方案,提高治疗效果具有重要的临床意义。TACE 为微创术,但在临床工作中也会发现一部分患者出现栓塞后综合征(post-embo-lization syndrome,PES),出现发热、恶心、疼痛等症状2,3。PLC 患者多伴有乙型肝炎病史,且存在凝血功能障碍、肝功能异常等,在 TACE 术后极易出现感染性并发症。因此,为了正确应对 TACE 术后发热,临床医师需分辨感染与非感染因素,并给予适当的处理。因此,及早明确 TACE 术后 PLC 患者发热的具体原因,对提高 TACE 治疗效果、降低抗菌药物滥用具有重要的临床意义。白介素-33(interleukin-33,IL-33)是一种前炎症细胞因子,主要以前体蛋白的形式存在于多种细胞核内4。既往研究5报道,IL-33 与多种细菌感染性疾病存在一定的关联。本研究检测了 TACE 术后发热的 PLC 患者血清 IL-33水平,以探讨其诊断细菌感染的价值,现报道如下。1 资料与方法1.1 病例来源 2020 年 4 月 2022 年 4 月我院诊治的 PLC 患者 150 例,符合原发性肝癌诊疗规范(2017 年版)6的诊断标准,纳入患者均接受 TACE术治疗并出现发热症状。排除标准:合并其他恶性肿瘤;肝癌远处转移或多发肝内转移;存在严重的心脑血管疾病;存在血液系统疾病;存在自身免疫性疾病。本研究通过我院医学伦理委员会批准,患者及其家属签署知情同意书。1.2 TACE 治疗方法患者取仰卧位,消毒铺巾后,在股动脉穿刺点注射利多卡因行局部麻醉,先行股动脉穿刺,置入导管于腹腔干、造影,观察肝内肿瘤位置、大小、数目和供血等。将导管插至肝总动脉近端,置入微导管和微导丝,将微导管插至肿瘤供血动脉内,造影确定。缓慢注射奥沙利铂等化疗药物和超液化碘油 10 20 mL,行肝动脉栓塞化疗,直至所有供血动脉被栓塞完毕。再次造影,不见肿瘤染色,结束手术,拔除导管。在腹股沟处加压包扎。间隔 34 周,再次行 TACE 治疗,每例治疗 2 4 次。1.3 感染诊断 经痰液、尿液、血液或体液送培养和细菌鉴定、血清检测和影像学检查,综合判断细菌感染7。1.4 血清 IL-33 水平检测采用 ELISA 法检测(英国 Abcam 公司)。1.5 资料收集 根据本研究目的,检索医院电子病历系统,收集患者基本临床资料,包括年龄、性别、合并症、HBV 感染、酒精肝、肿瘤相关资料(包括肝功能Child-Pugh 分级、腹水、TNM 分期、肿瘤大小、肿瘤数量)和发热当日实验室检查资料包括 WBC 计数、C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、降钙素原(pro-calcitonin,PCT)、IL-33。1.6 统计学方法 应用 R 4.1.2 软件进行统计学分析。应用 Shapiro-Wilk 先对计量资料进行正态性检验,判断是否服从正态分布。对符合正态分布者,以(xs)表示,采用 t 检验。计数资料以%表示,采用x2检验或 Fishers 确切概率计算。应用受试者工作特征 曲 线(receiver operating characteristic curve,ROC)评估血清 IL-33 预测 TACE 术后发热患者细菌感染的效能,根据指标曲线下面积(area under thecurve,AUC),获得指标评估的截断点,从而得到可预测细菌感染灵敏度和特异度较高的指标,采用Delong Test 函数比较 ROC 曲线之间 AUC。所有检验均为双侧检验,P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 细菌感染与非细菌感染的 PLC 患者基线资料比较在 TACE 术后发热的患者中,细菌感染组合并糖尿病比率显著高于非细菌感染组(P0.05,表 1)。2.2 细菌感染与非细菌感染的 PLC 患者基线肝功能和肿瘤指标比较 细菌感染组肿瘤 TNM 期、肿瘤大于 5 cm 和肿瘤多发占比显著高于非细菌感染组(P0.05,表 2)。2.3 细菌感染与非细菌感染的 PLC 患者实验室指标比较 细菌感染组外周血白细胞计数、血清 CRP、PCT 和 IL-33 水平显著高于非细菌感染组(P 0.05,表 3)。表 1 细菌感染与非细菌感染的 PLC 发热患者基线资料(%,xs)比较例数男性年龄(岁)糖尿病高血压HBV 感染酒精肝病非细菌感染1007056.610.911(11.0)18(18.0)64(64.0)16(16.0)细菌感染504057.99.313(26.0)7(14.0)37(74.0)10(20.0)与非细菌感染组比,P0.05888实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6表 2 细菌感染与非细菌感染的 PLC 患者肝功能和肿瘤指标(%)比较例数Child-Pugh 分级A 级B 级TNM 分期期期期肿瘤大小(cm)55肿瘤数量单发多发非细菌感染10057(57.0)43(43.0)18(18.0)44(44.0)38(38.0)44(44.0)56(56.0)41(41.0)59(59.0)细菌感染5027(54.0)23(46.0)5(10.0)10(20.0)35(70.0)10(20.0)43(86.0)9(18.0)41(82.0)与非细菌感染组比,P0.052.4 血清 IL-33 和 PCT 对 TACE 术后发热的 PLC 患者细菌感染的诊断价值 以血清 IL-33 和 PCT 水平联合预测细菌感染的效能显著优于两指标单独预测(P0.05,表 4、图 1)。表 3 细菌感染与非细菌感染 PLC 患者实验室指标(xs)比较例数WBC 计数(109/L)CRP(mg/mL)PCT(ng/mL)IL-33(pg/mL)非细菌感染1005.41.916.37.30.060.0113.44.9细菌感染5011.02.577.516.214.913.2342.28.5 与非细菌感染组比,P0.05表 4 血清 IL-33 和 PCT 对 PLC 患者细菌感染的预测价值截断点AUC95%CI敏感度特异度P 值IL-3330.7 pg/mL0.7860.712 0.8490.7400.7500.001PCT10.6 ng/mL0.8690.804 0.8980.9000.6600.001联合-0.8950.855 0.9120.7700.9300.001图 1 血清 IL-33 和 PCT 诊断 PLC 患者细菌感染的 ROC 分析3 讨论全球 PLC 发病率呈增长趋势,在恶性肿瘤死亡风险排名中居第三位。肝细胞癌(HCC)其 PLC 的80%,严重威胁人类的生命健康8。PLC 起病隐匿,早期缺乏典型症状。当临床症状明显时,大多病情已进入中、晚期。TACE 属于一种微创介入化疗手段,已在临床应用了近 30 年,成为有效治疗 PLC 的姑息性疗法之一。对于失去手术机会的肝癌患者,该方法是首选疗法9,10。然而,TACE 术后有众多的不良反应,如发热、恶心、呕吐、腹痛、肝肾功能损害、骨髓抑制等,这些不良反应不仅会影响治疗效果,治疗过程还会给患者带来痛苦,有一些患者因为惧怕治疗带来的副反应而放弃治疗。因此,如何既发挥TACE 术的治疗优势,同时防治该治疗手段引起的副作用,是决定肝癌患者抗癌治疗效果及生存质量的关键。发热是 TACE 术后常见的不良反应,临床医师通常会选择抗菌药物进行预防性抗感染,但引起TACE 术后发热的因素较多。若非细菌感染患者应用抗菌药物可能出现药物滥用情况。在 TACE 术后发热发生率为 49%100%11。有研究12认为,TACE 术后发热的可能原因是由于肿瘤和正常肝细胞实质性坏死导致的。此外,TACE 术后肿瘤细胞溶解和坏死可能导致炎症细胞因子释放和全身性应激反应、侵入性操作和化疗药物的副作用不可避免地影响患者的体内环境和免疫功能的平衡,均可能导致 TACE 术后发热13。既往研究关于 TACE 术后PLC 患者发生细菌感染的报道不尽相同。有报道,在 TACE 术后感染的发生率为 2.2%14。有观察发现 21.4%PLC 患者在 TACE 术后 48 h 出现发热症状,其中 11.9%发热患者经病原学检查确诊为细菌感染15。一般认为,高龄、住院时间较长、腹水和血清白蛋白较低是 TACE 术后 PLC 患者发生医院感染的独立危险因素16。本组患者感染发生率比较高。控制感染危险因素能够减少 PLC 患者 TACE 术后细菌感染的发生,避免抗菌药物的滥用。因此,早期诊断 PLC 患者 TACE 术后发热的原因,对提高 TACE治疗效果及防止抗菌药物的滥用具有重要的临床意义。988实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6本组细菌感染与非细菌感染的 PLC 患者性别、年龄、HBV 感染、酒精性肝病、Child-Pugh 分级比较,差异无统计学意义,而合并糖尿病、TNM 分期、肿瘤大小和肿瘤数量有显著差异。外周血 WBC 计数、血清 CRP 和 PCT 水平是临床常用的判定细菌感染的指标,但是影响因素较多,个体差异大,影响了对感染性疾病诊断的特异度和灵敏度判断,故需结合临床表现及其他实验室指标综合判断。IL-33 是由人源基因 IL33 编码的蛋白,是 IL-1 家族成员,能有效驱动辅助因子 Th2 的启动。IL-33 信号通路诱导下游炎症和抗炎基因转录,从而导致充分的免疫应答17,18。血清 IL-33 水平对胃癌根治术后感染具有良好的预测效能19。呼吸道合胞病毒感染小鼠血清 IL-33 水平明显升高20。本研究结合上述报道,结果提示 TACE 术后发热的 PLC 患者血清 IL-33 水平变化可能与细菌感染的发生密切相关,可作为预测患者细菌感染的有效辅助指标。肝癌引起的发热多是因为肿瘤组织内非感染性炎症或肿瘤坏死而释放的致热源引起的,但同时肿瘤患者抵抗力低下,容易发生感染,这时出现的发热是感染性的,因此明确患者发热原因有助于控制TACE 术后抗菌药物的滥用。本研究经 ROC 曲线分析发现,联合血清 IL-33 和 PCT 水平预测 TACE 术后发热的 PLC 患者细菌感染的效能较高,有一定的临床应用价值。既往研究21,22报道,血清 IL-33 信号通路可能在炎症疾病发生过程中发挥重要作用,且与脑性疟疾患者病情发展有一定的关联。本研究结果支持上述观点。今后,可扩大临床试验,探讨应用这些指标诊断细菌感染的准确性,为更好地预防和治疗 TACE 术后细菌感染提供更科学合理的依据。综上所述,血清 IL-33 水平升高可以预测 TACE术后发热的 PLC 患者细菌感染,具有较高的诊断价值。本研究细菌感染率较高,可能与选择的患者合并糖尿病多和肿瘤晚期等因素有关。【参考文献】1Liu CY,Chen KF,Chen PJ.Treatment ofliver cancer.Cold SpringHarb Perspect Med,2015,5(9):21535.2Arslan M,Degirmencioglu S.Risk factors for postembolization syn-drome after transcatheter arterial chemoembolization.Curr Med Ima-ging Rev,2019,15(4):380-385.3Piscaglia F,Tovoli F,Pini P,et al.A new horizon in the preven-tion of the postembolization syndrome after transcatheter arterial che-moembolization for hepatocellular carcinoma.Hepatology,2018,67(2):467-469.4Cayrol C,Girard JP.Interleukin-33(IL-33):A nuclear cytokinefrom the IL-1 family.Immunol Rev,2018,281(1):154-168.5Rostan O,Arshad MI,Piquet-Pellorce C,et al.Crucial and di-verse role of theinterleukin-33/ST2 axis in infectious diseases.Infect Immun,2015,83(5):1738-1748.6中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范(2017 年版).中华消化外科杂志,2017,16(7):635-647.7叶应妩,王毓三.全国临床检验操作规程(第二版).南京:东南大学出版社,2006:736-883.8Sia D,Villanueva A,Friedman SL,et al.Livercancer cell of ori-gin,molecular class,and effects on patient prognosis.Gastroenter-ology,2017,152(4):745-761.9Shao Z,Liu X,Peng C,et al.Combination of transcatheter arterialchemoembolization and portal vein embolization for patients withhepatocellular carcinoma:a review.World J Surg Oncol,2021,19(1):293.10 Galanakis N,Kehagias E,Matthaiou N,et al.Transcatheterarterial chemoembolization combined with radiofrequency or micro-wave ablation for hepatocellular carcinoma:a review.Hepat Oncol,2018,5(2):7-10.11 陈子德,陈晓明.肝癌栓塞后综合征研究概况.实用医学杂志,2014(21):3524-3527.12 Chao Y,Wu CY,Kuo CY,et al.Cytokines are associated withpostembolization fever and survival in hepatocellular carcinoma pa-tients receiving transcatheter arterial chemoembolization.HepatolInt,2013,7(3):883-892.13 Chang L,Wang W,Jiang N,et al.Dexamethasone prevents TACE-induced adverse events:A meta-analysis.Medicine(Baltimore),2020,99(47):23191.14 Zhou L,Zhang LZ,Wang JY,et al.Perioperative safety analysis oftranscatheter arterial chemoembolization for hepatocellular carcinomapatients with preprocedural leukopenia or thrombocytopenia.MolClin Oncol,2017,7(3):435-442.15 Dabbous HK,Ali-Eldin FA,Montasser IM.Role of procalcitoninindiagnosisofbacterialinfectionintrans-arterialchemoembolisation treated hepatocellular carcinoma patients.Arab JGastroenterol,2015,16(1):10-13.16 王燕玲,何丽,王燕燕,等.晚期肝癌患者 TACE 术后医院感染病原菌与影响因素分析.中华医院感染学杂志,2019,29(4):578-581.17 Hong J,Kim S,Lin PC.Interleukin-33 and ST2signaling in tumor mi-croenvironment.J Interferon Cytokine Res,2019,39(1):61-67.18 Faustino LD,Griffith JW,Rahimi RA,et al.Interleukin-33 acti-vates regulatory T cells to suppress innate T cell responses in thelung.Nat Immunol,2020,21(11):1371-1383.19 李晓君,李新丽,胡佳扬,等.老年胃癌根治术后肺部感染 IL-33 和 Th1/Th2 表达及意义.中华医院感染学杂志,2021,31(14):2189-2192.20 Zeng S,Wu J,Liu J,et al.IL-33receptor(ST2)signalling is im-portant for regulation of th2-mediated airway inflammation in a mu-rine model of acute respiratory syncytial virus infection.Scand J Im-munol,2015,81(6):494-501.21 Griesenauer B,Paczesny S.The ST2/IL-33axis in immune cellsduring inflammatory diseases.Front Immunol,2017,8(1):475.22 Glineur C,Leleu I,Pied S.The IL-33/ST2pathway in cerebralmalaria.Int J Mol Sci,2022,23(21):13457.(收稿:2023-01-03)(本文编辑:陈宗炳)098实用肝脏病杂志 2023 年 11 月第 26 卷第 6 期 J Prac Hepatol,November.2023.Vol.26 No.6