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病例报告X 连锁无丙种球蛋白血症合并肾损伤 1 例海亚美焦剑樊威伟张勉之天津市中医药研究院附属医院肾病科,天津300120通信作者：张勉之，Email：开放科学（资源服务）标识码（OSID）【关键词】X 连锁无丙种球蛋白血症；肾损伤；酪氨酸激酶基金项目：学部委员张大宁教授治疗肾脏病的多维度传承（C12022E024XB）DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.10.015X-linked ammaglobulinemia complicated with renal injury:one case reportHai Ya-mei,Jiao Jian,Fan Wei-wei,Zhang Mian-zhiDepartment of Nephropathy,Affiliated Hospital of Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine,Tianjin 300120,ChinaCorresponding author：Zhang Mian-zhi，Email：【Key words】X-linkedagammaglobulinemia；Injuryofkidney；TyrosinekinaseFund program：Multi-dimensional inheritance in the treatment of kidney disease by ProfessorZhangDaning,anationalacademician（C12022E024XB）DOI：10.3969/j.issn.1671-2390.2023.10.015X-连锁无丙种球蛋白血症（X-linkedagammaglobuline-mia，XLA）又称 Bruton 无丙种球蛋白血症或 Bruton 综合征，该病因低丙种球蛋白血症致使机体体液免疫功能降低，易发生反复感染，甚至危及生命。该病是否会合并肾损伤尚不明确，天津市中医药研究院附属医院肾病科近日收治 1例 XLA 合并肾损伤患儿，现对本病例的治疗进行总结报道，寻找二者存在的关联性，提高临床对 XLA 合并肾损伤疾病的认识，以更早更快诊断及治疗。XLA 于 1952 年首次报道，是原发性免疫缺陷病中最常见的类型之一1-2。XLA 为 X-染色体连锁隐性遗传病，发生率大约为 20 万分之一，多为男性发病，女性携带3。中国目前尚无 XLA 患病率或发病率的准确数据。XLA 的发病原因是人类酪氨酸激酶（tyrosinekinase，TK）基因突变导致前 B 淋巴细胞进一步成熟为 B 淋巴细胞时发生障碍，导致外周血成熟 B 淋巴细胞明显降低甚至缺如，产生低丙种球蛋白血症，致使机体体液免疫功能降低，易发生多种感染4。与其他免疫缺陷病相比，XLA 发病年龄较早，但由于受到母体免疫系统的保护，一般在出生 6 个月至 2 岁开始发病，也有一些患者到成年甚至更晚才发病5。反复发生的中耳炎通常是在诊断 XLA 之前最常出现的症状，而大约 60%的患儿是因为出现严重的甚至危及生命的重症感染，才被临床医师考虑到患儿存在免疫缺陷病的可能。笔者科室近日收治 1 例 XLA 患儿，该患儿为 XLA 合并肾损伤病例，查阅文献相似病例报道少，故与同道分享。病例资料患儿闫某，男，2007 年 10 月 11 日出生，汉族，天津市人，就诊日期：2022 年 6 月 7 日。主因“发现尿蛋白 5 年余，加重伴血肌酐升高 9 个月”入天津市中医药研究院附属医院。病史：2016 年患儿因注射流感疫苗后出现反复发热，就诊于天津市宝坻区人民医院，期间查尿常规：尿蛋白（+）；后复查尿常规：尿蛋白（-），未进行治疗。2016 年 3 月患儿因“发热 6d”于天津市儿童医院住院治疗，查尿常规：尿蛋白（+）；24h 尿蛋白定量：0.157g；生化全项：总蛋白 60g/L，白蛋白 39.4g/L，球蛋白 20.6g/L，肌酐 41.6mol/L，尿素3.4mmol/L，尿酸 419mol/L。免疫全项：IgG5.72g/L，IgM0.07g/L，IgA0.02g/L，补体 C30.32g/L，补体 C40.11g/L，考虑免疫功能低下。2016 年 8 月 20 日患儿因“间断尿检异常 8 个月，间断发热 10d”于天津市儿童医院住院治疗，查 24h 尿蛋白定量：0.575g；2016 年 8 月 22 日查血淋巴细胞亚群比例：CD3+淋巴细胞 95%，CD4+淋巴细胞 47%，CD8+淋巴细胞 42%，自然杀伤细胞（naturalkillercell，NK）4%，B淋巴细胞 0。2016 年 9 月 3 日查补体 C30.18g/L，补体 C40.08g/L，提示 B 淋巴细胞缺乏，免疫功能异常。后患儿于北京德易东方转化医学研究中心进行基因检测，行全外显子基因测序，该患儿 Bruton 酪氨酸激酶（bru-tontyrosinekinase，BTK）基因存在 c.1574GA（exon16）突变、导致氨基酸 p.R525Q 突变。该患儿母亲携带该位点突变，父亲该位点为正常基因，从而确定患儿致病基因来源于878临床肾脏病杂志2023年10月第23卷第10期JClinNephrol，October2023，Vol.23，No.10母亲，符合 X 染色体隐性遗传，诊断为原发性免疫缺陷XLA。后患儿口服缬沙坦片 80mg，1 次/d，配合间断口服中药治疗。2019 年 12 月 23 日患儿因“尿中泡沫增多”于天津医科大学总医院住院期间查尿常规：尿蛋白（+），潜血（+）；24h 尿蛋白定量 5.82g；生化结果：血肌酐 41mol/L，尿素 3.1mmol/L，尿酸 344mol/L，胆固醇 8.09mmol/L，三酰甘油 2.92mmol/L，高密度脂蛋白 1.48mmol/L，低密度脂蛋白 5.22mmol/L，总蛋白 47g/L，白蛋白 24g/L，球蛋白 23g/L；血常规：血红蛋白浓度 114g/L；免疫全项：IgG、IgM、IgA、补体 C3、补体 C4 均低于正常值，抗核抗体（+）；血淋巴细胞亚群比例：CD3+95%，CD4+33%，CD8+61%，NK4%，B 淋巴细胞 0；泌尿系彩色多普勒超声：右肾 115mm43mm、左肾 122mm50mm，双肾体积增大伴弥漫性病变。诊断为“肾病综合征”“原发性免疫缺陷 XLA”。2020 年 5月 12 日患儿于天津市儿童医院查 24h 尿蛋白定量：6.27g。2021 年 2 月 23 日于天津市儿童医院查泌尿系彩色多普勒超声：右肾 120mm47mm、左肾 125mm51mm，双肾实质弥漫性病变。患儿近 2 年来尿蛋白逐渐增加。2021 年 3月 6 日患儿就诊于我院门诊，查尿常规：尿蛋白（+），潜血（+）；免疫全项：IgG2.06g/L，IgM0.07g/L，IgA0.04g/L，补体 C30.65g/L，补体 C40.27g/L；24h 尿蛋白定量：14.3g；血生化：肌酐 81mol/L，尿素 6.7mmol/L，尿酸 339mol/L，胆固醇 7.86mmol/L，三酰甘油 1.03mmol/L，高密度脂蛋白 2.27mmol/L，低密度脂蛋白 4.34mmol/L，总蛋白 43.9g/L，白蛋白 27g/L，球蛋白 16.8g/L；开始于我院门诊口服中药；2021 年 8 月 24 日门诊复查 24h 尿蛋白定量：6.9g；血常规：血红蛋白浓度 115g/L、血细胞比容 33.1%；尿蛋白较前减少，后因故未能及时复诊及复查。2022 年 6 月 4 日患儿因鼻出血就诊于天津市宝坻区中医医院发现肾功能异常，查 24h 尿蛋白定量：7.03g；生化：肌酐191mol/L，尿素 16.5mmol/L，尿酸 481mol/L，总蛋白51.5g/L，白蛋白 27.4g/L，球蛋白 24.1g/L；血常规：血红蛋白 79g/L，血细胞比容 22.5%；患儿长期大量尿蛋白未得到控制，现出现肾功能异常，为求进一步诊治于我科住院。既往史：入院前 10d 鼻出血病史，出血量约 500mL。否认输血史；有头孢克肟过敏史。个人史：次子，生于原籍，无长期外地居住史、无疫区居住史，无放射物、毒物接触史，否认吸烟、饮酒史。家族史：父母体健，非近亲结婚。母孕史：孕 2 产 2，患儿有 1 兄，男，20 岁，曾行肾穿刺确诊膜性肾病，2012 年因“肺栓塞、慢性肾炎”猝死。否认其他明确遗传病史。体格检查：体温 36.3，心率 82 次/min，呼吸 19 次/min，血压 120/75mmHg（1mmHg=0.133kPa），身高 160cm、体重 42kg。发育正常，营养一般，体型消瘦。全身浅表淋巴结未触及肿大。咽部未见充血，双侧扁桃体未见肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音。心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显杂音。症见：乏力，纳食一般，双手掌蜕皮，大便 1 次/d，小便泡沫多，双下肢不肿。入院后化验回报，尿常规+沉渣定量：蛋白质（+），pH5，潜血（+）。生化：血肌酐 180mol/L，尿素 17.8mmol/L，尿酸 475mol/L，无机磷 1.7mmol/L，胆固醇5.71mmol/L，三酰甘油 2.92mmol/L，高密度脂蛋白 1.7mmol/L，低密度脂蛋白 3.59mmol/L，总蛋白 47.8g/L，白蛋白 32.3g/L，球蛋白 15.5g/L；24h 尿蛋白定量 5.87g；血常规：血红蛋白 66g/L，血细胞比容 19.4%，红细胞2.161012/L；全段甲状旁腺激素 123ng/L。诊断：肾病综合征、肾功能异常、原发性免疫缺陷 XLA、贫血。治疗：予血管紧张素受体拮抗剂，后因患儿反复高血钾停服。持续大量蛋白尿，家属拒绝肾脏穿刺，肾脏病理不明，因考虑免疫缺陷，暂不考虑予激素或免疫抑制药物。2022 年 7 月 30 日出院后门诊化验结果：肌酐 218mol/L，尿素 15mmol/L，尿酸 415mol/L，无机磷 1.82mmol/L，总蛋白 46.4g/L，白蛋白 30.8g/L，球蛋白 15.6g/L；血常规：血红蛋白 103g/L，血细胞比容 30.9%；24h尿蛋白定量 9.18g。化验提示患儿病情进展。2023 年 3 月 30 日患儿因肺部感染再次住院化验，生化：肌酐 338mol/L，尿素 21.8mmol/L，尿酸 587mol/L，无机磷 1.59mmol/L，总蛋白 37.6g/L，白蛋白 23.5g/L，球蛋白 14.1g/L；血常规：血红蛋白 86g/L，血细胞比容26.1%，红细胞 3.181012/L；24h 尿蛋白定量 6.89g；全段甲状旁腺激素 592ng/L。患儿目前诊断 XLA 合并肾损伤，持续大量尿蛋白丢失，血肌酐升高明显，肾脏疾病进展迅速，反复出现高钾血症、钙磷代谢紊乱、贫血等，提示疾病预后不佳。讨论XLA 是由 BTK 基因发生变异导致的一种原发性体液免疫缺陷病，是典型的原发性 B 细胞缺陷病。BTK 变异是XLA 的诊断依据，BTK 基因全长 37.5kb，编码的蛋白质属于酪氨酸激酶家族，共包含 659 个氨基酸。BTK 基因突变可影响蛋白质功能，造成机体免疫球蛋白缺乏及 B 细胞分化障碍，从而导致免疫球蛋白缺乏和特异性抗体产生障碍，患者感染易感性增加6。XLA 实验室检查主要表现为外周血成熟 B 淋巴细胞及 IgA、IgM、IgG 等各种抗体严重减少，致使机体体液免疫减弱，对各种细菌易感性增加，临床症状以反复细菌感染为主。该患儿发病年龄为 8 岁，首次以反复肺部感染为主诉就诊，在治疗过程中发现尿蛋白阳性，结合实验室检查免疫球蛋白、补体下降，淋巴细胞亚群 B 细胞为 0，提示患儿免疫功能异常，且该患儿哥哥于 20 岁时因肾病及并发症死亡，再结合患儿反复感染的临床表现，遗传性免疫缺陷病可能性大。行全外显子基因检测回报 BTK 基因突变，受检者其父该位点未见异常，其母该位点为杂合子，诊断为原发性免临床肾脏病杂志2023年10月第23卷第10期JClinNephrol，October2023，Vol.23，No.10879疫缺陷 XLA。由于 XLA 患者不能有效清除微生物抗原，导致慢性免疫活化、自身免疫现象以及某些遗传因素异常，XLA 患者可能同时合并自身免疫性疾病，包括类风湿性节炎、皮肌炎、炎症性肠病、幼年特发性关节炎、自身免疫性溶血性贫血、川崎病等7。目前全世界仅有 2 例 XLA 合并膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferativeglomerulonephritis，MPGN）以及 XLA 合并膜性肾病病例报道8-9。2021 年中国首次报道了 XLA 合并 MPGN 病例，考虑 MPGN 的发生可能与患者外周 B 淋巴细胞功能紊乱，产生异常的内源性抗体有关10。XLA 的治疗目前仍以免疫球蛋白替代治疗为主，免疫球蛋白使用可明显降低患者的感染率，但存在价格昂贵，长期应用有感染血液传播性疾病的可能，也有研究者认为长期应用免疫球蛋白有发生直肠癌及 B 淋巴细胞白血病的可能11。2006 年 Yoshino 等12报告了 1 例 XLA 患者在静脉注射免疫球蛋白治疗期间发生 MPGN 的病例。本例患儿未给予人免疫球蛋白替代治疗，排除外源性免疫球蛋白予体内抗原形成免疫复合物可能，患儿家族中哥哥有慢性肾炎、肾病综合征病史，引导我们思考 XLA 与肾损伤发病存在相关性，但本病例存在的不足之处是未完善肾脏穿刺、不能确定肾脏病理、不能从病理角度为研究发病机理提供帮助。通过本病例报道提示面对反复感染及免疫球蛋白明显降低的患者，如存在不明原因的肾病综合征、肾损伤，不仅需要完善肾脏穿刺，也应综合考虑是否完善基因检测，排除免疫缺陷性疾病可能。本例患儿 2 年多来持续大量尿蛋白，家属拒绝行肾穿刺明确病理诊断。在病理不明且患者免疫缺陷情况下，权衡利弊暂不使用免疫抑制相关药物。因患儿家属对应用免疫球蛋白存在的潜在肾脏风险存在顾虑故未使用，但随着患儿肾功能恶化，肾衰竭的多种并发症同时出现，我们需要更积极地寻找新的治疗手段。干细胞移植能够达到根治XLA 的目的，但干细胞来源有限、移植后短期内病死率增加；新的治疗还包括转入 B 细胞 BTK 基因，但存在失控性表达后的潜在致癌可能性，从而阻碍其在临床使用；慢病毒基因载体及反义寡核苷酸技术也正在进行临床前期试验，可能为 XLA 的精准性、个体化治疗提供新选择13。对于XLA 合并肾损伤、肾功能衰竭合并多种并发症的患者，XLA 目前的治疗方法是否能够缓解肾功能衰竭和疾病进展，尚没有明确的研究和结论，仍需临床医生更多的随访与关注。利益冲突所有作者均声明没有利益冲突参考文献El-SayedZA，AbramovaI，AldaveJC，etal.X-linkedagamma-globulinemia(XLA):Phenotype,diagnosis,andtherapeuticchal-lengesaroundtheworldJ.WorldAllergyOrganJ，2019，12（3）：100018.DOI：10.1016/j.waojou.2019.100018.1DegandN，DautremerJ，PilmisB，etal.Helicobacterbilis-associat-2edsuppurativecholangitisinapatientwithX-linkedagammaglob-ulinemiaJ.JClinImmunol，2017，37（7）：727-731.DOI：10.1007/s10875-017-0437-z.Shillitoe B，Gennery A.X-Linked Agammaglobulinaemia:out-comesinthemoderneraJ.ClinImmunol，2017，183：54-62.DOI：10.1016/j.clim.2017.07.008.3GaoSS，HuS，DuanHK，etal.Clinicalcharacteristicsandprenataldiagnosisfor22familiesinHenanProvinceofChinawithX-linkedagammaglobulinemia(XLA)related to Bruton s tyrosine kinase(BTK)gene mutationsJ.BMC Med 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