HIV_HCV共同感染患者肝脏病理改变分析.pdf

性病、艾滋病防治331皮肤病与性病2023年10月第45卷第5期Dermatology and Venereology，Oct.2023，Vol.45，No.5【通信作者】潘国庆，E-mail：guoqing_【基金项目】国家自然科学基金-地区自然基金项目（8226110125）；云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项（202201AY070001-070）【收稿日期】2023-07-13HIV/HCV 共同感染患者肝脏病理改变分析杜芳1，潘国庆1，王霖2，李晓非2，苏国苗1，谢余澄3（1.昆明医科大学第一附属医院，云南昆明650000；2.昆明市第三人民医院，云南昆明650041；3.昆明市儿童医院，云南昆明650000）【摘要】目的分析 42 例 HIV/HCV 共同感染患者肝穿组织的病理学检查，了解肝脏炎症及纤维化程度及影响病程发展的因素。方法选取昆明市第三人民医院 2012 年 1 月 2019 年 12 月住院患者中 42 例 HIV/HCV 共同感染患者，对其进行肝活检穿刺，穿刺组织常规病理 HE、特殊染色、免疫组化染色制片，病理医师镜下观察组织结构，对肝脏炎症、纤维化进行分级分期，同时采集静脉血检测肝功能、HIVRNA、HCVRNA 和 CD4 和 CD8 计数等。结果HIV/HCV 共同感染患者各炎症级别组 11 例肝功能生化指标 ALT、AST 无异常，37 例组织学检查示肝脏有明显炎症及纤维化改变，由此可见HIV/HCV 共同感染患者 ALT、AST 水平与肝脏病理改变不一致。结论HIV/HCV 共同感染患者 ALT、AST 水平不应作为判断是否有肝脏损伤的主要指标。建议 HIV/HCV 共同感染患者在接受规范的 HAART 治疗时，即使肝功能正常也需要同时进行丙型肝炎的抗病毒治疗，必要时可行肝脏穿刺病理检查。【关键词】HIV/HCV 共同感染患者；CD4 细胞；HIVRNA；HCVRNA；高效抗逆转录病毒治疗中图分类号：R512.91；R512.6+3文献标志码：Bdoi：10.3969/j.issn.1002-1310.2023.05.010人 类 免 疫 缺 陷 病 毒（human immunodeficiency virus，HIV）与病毒性肝炎丙型（hepatitis C virus，HCV）有着相似的传播途径，即血液（包括输血和输血制品）、性接触（包括同性接触和异性接触）、母婴垂直及静脉吸毒等途径传播。EUROSIDA 研究报道了来自西欧国家的1178例HIV/HCV共同感染患者中，74%为男性，中位年龄56岁，27.8%既往确诊AIDS，8%肝硬化1。全球消除病毒性肝炎和 HIV 目标是将全球新发现病毒性肝炎和艾滋病毒感染人数从 2022 年的每年 500 万减少到 2030 年的每年 50 万2。HIV/HCV 共同感染患者病情变化较为复杂，在疾病病程的评估、治疗方案的选取、预后评估等存在诸多争议。临床医生在诊疗过程中多依赖肝功能的生化指标（ALT、AST 等）进行肝脏损害程度的判断，但此类患者在抗病毒治疗前或治疗过程中，肝功能生化指标受多种因素影响，特别是血清酶学的改变受药物影响较大，不能客观的反应肝组织的损害程度，因此为了解肝组织在病程中的损害程度与肝功能、CD4细胞、HIVRNA、HCVRNA 之间的关系，对昆明市第三人民医院 2012 年 1 月 2019 年 12 月住院患者中42 例 HIV/HCV 共同感染患者肝穿刺组织标本、血清学检查数据进行分析总结，现报告如下。1对象与方法1.1研究对象42 例患者来自昆明市第三人民医院2012 年 1 月 2019 年 12 月感染科住院患者，并经云南省疾病预防控制中心（CDC）确认抗 HIV 阳性，同时抗 HCV 阳性。1.2方法1.2.1肝脏穿刺使用美国 Biopsy 公司生产的 18G 一次性弹射活检针，组织长度1520mm。术前查血常规、肝功能及凝血功能，检测指标在穿刺允许范围内。B型超声预先定位，确定体表标记。皮肤常规消毒、铺巾，2%利多卡因局部浸润麻醉，弹射切取一条肝组织。1.2.2病理检查肝穿组织长 1.5 2.2cm，肝组织以 10%中性甲醛固定液固定 6 24h，常规脱水、包埋、制片；特殊染色：Masson 三色、氨银染、亚铁氰化钾染色、D-PAS 染色、维多利亚蓝染色；免疫组化：HCV、CK7、CK19；特染及免疫组化试剂由福州迈新公司提供。镜下观察不少于 6 个完整汇管区，由 2 位资深病理医师依据2008 年病毒性肝炎防治方案3作出病理诊断。1.2.3肝功能及 T 细胞亚群检测肝功能检测应用贝克曼 AU5400 生化仪，试剂由和光提供；CD4 计数应用贝克曼 DXFLEX，试剂由贝克曼提供；HIVRNA，HCVRNA 应用西安天隆扩增仪，试剂由达安提供。1.3统计学方法SPSS 20.0 进行统计分析，正态分布数值变量用（x-s）描述，方差分析比较差异；计数资料用 n（%）描述，采用卡方检验分析不同等级间患者临床特征的差异，频数小于 5 的用 Fisher 确切概率法得出 P 值。P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1一般情况42 例 HIV/HCV 共同感染病例中男性332性病、艾滋病防治皮肤病与性病2023年10月第45卷第5期Dermatology and Venereology，Oct.2023，Vol.45，No.532 例，占比 76.19%；女性 10 例，占比 23.81%，男性比例要高于女性；平均年龄为 38.434.21 岁；患者中静脉吸毒感染占比较高；本研究中 36 例患者接受了规范的 HAART 治疗，见表 1。2.2实验室检测情况42 例 HIV/HCV 共同感染病例中血清 ALT 异常 40U/L 者 26 例，占 61.90%；AST异常 40U/L 者 27 例，占 64.29%；CD4 200 个/l 15 例，占 35.71%；HIVRNA 阳性 8 例，占 19.05%；HCVRNA 阳性 33 例，占 78.57%；HCV-RNA 阳性患者和 HIV-RNA 阴性患者占比较高，见表 1。表 142 例 HIV/HCV 共同感染患者基本情况n（%）变量患者例数构成比性别男3276.19女1023.81年龄 371433.33 372866.67感染途径静脉吸毒2150.00性传播1330.95不明原因819.05规范 HAART 治疗治疗3685.71未治疗614.29HCV-RNA阳性3378.57阴性921.43HIV-RNA阳性819.05阴性3480.95ALT 402661.90 401638.10AST 402764.29 401535.71CD4+绝对计数 2002764.29 2001535.712.3病理学检查情况对 42 例 HIV/HCV 共同感染患者肝穿标本行 HE 染色，在镜下观察，不少于 6 个完整汇管区。Masson 三色见汇管区不同程度增大，纤维隔长短不一形成，纤维结节大小不一，3 例有窦周纤维化；肝细胞普遍水样变性，易见大核、双核肝细胞，有不同程度的点、灶状坏死及桥接坏死；9 例出现脂肪变性，其中大泡性脂变 6 例，小泡性脂变 2例，大、小泡混合性脂变 1 例，4 例肝细胞内可见弥漫棕黄色粗大颗粒沉积，经亚铁氰化钾染色证实均为含铁血黄素颗粒（图 1 图 4）。图 1（HE200）肝细胞水样变性、脂肪变性，以大泡性脂变为主；肝窦内单个核细胞增生，多处点灶状坏死，可见 kuffer 细胞及大核肝细胞图 2（HE100）汇管区扩大，弥漫单个核细胞增生，以淋巴细胞为主；小胆管、纤维隔形成并分隔小叶，小叶内肝细胞灶性脂肪变性图 3（Masson 三色染色 40）小叶结构紊乱，纤维隔形成并分隔小叶，假小叶形成性病、艾滋病防治333皮肤病与性病2023年10月第45卷第5期Dermatology and Venereology，Oct.2023，Vol.45，No.5图 4铁染色（亚铁氰化钾法）100）肝细胞内弥漫铁颗粒沉积，铁颗粒显示蓝色。肝穿组织各级炎症与血清学指标反应不同。根据慢性肝炎分级、分期标准4镜下判定炎症及纤维化程度。如表 2、表 3 所示，轻度炎症 G2 级 5 例，肝纤维化 S 2 级 5 例。中度炎症 G2 级 16 例，肝纤维化 S 2 级 16 例。重度炎症 G3 级 16 例，肝纤维化 S 2 级 2 例，S3 级 13 例，S4 级（早期肝硬化）1 例。活动性早期肝硬化 G4 级 5 例，中度肝纤维化S4 级（早期肝硬化）5 例。3讨论HIV 与 HCV 有着相似的传播途径，即静脉药瘾、性传播、不洁输血及母婴垂直传播，HIV/AIDS感染者，特别是静脉药瘾者中 HIV/HCV 共同感染患者比例高达 70%90%，我国近百万 HIV 感染者中，HIV/HCV 共同感染患者约占 1/35。本研究结果与姜雪等6的研究结果一致，可能与患者依从性差、HCV合并感染率高、求医意识差等因素有关7。本研究中，42 例 HIV/HCV 共同感染患者肝穿组织多数患者病理都有明显炎症（37 例）和纤维化（35例），肝硬化比例高（6 例），ALT、AST 正常范围11 例（26.19%）的患者中 9 例（81.81%）病理也有明显炎症和纤维化。在轻度炎症时有 80%、中-重度炎症时 31.3%、活动性肝硬化时 20%40%的病例会出现正常 ALT、AST 结果。长期用药、心脏疾病或严重感染等原因均会导致血清酶学ALT、AST升高；药物性肝损伤主要病理表现与病毒性肝炎类似，特征性表现主要为肝腺泡 III 带区域出现小泡性脂变及大小泡混合性脂变，窦内及汇管区出现嗜酸性粒细胞、中性白细胞的聚集，部分病变汇管区小胆管增生以及纤维组织增生并胶原化等，本研究患者的肝穿刺组织中均未发现此病理表现，可排外药物性肝损伤。HIV/AIDS 感染者中 HCV 与 HIV 之间相互作用是否加重肝脏损伤，促进病程加剧，说法不一8。有研究表明 HIV 对 HCV 肝组织的炎症活动和纤维化程度没有显著影响，合并感染 HIV 没有影响 HCV 肝脏组织病理学进程。也有学者认为合并 HIV 感染会表 2 不同炎症等级（G）患者人口学特征及临床指标差异n（%）项目 G2（n=5）G2（n=16）G3（n=16）G4（n=5）F/2P年龄（x-s，岁）性别 男女ALT40U/LAST40U/LCD4100 拷贝/毫升HCVRNA1000 拷贝/毫升38.807.193（60.00）2（40.00）2（40.00）2（40.00）0（0.00）1（20.00）3（60.00）38.943.9713（81.25）3（18.75）9（56.25）10（62.50）8（50.00）1（62.50）13（81.25）37.883.5212（75.00）4（25.00）12（75.00）10（62.50）3（18.75）5（31.25）13（81.25）38.204.654（80.00）1（20.00）3（60.00）4（80.00）1（20.00）0（0.00）4（80.00）0.177-0.9110.8170.4930.6270.0880.1390.795表 3 不同纤维化程度（S）患者人口学特征及临床指标差异n（%）项目 G2（n=5）G2（n=16）G3（n=16）G4（n=5）F/2P年龄（x-s，岁）性别 男女ALT40U/LAST40U/LCD4100 拷贝/毫升HCVRNA1000 拷贝/毫升39.145.904（57.14）3（42.86）3（42.85）4（57.14）1（14.28）1（14.28）4（57.14）38.794.3012（85.71）2（14.29）9（64.28）10（71.42）6（42.85）1（7.14）12（85.71）38.203.3211（73.33）4（26.67）11（73.33）9（60.00）4（26.66）6（40.00）12（80.00）37.334.675（83.33）1（16.67）3（50.00）4（66.66）1（16.66）0（0.00）5（83.33）0.237-0.8700.5210.5130.8950.4600.0510.536334性病、艾滋病防治皮肤病与性病2023年10月第45卷第5期Dermatology and Venereology，Oct.2023，Vol.45，No.5对 HCV 感染者的自然病程造成不利影响，加速纤维化和肝硬化进展9。HCV 感染可促进 HIV 的病程，HCV 对 HIV 进展影响程度尚存在分歧10-12。肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是慢性丙型肝炎（chronic hepatitis c，CHC）患者的主要死亡原因。肝硬化失代偿年发生率3%4%，一旦肝硬化发生，10 年生存率为 80%；失代偿生存率仅为 25%，Graham CS13等报道，HIV/HCV 合并感染者发生肝硬化的相对危险度为 HCV 单纯感染者的 2.07 倍。在本研究的 7 例死亡病例中，轻中重度炎症 5 例肝硬化 2 例，2 例接受规范的 HAART 治疗5 例未抗病毒治疗。抗 HIV 治疗的 36 例患者中死亡2 例，未抗 HIV 治疗的 6 例患者中死亡的 5 例，提示抗 HIV 治疗有助于缓解 HCV 疾病进展降低 HCV 相关死亡。李志恒等14的研究表明 HCV 感染也会使 HIV患者免疫抑制加重，免疫功能进一步低下，肝脏损伤更加严重。HIV感染会对HCV的自然病程造成影响，加快肝硬化过程，提前进入肝衰竭期15。我们的研究结果中不同 HIVRNA 水平、CD4 水平、HCVRNA水平与肝组织炎症、纤维化水平无显著相关性，提示 HIV/HCV 共同感染患者病毒载量高低、免疫水平高低不能直接判断肝脏病变严重程度。本研究结果提示 HIV/HCV 共同感染患者肝脏组织学 37 例都有明显炎症及纤维化表现，肝硬化比例高（14.28%），及时开展抗 HCV 治疗十分必要。ALT、AST 水平与 HIV/HCV 共同感染患者肝脏病理改变不一致，不应作为判断是否有肝脏损伤的主要指标，肝穿刺病理检查可科学、准确判定 HIV/HCV 共同感染患者肝脏病变情况值得推广。参考文献：1 Fursa O，Mocroft A，Lazarus JV，et al.The hepatitis C cascade of care in HIV/hepatitis C virus coinfected individuals in Europe：regional and intra-regional differencesJ.AIDS，2022，36（3）：423-435.2 Corona-Mata D，Rivero-Juarez A.The road to HIV and HCV elimination among people who inject drugsJ.Lancet Gastroenterol Hepatol，2023，8（6）：497-498.3 中华医学会肝病学分会、传染病与寄生虫病学分会.病毒性肝炎防治方案 J.中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324.4 王泰龄，刘霞，高琳，等.对慢性肝炎分类、分级分期的探讨 J.肝脏病杂志，1995，3（3）：130-133.5 刘映霞，周泱，张路坤，等.HIV/HCV 共感染者细胞免疫功能及临床研究 J.中华实验和临床感染杂志，2010，4（4）：402-406.6 姜雪，赵燕，吉克春农，等.2005-2015 年凉山彝族自治州艾滋病抗病毒治疗患者生存时间及相关因素分析 J.中华预防医学杂志，2020，54：1237-1242.7 张超，李华，任强，等.陕西 1018 例 HIV/AIDS 病人 HBV、HCV 及 TP 合并感染情况 J.中国热带医学，2018，18（10）：999-1003.8 Heim MH.Innate immunity and HCVJ.J Hepatol，2013，58（3）：564-574.9 董培玲，张可，吴昊，等.140 例成人人类免疫缺陷病毒感染与丙型肝炎病毒感染相互影响 J.临床荟萃，2004，19（2）：61-63.10 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