3D打印气道支架的研究进展.pdf

.():.():.:.():.赵寅生 张辉 管涛 等.慢性阻塞性肺疾病患者血清 水平及其与肺功能的相关性分析.临床肺科杂志 ():.():.():.收稿日期:打印气道支架的研究进展孔颖颖 张杰 支架是治疗气道狭窄的重要手段常用支架采用注塑或编织工艺制备规格有限而患者气道解剖结构和狭窄程度各异支架无法与之精准匹配尺寸过小容易移位尺寸过大与气道粘膜产生摩擦导致肉芽组织形成、气道再狭窄 传统个性化定制需要为每位患者设计制造新模具耗时长、成本高 打印可快速定制而不增加成本在耳鼻喉科、心内科、胸外科、骨科、泌尿外科已走向临床应用打印假肢、外固定架、夹板、冠脉支架、输尿管支架及手术器械 但 打印在气道的应用尚处于起步阶段其优势在于:()可打印患者气道模型用于气道管理及临床教学()打印气道支架包括气管内支架、气管外支架(亦称夹板置于软化的气道周围并固定撑起塌陷气道治疗儿童气管软化症)()人造气管 本文首次总结气道内支架的打印技术、打印材料、相关研究、局限性期望为后续支架研制提供参考一、打印技术 打印流程()采集图像()三维模型的建立及优化:使用 软件获得呼吸道 模型设计支:./.作者单位:北京首都医科大学附属北京天坛医院呼吸科架形状三维建模得到 ()文件()打印:将 文件导入软件传输到打印机设置打印温度、打印速度等参数打印气道支架 打印技术按原理分两类()熔融沉积成型():将融化的热塑性材料挤出到 打印平台上层层堆积逐步铺设 简单、通用、便宜但打印速度慢、支架精度差 受温度影响 打印的生物可降解气道支架不够稳定塑形时容易发生应力松弛甚至永久变形而光固化技术可克服这一缺陷()光固化技术:气道支架打印中占主导地位按光源和照射方式分为两种 立体光固化成型():在紫外光的照射下液态光敏树脂被固化成固体 打印精度高但设备和耗材价格相对高未来气道支架技术的发展重点是药物输送由于 是一种低温 打印技术不会导致药物的热降解适合打印药物洗脱支架 数字光处理技术()是第二代光固化技术 进行光固化时是一个点一个点固化的打印速度相对慢而 是整层同时固化打印速度快、尺寸精度高 但能够用于临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 打印的材料非常有限只有生物相容及可降解的低聚物或短链聚合物(低粘度)才能满足打印要求而这类材料成型后质地坚硬且脆无法构建具有柔韧性、弹性的气道支架 近年来巨大进步是通过调控两种可降解聚合物的比例来调控材料特性使之适合 打印二、打印气道支架材料的选择理想的支架应具有以下特性:()柔韧性好、置入过程中不发生断裂()生物可降解不需要二次手术取出支架()良好的组织相容性()能提供有效的气道扩张作用:支撑机械强度高、轴向收缩少()可控地释放药物抑制肉芽组织增生满足上述条件的 打印材料比较有限 目前 批准的有聚己内酯()、聚乳酸()、聚乳酸 羟基乙酸共聚物()这些材料可单独使用也可组合在一起力学特性取决于聚合物的混合比例 不同用途的支架可选择不同材料:()聚己内酯:较低的熔点(约)便于融化、容易成型、可经环氧乙烷消毒可在 中应用 在体内保留 年后消失是儿童气管软化症气管外支架的理想打印材料早在 年已被用于打印气管外支架还为制作 支架专门开发了 打印机()聚乳酸:理想的热塑性聚合物有多种立体结构其中的聚左旋乳酸()由于坚韧性和较高的杨氏弹性模量是气道支架的合适材料也可作为药物载体有研究证实雷帕霉素洗脱 支架可在体内减少气管瘢痕形成():因生物降解可调控而广泛应用于载药支架 除此之外还有医用级热塑性聚氨酯()、丙烯腈 丁二烯 苯乙烯共聚物()等三、打印气道支架的相关研究气道支架有两种打印方式间接打印:先打印支架模具再向模具中注入医用级液态硅胶得到硅胶支架 虽然最终植入体内的支架并非直接 打印的但此模具却是整个过程中最重要的因为它精确再现了患者的支气管形状 直接打印是将材料直接打印成气道支架 间接打印早期支架定制多基于间接方法.等以 为原材料通过 技术打印出支架模具再获得硅胶支架 但硅胶和模具之间有时容易粘结支架难以从模具中移除.等使用脱模剂克服了该问题他们以牙科 树脂为材料通过 技术打印出支架模具再获得硅胶支架具有与有机硅材料相似的力学特性(特别是在抗撕裂和弹性方面)年.等制备了一种新型多孔硅胶气管支架:利用 打印支架模具将液体硅胶注入模具中得到多孔气管支架 再在孔隙中填充硅胶海绵(氯化钠 碳酸氢钠 液体硅胶)以防止肉芽组织向内生长同时有利于营养物质扩散、促进气道上皮细胞黏附 研究者应用离体猪气管对支架的力学性能进行了评价该支架支撑性足够具有更优越的抗迁移性能为治疗气道狭窄带来新思路临床研究方面尽管数量有限但安全性和有效性已得到证实对于气道严重扭曲、分支角度不常见的复杂解剖结构 打印支架具有很大优势 年法国发表了世界上首例 间接打印气道支架的临床应用 患者肺移植后右肺中间段狭窄合并吻合口瘘传统支架无法处理将 间接打印的硅胶支架经气管镜置入狭窄弯曲的移植后气道患者呼吸困难、生活质量和肺功能都得到了改善无并发症 年美国克利夫兰医学中心 .等将 间接打印的 型硅胶支架置入了 名因韦格纳肉芽肿导致双侧气道狭窄的患者传统方法定制的硅胶支架在 型连接处太厚太大无法成功植入患者每两周需行气管镜下介入治疗置入 打印支架后观察 年支架贴合性好、肉芽组织减少症状明显改善两次气管镜间隔拉长每次气管镜下治疗时间明显缩短 除了完美贴合外 打印气道支架在使用时间上也具有优势 传统气管支架由于匹配不良需经常更换一般可使用 天而 打印支架平均使用时间长达一年 目前 已批准克利夫兰医学中心开发的 打印气道支架 纳入了 例解剖结构复杂的气道狭窄患者:有效性方面置入打印支架后名患者得到显著改善呼吸困难(分级)改善 级、生活质量问卷评分改善 肺功能中第一秒用力临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期呼气容积或峰值呼气流速变异率增加 有患者在置入 个月时仍无不适症状 安全性方面:个月时并发症发生率为 包括 例良性粘液堵塞 例严重气管支气管软化症患者因剧烈咳嗽取出支架 例气切术后狭窄的患者发生支架移位(应用传统支架时也多次迁移)的并发症发生率似乎高于常规支架但这是由患者复杂性决定的(名患者中有 名之前经传统支架治疗失败剩余 例为移植后气道狭窄无法置入常规支架)除气道狭窄外 打印硅胶支架还可显著改善气管支气管软化和过度动态气道塌陷患者的病情传统的硅酮支架直径和长度太小无法提供足够的支撑 大直径的自膨胀金属支架由于肉芽组织增生、支架断裂和瘘的风险不宜使用而置入 打印支架术后 个月患者仍无不适 直接打印多孔气道支架很难从模具中移除需采用直接打印方式因不需要制作模具打印速度更快 天可完成 首次报道了 技术打印的生物可降解气道支架()材料上:将两种不同分子量的单体 丙交酯()和 己内酯()进行共聚调控高分子量和低分子量光聚合物的比例使材料兼备高分子量的强度、低分子量聚合物的弹性能够承受径向压缩和卷曲过程中产生的高应力机械性能可与商业硅胶支架媲美()生物相容性:将 打印材料的提取物与人肺上皮细胞共培养测得细胞活力不受影响生物相容性好()可降解性:支架置于 和 的磷酸盐缓冲液温度较高时降解快而生理温度()下从第 个月开始有明显降解()动物试验:置入兔气道内支架贴合性好无移位 周后完全降解对气道无损伤 等首次使用 方式直接打印出多孔气道支架高孔隙率有助于防止粘液潴留 打印材料为生物可降解的光聚合树脂(树脂)该树脂可与、的打印机兼容 此外研究验证了支架的抗压强度应力应变行为 国内生物化学专业的李荣荣首次制备了 打印可降解药物洗脱支架:以医用级热塑性聚氨酯()为基材、添加 亲水改性剂制备/材料采用 打印出药物洗脱气道支架其径向支撑性能和压缩强度优于钛合金覆膜气道支架 生物相容性方面:采用打印材料的浸提液对小鼠成纤维细胞进行细胞毒性测试()测试对细胞增殖无影响无毒性 药物释放方面:亲水改性剂的溶出效应构建微孔通道实现药物的可控释放 改变支架外层亲水改性剂 用量可调控药物释放行为紫杉醇气道支架的体外模拟释放持续时间达 天释放的浓度可抑制肉芽组织过度增生 本研究为新型气道支架的产品开发和临床应用奠定了良好的实验基础有望解决支架移位和反复再狭窄等临床难题临床研究方面.等首次将 直接打印气道支架应用于一例肺移植术后气道狭窄的患者 该患者移植后左主支气管狭窄同时弥漫性软化先后尝试圆柱形、型硅胶支架均无法充分吻合支架发生移位、肉芽组织增生最后左上叶闭塞肺功能进行性下降再次被列入肺移植名单 研究者采用 法以医疗级聚氨酯打印出气道支架充分贴合支架无移位无明显肉芽组织形成 患者症状显著改善第 秒用力呼气量从预期的 改善到 并在 个月的随访期间保持稳定最终从移植等待名单中除名综上所述 打印气道支架在困难气道处置中发挥优势已有研究涉及肺移植后、肺叶切除术后、气管支气管软化症、气管切开术后的气道狭窄目前尚未应用于肺恶性肿瘤侵袭气道所致的狭窄四、打印气道支架存在的问题主要瓶颈是寻找最佳材料如何加强可降解支架的机械支撑力、提高组织相容性、控制降解速率及携带药物有待进一步改善 然后是灭菌常用的灭菌程序有高温灭菌、环氧乙烷气体等 聚乳酸熔点很高()可以进行的蒸汽杀菌 但大多数 打印热塑性材料比如 无法耐受高温紫外线对 的性能影响很大需换用环氧乙烷、低温等离子体、乙醇或抗生素溶液 然而液体消毒技术可能会影响药物洗脱支架的药物扩散 因此需根据不同打印技术及材料研究合适的灭菌方式 最后的障碍是介入肺科医生无法轻松使用建模软件和制造 打印的平台可与生物医药、材料科学交叉融合共同开发新型支架五、展望临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 打印气道支架应用前景广阔药物涂层、可降解支架也是研究热点生物可降解气道支架国外已应用于临床并初显疗效 药物涂层支架方面虽然雷帕霉素冠脉支架效果明显但雷帕霉素气道支架尚停留于动物试验 打印生物可降解载药支架是一种具备理想综合性能的气道支架是今后重要发展方向之一参考文献 .():.():.:.:.:.():.:.():.:.:.():.:.():.:.():.():.:.():.:.():.:.():.:.():.:.():.():.李荣荣.载药气道支架的 打印构建及药物释放调控研究.广州:广州医科大学.:.():.:.:.:.收稿日期:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期