靶向药物阿帕替尼.pptx

肝癌治疗新途经抗血管生成治疗01HCC诊治治现状状02HCC信号通路研究信号通路研究进展展03抗血管生成治抗血管生成治疗在肝癌在肝癌诊治中的治中的应用用及及肝癌靶向肝癌靶向药物的研物的研发进展展Contents目录04阿帕替尼在肝癌阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索治中的研究探索肝癌：全人类的严重威胁 全球常见，中国高发0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 l年发病：74.8万l年病死：69.6万CA CANCER J CLIN 2011;61:6990病死病死/发病比例接近发病比例接近0.9。全球每年新发HCC，中国占到55%；全球因HCC而死亡的患者中，也有45%-50%发生在中国；中国的HCC，具有许多特殊性，明显地与众不同。肝癌危险因素各不相同病毒感染（全球范围内，超过70%肝癌的发生与病毒感染相关）HBV 感染（中国等中低收入国家的主要风险因素）HCV 感染（日本、东亚地区）黄曲霉毒素暴露（非洲、东亚）环境/生活因素（肝癌低发地区主要风险因素）吸烟（高收入国家）酗酒（北美、欧洲等高收入国家）自身疾病糖尿病肥胖遗传因素自身免疫肝炎等巴塞罗那分期指导下肝癌治疗巴塞罗那分期指导下肝癌治疗HCC 分期1早期2BCLC A中期3BCLC B晚期3BCLC C终末期3 BCLC D自然病程5年生存率20%*16月6月3-4月HCCHCC的自然病程及预后的自然病程及预后HCC的自然病程(未治疗者、历史数据)1.BruixJ,etal.Hepatology.2011Mar;53(3):1020-2.2.VillaE,etal.Hepatology2000;32:2333.LlovetJMandBruixJ.JHepatol2008;48:S20-S37单发肿瘤直径单发肿瘤直径9cm;或多发肿瘤或多发肿瘤3个，且最大肿瘤直径个，且最大肿瘤直径5cm，全部肿瘤直径总和，全部肿瘤直径总和9cm，无大血管侵犯、，无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者淋巴结转移及肝外转移，均行了手术切除或肝移植，这些患者(n=3401)的的5年生存率达年生存率达69.9%)，既扩大，既扩大了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。了肝癌肝移植适应证的范围，又未降低术后，总体生存率及无瘤生存率，这可能更符合中国国情。HCC：复：复杂的的发病机理病机理慢性肝损害慢性肝损害肝硬变肝硬变肝细胞再生肝细胞再生HCC遗传学改变遗传学改变正常肝正常肝慢性慢性HCV 肝病肝病肝硬化肝硬化HCCMarotta F,et al.Clin Ter 2004;155:1871993;Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31:339346;Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg.2004;198:410421;Wang XW,et al.Toxicology 2002;181-182:4347 Feitelson MA,et al.Surg Clin N Am 2004;84:33954 HCCHCC多因子发病机理包括：多因子发病机理包括：肝细胞死亡和再生后的肝硬变肝细胞死亡和再生后的肝硬变 /纤维变性纤维变性 感染性损害感染性损害 （例如，肝炎病毒）（例如，肝炎病毒）毒素损害毒素损害 （例如，酒精、黄曲霉毒素）（例如，酒精、黄曲霉毒素）胚系基因的突变胚系基因的突变/缺失缺失/扩增扩增 促有丝分裂的致癌基因促有丝分裂的致癌基因 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因HCC分子发病机制涉及多条信号通路分子发病机制涉及多条信号通路Wnt pathwayEGFR pathwayRaf/MAPK pathwayAkt pathwayJak/Stat pathwayVEGFR pathwayHCC 分子发病机制极其复杂，涉及多条信号通路：l信号传导途径异常导致细胞异常增生及存活异常的生长因子激活(TGF-,EGFR)细胞分裂信号途径的持续活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗细胞凋亡信号途径失调(p53,PTEN)l新生血管异常增生(如VEGF途径),促进肿瘤生长及进展Hanahan D,Weinberg RA.Cell 2000;100:5770HCC的多种治疗手段治疗手段多样目前在用的治疗手段:手术，介入，射频，化疗，放疗，药物等手术手术介入介入放疗放疗药物药物射频射频化疗化疗治疗手段介入治疗的现状介入治疗的现状大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗大肝癌难以彻底清除，需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症可伴严重并发症TACETACE后复发及转移率较高后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立栓塞不全、侧支循环建立TACETACE后后VEGFVEGF上调、新生血管增生上调、新生血管增生1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：5635682.Sergio A,et al.Am J Gastroenterol 2007;23:563-568抗血管生成药物可能减少介入后的复发和转移率HCC与血管发生与血管发生在在HCCHCC中中,许多促血管生成因子过度分泌，包括：许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子血管内皮生长因子 (VEGF)(VEGF)血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子(PDGF)(PDGF)胎盘生长因子胎盘生长因子转化生长因子转化生长因子与与基本的成纤维细胞生长因子基本的成纤维细胞生长因子(FGF)(FGF)表皮生长因子表皮生长因子(EGF)(EGF)肝细胞生长因子肝细胞生长因子血管生成素血管生成素白介素白介素(IL)-4,IL-8(IL)-4,IL-8Semela D,Dufour J-F.J Hepatol 2004;41:86480VEGF/VEGFR是血管生成的重要通路Anna-Karin Olsson et al.Nature Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)lVEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用首要作用。VEGFR1VEGFR3VEGFR2lVEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。lVEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。01HCC诊治治现状状02HCC信号通路研究信号通路研究进展展03抗血管生成治抗血管生成治疗在肝癌在肝癌诊治中的治中的应用用及及肝癌靶向肝癌靶向药物的研物的研发进展展Contents目录04阿帕替尼在肝癌阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索治中的研究探索VEGFR2在血管生成中起首要作用Holmes K,et al.Cell Signal.2007;19(10):2003-12.VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合，激活MAPK、PI3K、PKC、FAK等多条下游信号通路，参与了内皮细胞芽生、迁移、血管通透性、肿瘤细胞存活。抗抗VEGF/VEGFR的主要药物概览的主要药物概览制剂类型作用主要靶点代表制剂抗VEGF 抗体结合和中和游离的 VEGFVEGFBevacizumab（贝伐珠单抗）抗VEGFR 抗体通过与受体结合阻断 VEGFVEGFR-2IMC-1121B（Ramucirumab)可溶性VEGFR结合和中和游离的 VEGFVEGF,PIGFVEGF-BVEGF Trap（AVE0005 Aflibercept)小分子TKIs直接作用于VEGFR酪氨酸激酶，阻断VEGFR信号传递VEGFR-1VEGFR-2PDGFR-c-kit,Flt-3BAY 43-9006（索拉非尼）SU11248（舒尼替尼）Regorafenib（瑞格非尼）Apatinib（阿帕替尼）肝癌靶向药物的研究进展数据来源 http:/www.clinicaltrials.gov.治疗药物研发公司临床试验分期索拉非尼（Sorafenib）拜耳期-阳性厄罗替尼（Erlotinib）罗氏期-已关闭西妥昔单抗（Cetuximab）默克期-已关闭拉帕替尼（Lapatinib）GSK 期-已关闭舒尼替尼（Sunitinib）辉瑞期-失败linifanib雅培期-失败（未达到主要终点）贝伐单抗（Bevacizumab）罗氏期-已关闭布立尼布（Brivanib）一线、二线BMS期-均失败（未达到主要终点）瑞格非尼（Regorafenib）二线拜耳期-正在进行中雷莫芦单抗（ramucirumab）二线礼来III期-失败（未达到主要终点）Tivantinib二线ArQule期-正在进行中Lenvatinib二线阿帕替尼二线卫材恒瑞期-正在进行中期-阳性期-正在进行中奠定索拉非尼肝癌适应症的大型研究START中国患者亚组结果START研究中国患者亚组统计报告中位TTP：12.3个月中位OS：25.1个月概率时间(天)75127.050(中位值)369.025748.0生存概率时间(天)75364.050(中位值)753.025-01HCC诊治治现状状02HCC信号通路研究信号通路研究进展展03抗血管生成治抗血管生成治疗在肝癌在肝癌诊治中的治中的应用用及及肝癌靶向肝癌靶向药物的研物的研发进展展Contents目录04阿帕替尼在肝癌阿帕替尼在肝癌诊治中的研究探索治中的研究探索阿帕替尼具有高效抗血管生成作用阿帕替尼体外对VEGFR-2激酶活性产生高度、选择性抑制激酶IC50（nM）阿帕替尼索拉菲尼舒尼替尼帕唑帕尼VEGFR-170-210VEGFR-2290930VEGFR-3-1747PDGFR-537-884c-kit42068-74FGFR-110000580-FLT-3-58-阿帕替尼阿帕替尼肝肝癌癌期临床研究期临床研究受受到国际认可到国际认可入选2014ASCO壁报 highlights sessionIII期临床研究正在开展中肝癌III期临床研究进行中随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心随机、双盲、安慰剂平行对照、全国多中心主要入主要入选标准准年年龄18严格符合格符合临床床诊断断标准或准或经病理学确病理学确诊的的HCC系系统化化疗或索拉非尼等靶向或索拉非尼等靶向治治疗失失败或不可耐受或不可耐受Child-Pugh肝功肝功评级：A级和和较好的好的B级（7分）；分）；BCLC分期：分期：B-C期期ECOG评分分0-1(N=360)随随机机阿帕替尼阿帕替尼 750 mg,P.O.,Q.D.750 mg,P.O.,Q.D.安慰剂安慰剂 P.O.,P.O.,Q.Q.D.D.随随访至至死死亡亡(N=240)(N=120)主要主要疗效指效指标：总生存期（生存期（OS）次要次要疗效指效指标：至：至疾病疾病进展展时间（TTP），无），无进展生存期（展生存期（PFS），），3/6/12个月的无个月的无进展展生存率，客生存率，客观缓解率解率(ORR)，疾病，疾病控制率控制率(DCR)等等阿帕替尼联合TACE治疗肝癌Internal Data治治治治疗疗直至直至直至直至PDPD、死亡、死亡、死亡、死亡或不可耐受毒性或不可耐受毒性或不可耐受毒性或不可耐受毒性 研究研究 设计晚期肝晚期肝晚期肝晚期肝细细胞癌患者胞癌患者胞癌患者胞癌患者 研究研究 单位位北京大学第一医院北京大学第一医院北京大学第一医院北京大学第一医院北京友北京友北京友北京友谊谊医院医院医院医院医科院医科院医科院医科院肿肿瘤医院瘤医院瘤医院瘤医院302302医院医院医院医院北京医院北京医院北京医院北京医院北京北京北京北京肿肿瘤医院瘤医院瘤医院瘤医院304304医院等医院等医院等医院等TACETACE治疗后治疗后4-74-7天天给予艾坦治疗给予艾坦治疗500mgqd500mgqd连续服用连续服用8 8周后进行后续周后进行后续TACETACE治疗治疗TACETACE前前4 4天停止服用艾坦天停止服用艾坦阿帕替尼联合阿帕替尼联合TACE治疗病例实践治疗病例实践3/24/2024北京友谊医院放射介入科一一般般资资料料特征特征例数（例数（n）性别性别男20女1中位年龄（范围，年）中位年龄（范围，年）61（36-75）BCLC分级分级B级12C级6D级3AFP（例）（例）升高16正常5肿瘤个数（例）肿瘤个数（例）单结节4多结节17肿瘤大小（肿瘤大小（cm，范围），范围）6.67*5.11,(1.3-12.8)*(1.1-10.5)肿瘤负荷（例）肿瘤负荷（例）血管门静脉侵犯3肝外转移5TACE次数（次，范围）次数（次，范围）6.8(132)3/24/2024北京友谊医院放射介入科28Case 1张张XX，M，61yo2015年年11月原发性肝癌，腹部月原发性肝癌，腹部B超检查示超检查示S4段段6.74.8cm低回声结节，低回声结节，CT：考虑原发性肝癌：考虑原发性肝癌PMH：高血压：高血压20余年余年开始行开始行TACE8次，病情稳定次，病情稳定2016年年7月月AFP进行性升高，肿瘤进展进行性升高，肿瘤进展2016年年8月月16日日加用加用艾坦，艾坦，250mg，qd3/24/2024北京友谊医院放射介入科2016-072016-092016-12口服艾坦前口服艾坦前口服艾坦后口服艾坦后1月月口服艾坦后口服艾坦后4月月Case 13/24/2024北京友谊医院放射介入科302016-072016-092016-12口服艾坦前口服艾坦前口服艾坦后口服艾坦后1月月口服艾坦后口服艾坦后4月月Case 1CASE 2 崔崔XX，M，58yo2012年年8月月27日在我院外科行肝癌切除术日在我院外科行肝癌切除术病理肝细胞癌病理肝细胞癌2012年年11月行第一次月行第一次TACE术术2016年年8月月30日日 AFP突然升高突然升高既往：慢性乙型肝炎病史既往：慢性乙型肝炎病史30余年余年于于2016年年9月月1日口服阿帕替尼日口服阿帕替尼 250mg qd3/24/2024北京友谊医院放射介入科3/24/2024北京友谊医院放射介入科CASE 2 2016-07艾坦前艾坦前2016-10艾坦后艾坦后1月月2017-01艾坦后艾坦后4月月3/24/2024北京友谊医院放射介入科CASE 2 口服艾坦前口服艾坦前口服艾坦后口服艾坦后1月月口服艾坦后口服艾坦后4月月3/24/2024北京友谊医院放射介入科CASE 2 AFP口服艾坦后明显减低，降至正常3/24/2024北京友谊医院放射介入科总胆红素20.07umol/L直接胆红素6.76umol/L谷丙转氨酶20 U/L谷草转氨酶20 U/L白蛋白35 g/LAFP112.73ng/LCEA3.03 U/LCA1994.55U/L总胆红素14.82umol/L直接胆红素3.32umol/L谷丙转氨酶45 U/L谷草转氨酶36 U/L白蛋白40.8 g/LAFP8.85ng/LCEA3.74U/LCA19913.6U/L2016-07口服艾坦前口服艾坦前2017-01口服艾坦后口服艾坦后4月月Child 评分 7分 B级 BCLC 期 C期Child 评分 5分 B级 BCLC 期 C期CASE 2 赵赵XX，M，59yo2016年年7月发现肝占位，月发现肝占位，行行PET/CT提示原发性肝癌提示原发性肝癌2016年年7月月30日行第一次肝动脉化疗栓塞术日行第一次肝动脉化疗栓塞术2016年年12月月5日口服阿帕替尼日口服阿帕替尼250mg qd3/24/2024北京友谊医院放射介入科CASE 3 3/24/2024北京友谊医院放射介入科CASE 3 2016年年7月行月行TACE及口服艾坦前及口服艾坦前2017年年1月第月第2次次TACE及口服艾坦及口服艾坦2月后月后3/24/2024北京友谊医院放射介入科CASE 3 2016-07口服艾坦前口服艾坦前2016-12口服艾坦口服艾坦1月后月后3/24/2024北京友谊医院放射介入科CASE 3 口服艾坦1月后，肿瘤标志物变化趋势3/24/2024北京友谊医院放射介入科40Case 4倪XX，74yo结肠癌术后肝转移3年姑息性右半结肠切除术，术后19周期全身化疗病理：腺癌载药微球：100-300um，后开始服用艾坦3/24/2024北京友谊医院放射介入科412016.07.01 CT3/24/2024北京友谊医院放射介入科422016.07.01 CT3/24/2024北京友谊医院放射介入科432016-072016-082016-102016-12总结总结3/24/2024北京友谊医院放射介入科分级TACE联合阿帕替尼（例）百分率（%）CR314.3%PR628.6%SD523.8%PD29.5%不良反应不良反应3/24/2024北京友谊医院放射介入科47索拉非尼的不良反应索拉非尼的不良反应3/24/2024北京友谊医院放射介入科48阿帕替尼的不良反应阿帕替尼的不良反应3/24/2024北京友谊医院放射介入科49阿帕替尼的不良反应阿帕替尼的不良反应 应对应对3/24/2024北京友谊医院放射介入科50总结总结有效抑制肿瘤生长，肿瘤治疗新策略有效抑制肿瘤生长，肿瘤治疗新策略近期效果好，提高肿瘤治疗疗效近期效果好，提高肿瘤治疗疗效并发症的处理并发症的处理仍需要进一步研究验证仍需要进一步研究验证