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KDIGO慢性肾脏病贫血慢性肾脏病贫血临床实践指南临床实践指南李李 林林解放军肾脏病研究所解放军肾脏病研究所上海长征医院肾脏病医院上海长征医院肾脏病医院Hb1413121110981997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2010 2011KDOQI 1997EBPG1999CSN-Canada1999CARI 2000CVDNo CVDKDOQI 2001UK2002CARI 2003CVDNo CVDEBPG2004KDOQI 20062007肾性贫血治疗的临床实践指南Locatelli et al.Nephrol Dial Transplant 2004;19(Suppl 2):1-43NKF-KDOQI.AJKD 2001;37(Suppl 1):S182-238;NKF-KDOQI.AJKD 2006;47(Suppl 3):S11-145CARI.www.cari.org.au/dialysis_bht_updating.php,2005Renal Association.www.renal.org/Standards/Renal Standards_2002b.pdf,2002CSN.http:/csnscn.ca/local/files/guidelines/CSN-Guidelines-1999.pdf,1999UK NICE2006中国共中国共识2010KDIGO 2011慢性肾脏病贫血指南贫血的诊断和评估铁剂治疗贫血促红细胞生成素和其他制剂治疗贫血输注红细胞治疗贫血贫血检测的频率1.1-1.2 CKD患者以下情况检测Hb（未分级）无贫血无贫血贫血，未使用贫血，未使用ESAESACKD1-2CKD1-2存在临床症状存在临床症状存在临床症状存在临床症状CKD3CKD31 1次次/年年1 1次次/3m/3mCKD4-5CKD4-5非透析非透析2 2次次/年年CKD5CKD5，PDPD1 1次次/3m/3mCKD5CKD5，HDHD1 1次次/m/m贫血的诊断（未分级）1.3.1成人CKD患者：男性：Hb13.0g/dL女性：Hb12.0g/dL1.3.2儿童CKD患者：0.54.99岁：Hb11.0g/dL511.99岁：Hb11.5g/dL1214岁：Hb100ng/ml(1D)铁剂治疗铁缺乏可导致贫血和ESA反应低下即使患者无铁缺乏证据，铁剂治疗也能提高Hb水平最佳的Hb水平、ESA剂量和铁剂剂量尚不清楚铁剂治疗TSAT和血清铁蛋白对CKD患者骨髓铁储备和红细胞对铁剂治疗的反应敏感性和特异性均有限推荐的目的是为了用最安全的假设权衡诊断的敏感性和特异性铁剂治疗开始治疗需基于患者需要提高Hb，改善症状，避免输血初始ESA治疗可导致铁缺乏常规剂量：口服铁剂200mg元素铁/日静脉铁剂初始疗程约1g体内铁状态评估2.2.1ESA治疗时，至少每三个月评估铁状态(TSAT和铁蛋白)一次，包括已接受铁剂治疗的患者，以决定是否继续使用铁剂治疗。2.2.2初始或增加ESA剂量，血液丢失、静脉铁剂治疗后监测疗效和其他体内铁剂减少的情况时，需要更频繁地监测铁状态（TSAT和铁蛋白）。铁剂治疗的注意事项2.3初始静脉用右旋糖酐铁和非右旋糖酐铁治疗时，建议输注后应监测患者60分钟，同时需有复苏药物和受过专业培训的人员处理严重不良反应。2.4当患者合并急性全身感染时，避免使用静脉铁剂治疗。铁剂治疗注意事项任何静脉铁剂都可能出现严重的急性反应尽管副作用发生率可能存在差异，但应用时需要提高警惕铁剂是病原体生长和增殖所必须的物质铁剂过量会导致抗感染能力受损铁剂治疗注意事项人体组织内铁过量与感染病程相关铁过量被认为是获得感染的危险因素之一尽管CKD患者中数据矛盾，仍应提高警惕慢性肾脏病贫血指南贫血的诊断和评估铁剂治疗贫血促红细胞生成素和其他制剂治疗贫血输注红细胞治疗贫血ESA初始治疗3.1推荐在初始ESA治疗前，应处理各种导致贫血的可纠正因素（包括铁缺乏和炎症状态）。3.2在初始和持续ESA治疗时，推荐权衡利弊，评估患者个体减少输血和贫血相关症状的潜在优势和风险（例如：中风、血管通路失功和高血压）。3.3CKD合并活动性恶性肿瘤患者，应用ESA治疗时应提高警惕，尤其是预期可治愈的恶性肿瘤患者或中风患者。ESA初始治疗3.4.1Hb10.0g/dL（100g/L）的成人非透析患者，不建议开始ESA治疗。（2D）3.4.2Hb10.0g/dL（100g/L）的成人非透析患者，建议需根据患者Hb下降程度、需要输血的风险、ESA治疗的风险和贫血导致的症状，决定是否开始ESA治疗。（2C）ESA初始治疗ESA初始治疗3.4.3成人CKD5D期患者，为避免Hb9.0g/dL（90g/L）以下，建议Hb在9.0-10.0g/dL（90-100g/L）时开始使用ESA治疗。部分患者需要更高的Hb浓度改善其生活质量，Hb高于10g/dL（100g/L）时也可以开始ESA治疗，因此ESA初始治疗需要个体化。纠正重度贫血（Hb9g/dL）强有力的证据（生活质量和输血）安全性评估尚不充分仅有一个临床试验（CESG,1990）研究CKD5D血透患者不同Hb目标值严重贫血（Hb11g/dL）vs.安慰剂两组间生活质量无统计学差异ESA初始治疗肿瘤指南推荐合并活动性恶性肿瘤患者应用ESA治疗时应提高警惕（尤其是可治愈的）副作用导致肿瘤的临床试验与TREAT的事后分析一致ESA的初始治疗时Hb10g/dl，仍有部分患者准备承担风险有机会获得更好的生活质量vs.危害的风险ESA初始治疗ESA的维持治疗3.5总体来说，成人CKD患者不建议应用ESAs治疗维持Hb11.5g/dl（115g/L）。3.6所有成人患者，不建议应用ESAs将Hb升高至13.0g/dL（130g/L）。ESA的维持治疗与初始治疗的推荐一致无证据证实Hb11.5g/dl时，优势大于风险ESA维持时Hb11.5g/dl，仍有部分患者需要准备承担风险强有力的证据证实Hb13g/dl时风险多于优势ESA的维持治疗3.7.1所有CKD儿童患者，建议根据患者情况选择ESA初始治疗的Hb浓度，包括考虑其潜在优势（例如：改善生活质量、入学/成绩、避免输血）和潜在风险3.7.2所有接受ESA治疗的儿童CKD患者，建议Hb目标浓度介于11.0-12.0g/dL（110-120g/L）。ESA的维持治疗意见声明缺乏临床试验证据受到成人临床试验结果的影响注意事项：参照成人的数据并不合适（生活质量、生长发育、精神心理发展的不同）ESA的剂量3.8.1推荐根据患者Hb浓度、体重和临床情况决定ESA初始治疗的剂量。3.8.2推荐根据患者Hb浓度、Hb浓度变化速度、目前ESA剂量和临床情况调节ESA剂量ESA的剂量3.8.3必需下调Hb浓度时，建议减少ESA剂量而非停用ESA。3.8.4以下情况时需重新评估ESA剂量：患者存在ESA相关副作用患者合并急性或进展性疾病，可能导致ESA无反应ESA的剂量ESA治疗的目标是Hb浓度增加1-2g/dL/m常规初始剂量epoetin：20-50IU/Kg每周三次darbepoetin：0.45ug/Kg每周一次或0.75ug/Kg每两周一次ESA的用药方法3.9.1对于CKD5HD和血滤患者，建议选择静脉或皮下注射ESA。3.9.2CKD非透析和CKD5PD患者，建议皮下注射ESA。3.10建议根据CKD分期、治疗策略、有效性、患者耐受性和喜好、ESA类型，决定ESA治疗的频率。ESA的用法门诊和腹透患者：皮下注射短效ESA：皮下注射优于静脉注射长效ESA：皮下注射与静脉注射相当CKD5HD患者一般更倾向于选择静脉注射ESA的类型3.11.1推荐根据药代动力学、安全性、临床疗效、费用和可获得性，来选择ESA的类型。3.11.2建议只使用由独立的监管机构批准的ESAs，包括其生物仿制品。ESA的类型无证据显示任何品牌的ESA对患者预后的影响有差异生物仿制品与原始的ESA不同，可能与安全性降低有关（抗体形成）管理机构开展生物仿制品的特殊登记监测频率3.12.1ESA治疗初始阶段，至少每月监测Hb浓度3.12.2CKD非透析患者，ESA治疗维持阶段至少每3个月监测Hb浓度一次。监测频率3.12.3CKD5D患者，ESA治疗维持阶段至少每月一次监测Hb浓度。3.12.4ESA治疗阶段，每三个月评估铁状态（TSAT和铁蛋白）一次，包括已接受铁剂治疗的患者是否继续铁剂治疗。监测频率初始治疗期间应充分监测Hb监测频率影响剂量调整的准确性支持缩短监测间期的因素：Hb浓度不稳定或不在目标范围内的患者HD患者支持延长监测间期的因素：Hb浓度稳定或达标腹透或非透析患者希望减少化验费用或不便ESA治疗反应低下3.13.1定义：若给予根据体重计算的合适剂量治疗一个月后，Hb浓度与基线相比未增加。3.13.2ESA反应低下患者，建议避免反复增加ESA剂量，不超过根据体重计算的初始剂量的两倍。获得性ESA反应低下3.14.1定义：稳定剂量的ESA治疗后，为维持稳定的Hb水平需要两次增加ESA剂量，且增加量超过原稳定剂量的50%。3.14.2建议避免反复增加ESA剂量，不超过稳定剂量的两倍。ESA治疗反应低下的处理需评估患者是原发或获得性ESA反应低下，及治疗导致ESA反应低下的特殊原因。纠正可治疗因素后仍持续反应低下的患者，建议个体化方案治疗，考虑相对风险和优势:Hb水平的下降如必须维持Hb水平，需考虑ESA剂量后继续治疗输血治疗ESA治疗反应低下v相对相对ESA抵抗常见抵抗常见v反应低下患者一般接受更高剂量的反应低下患者一般接受更高剂量的ESAv反应低下与心血管风险和死亡率相关反应低下与心血管风险和死亡率相关合并疾病合并疾病 vs ESA毒性毒性v由于由于ESA毒性的可能性和疗效有限，故避毒性的可能性和疗效有限，故避免使用高剂量的免使用高剂量的ESA辅助治疗3.16.1不推荐使用雄激素辅助ESA治疗。3.16.2不建议使用维生素C、维生素D、维生素E、叶酸、左旋卡尼丁和己酮可可豆碱辅助ESA治疗。辅助治疗雄激素辅助ESA治疗，对Hb浓度或临床预后存在已知风险和不确定的优势维生素C可能导致ESA剂量的增加和限制ESA的应用（特别是功能性铁缺乏和ESA反应低下），但其安全性研究尚未建立其他辅助制剂目前无可靠证据纯红细胞再生障碍性贫血的评估3.17.1患者接受ESA治疗超过4周，发生以下情况时需探究是否存在抗体介导的PRCAHb浓度突然快速下降，下降速率每周0.5-1.0g/dL（5-10g/L）或每12周需要输血一次血小板和白细胞计数正常绝对网织红细胞计数少于10000/uL3.17.2患者出现抗体介导的PRCA时，推荐停止ESA治疗慢性肾脏病贫血指南贫血的诊断和评估铁剂治疗贫血促红细胞生成素和其他制剂治疗贫血输注红细胞治疗贫血输注红细胞治疗慢性贫血4.1处理慢性贫血时，推荐在条件许可的情况下避免输注红细胞，以减少输血相关风险。4.1.1适合器官移植的患者，特别推荐在条件许可的情况下避免输注红细胞，以减少受者致敏的风险。输血治疗治疗需根据患者的特征权衡输血和ESA治疗的优势和风险（长期治疗）输血治疗对适合肾移植的患者有严重的潜在风险：输血治疗增加同种致敏反应的风险，对等待时间和移植效果均有负面影响输血的非感染风险输血相关感染疾病的发病率同种致敏作用和迟发型TPPRA0%：中位等待时间2.5yPRA1-19%：中位等待时间2.9yPRA20-79%：中位等待时间4.3yPRA80%：2005年统计的患者无法计算中位等待时间USRDS2010减少输血后致敏反应的策略洗涤红细胞vs.非洗涤红细胞：无差异供体特异和DR同型输血：疗效不肯定白细胞过滤：未减少致敏反应输注红细胞治疗慢性贫血4.2处理慢性贫血，建议以下情况时患者输注红细胞的优势可能多于风险：ESA治疗无效（例如：血红蛋白病、骨髓衰竭、ESA抵抗）ESA治疗的风险多于优势（例如：既往或现有恶性肿瘤、既往中风史）输注红细胞治疗慢性贫血4.2.1建议合并非急性贫血的CKD患者，不应根据主观的Hb阈值，而应该根据贫血症状决定是否输血治疗。贫血的紧急治疗4.3出现急性临床症状时，输注红细胞的优势多于风险，包括以下情况：需要快速纠正贫血来稳定患者病情（例如：急性出血、不稳定冠状动脉心脏病）需要术前快速纠正Hb浓度出血时输注红细胞急性快速失血，未及时控制的出血估计血液丢失超过血容量的30%40%，同时出现严重的失血状态估计血液丢失超过血容量25%30%合并低容量状态合并共患因素时，更少的血液丢失也可能需要输血围手术期的输血治疗健康人Hb10g/dL，无输血指证Hb7g/dL:2个单位红细胞Hb100ng/ml,TSAT20%SF100ng/ml，TSAT20%TSAT30%，SF500ng/ml铁剂治疗靶目标值的比较2007KDOQI2010中国专家共识中国专家共识2011KDIGOHD-CKDSF200ng/ml,TSAT20%,CHr29pg/细胞胞SF200 ng/ml，且且TSAT20%或或CHr29pg/细胞胞TSAT30%，SF500ng/mlND/PD-CKDSF100ng/ml,TSAT20%SF100ng/ml，TSAT20%TSAT30%，SF500ng/mlrHuEPO治疗靶目标值2007KDOQI2010中国专家共识中国专家共识2011KDIGO110120g/L，不超不超过130g/L110120g/L，建，建议不超不超过130g/L不建不建议维持持Hb115g/L建建议不不130g/LrHuEPO使用时机2007KDOQI2010中国专家共识中国专家共识2011KDIGO无无间隔隔2周或者以上周或者以上连续两次两次Hb检测值均低于均低于110g/L，并除外，并除外铁缺乏缺乏等其它等其它贫血病因血病因uND:Hb100g/L患者患者根据根据Hb下降程度下降程度、需、需要要输血血风险、ESA治治疗风险和和贫血症状，血症状，决定是否开始治决定是否开始治疗uCKD5D:建建议Hb90-100g/L时开始开始rHuEPO初始剂量2007KDOQI2010中国专家共识中国专家共识2011KDIGOu皮下皮下:80120IU/Kg/w u静脉静脉:120180 IU/Kg/wu初始初始剂量保持量保持Hb/Hct 水水平平缓慢、慢、稳定升高，在定升高，在24 个月达到目个月达到目标值u皮下皮下:100120IU/Kg/wu静脉静脉:120150IU/Kg/wu初始治初始治疗Hb每月增每月增长1020g/L，4个月达到目个月达到目标值推荐根据患者推荐根据患者Hb浓度、体重度、体重和和临床情况决床情况决定定ESA初始治初始治疗的的剂量量rHuEPO剂量调整2007KDOQI2010中国专家共识中国专家共识2011KDIGOu治治疗24 周，周，Hct 比初始比初始值增增长30g/L或或Hct 8%或或Hb/Hct 超超过目目标值，减少，减少剂量量25%u维持持剂量量约为诱导期的期的2/3u维持期持期Hb浓度每月改度每月改变10g/L，增加或减少，增加或减少剂量量25%u每月每月Hb增增长10g/L，除外，除外其它原因，增加其它原因，增加剂量量25%u每月每月Hb增增长20g/L，减少，减少剂量量25%50%，但不得停用，但不得停用u 推荐根据患者推荐根据患者Hb浓度、度、Hb变化化速度速度、目前、目前ESA剂量和量和临床床情况情况调节剂量量u需下需下调Hb浓度度时，建，建议减少减少ESA剂量而非量而非停停用用ESArHuEPO反应低下2007KDOQI2010中国专家共识中国专家共识2011KDIGO体内体内铁储备充分情况下，充分情况下，静脉静脉给予予450IU/Kg/w或皮下注射或皮下注射300IU/Kg/w的的rHuEPO 46 个月，不能达到个月，不能达到或或维持靶目持靶目标值皮下注射皮下注射rHuEPO达到达到300IU/Kg/w(20000IU/w)或或静脉注射静脉注射rHuEPO达到达到500IU/Kg/w(30000IU/w)治治疗4个月后，个月后，Hb仍不能达到仍不能达到或或维持靶目持靶目标值若若给予根据体予根据体重重计算的合适算的合适剂量治量治疗一个一个月后，月后，Hb浓度度与基与基线相比未相比未增加增加谢谢大家