镇-静-催-眠-药ppt课件.ppt

第十四章镇 静 催 眠 药华中科技大学同济医学院药理学系概论 镇静催眠药是一类对中枢神经系统具有抑镇静催眠药是一类对中枢神经系统具有抑制作用的药物。制作用的药物。小剂量表现出镇静作用小剂量表现出镇静作用；较大较大剂量表现出催眠作用。剂量表现出催眠作用。目前常用的镇静催眠药有目前常用的镇静催眠药有苯二氮卓类苯二氮卓类、巴巴比妥类比妥类等。等。正常生理性睡眠可分为正常生理性睡眠可分为非快动眼睡眠非快动眼睡眠（NREMS)NREMS)和和快动眼睡眠（快动眼睡眠（REMS)REMS)。在整晚的睡眠过程中是慢相睡眠与快相在整晚的睡眠过程中是慢相睡眠与快相睡眠的反复循环睡眠的反复循环。一般情况是先经过。一般情况是先经过8080120120分钟左右的慢相睡眠，接着便进入快相睡眠，分钟左右的慢相睡眠，接着便进入快相睡眠，以后再转入慢相而至快相。如此以后再转入慢相而至快相。如此慢相慢相快相快相慢相慢相快相的周期循环快相的周期循环，整夜约有，整夜约有3 34 4次。次。一、非快动眼睡眠时相一、非快动眼睡眠时相 非非快快动动眼眼睡睡眠眠时时相相（NREMSNREMS）：又又称称慢慢相相睡睡眠眠、正正相相睡睡眠眠和和慢慢波波睡睡眠眠。随随着着人人们们由由清清醒醒逐逐渐渐进进入入睡睡眠眠，脑脑电电图图中中正正常常的的波波随随着着睡睡眠眠的的逐逐渐渐加加深深而而逐逐渐渐减减少少，直直到到最最后后完完全全消消失失，并并且且出出现现了了每每秒秒4 46 6次次的的慢慢波波和和每每秒秒0.50.53 3次次高高波波幅幅的的梭梭形形慢慢波波，所所以以就就叫叫慢慢波睡眠波睡眠(或称慢波时相或称慢波时相)。非非快快动动眼眼睡睡眠眠时时相相时时人人们们的的呼呼吸吸变变深深、变变慢慢而而均均匀匀，心心率率也也变变慢慢，眼眼睛睛是是闭闭拢拢的的，如如轻轻轻轻扳扳开开眼眼皮皮可可以以发发现现眼眼球球轻轻微微向向上上呈呈静静止止状状态态。这这时时血血压压比比清清醒醒时时下下降降，全全身身肌肌肉肉松松弛弛，但但是是肌肌肉肉仍仍保保持持一一定定的的紧紧张张度度。根根据据脑脑电电图图的的变变化化可以看出睡眠的深度。可以看出睡眠的深度。根据睡眠不同的深度情况又将这个根据睡眠不同的深度情况又将这个慢相睡眠时相分为慢相睡眠时相分为思睡、浅睡、中睡和思睡、浅睡、中睡和深睡深睡四个阶段。四个阶段。在思睡和浅睡两个阶段在思睡和浅睡两个阶段，对外界的对外界的环境仍能保持一定的反应环境仍能保持一定的反应，容易因外界，容易因外界干扰而醒来，即使不醒来，也能保持一干扰而醒来，即使不醒来，也能保持一定的反应。定的反应。中睡和深睡两个阶段中睡和深睡两个阶段，又称熟睡阶，又称熟睡阶段。段。非快动眼睡眠时相的意义非快动眼睡眠时相的意义：非快动眼睡眠时相的生长激非快动眼睡眠时相的生长激素明显升高，素明显升高，其对促进生长、促其对促进生长、促进体力恢复是有利的。进体力恢复是有利的。二、快动眼睡眠二、快动眼睡眠 快快动动眼眼睡睡眠眠（REMREM）:又又称称快快相相睡睡眠眠,异异相相睡睡眠眠或或快快波波睡睡眠眠。这这时时从从眼眼震震颤颤图图和和脑脑电电图图上上可可以以看看出出双双眼眼球球有有每每分分钟钟50506060次次的的快速摆动，脑电波由慢波转为快波快速摆动，脑电波由慢波转为快波。快动眼睡眠时相快动眼睡眠时相人体的人体的各种感觉功能各种感觉功能比在比在正相睡眠时期更进一步减退正相睡眠时期更进一步减退，肌肉肌肉也更加松弛也更加松弛，肌腱反射肌腱反射亦随之消失亦随之消失。但是这个时期的。但是这个时期的血压血压却却较慢波睡眠时期升高较慢波睡眠时期升高，呼吸呼吸也变得快一些而且也变得快一些而且不规则不规则，体温和心率体温和心率也较前阶段升高和加快也较前阶段升高和加快。身体上有些身体上有些部分的肌肉部分的肌肉如如面肌，口角肌及四肢面肌，口角肌及四肢的一些肌肉群可出现轻微的抽动的一些肌肉群可出现轻微的抽动。另外，。另外，胃肠胃肠活动活动增加，增加，大脑的血流量大脑的血流量也明显增加，孕妇腹也明显增加，孕妇腹里的胎儿在这个时期里的胎儿在这个时期胎动胎动也明显增多。也明显增多。快动眼睡眠时相的生理意义：快动眼睡眠时相的生理意义：快快动动眼眼睡睡眠眠时时相相阶阶段段不不仅仅是是睡睡眠眠的的重重要要阶阶段段，而而且且对对整整个个的的生生命命都都有有特特殊殊的的意意义义，因因为为这这个个阶阶段段，体体内内的的各各种种代代谢谢功功能能都都明明显显增增加加以以保保证证脑脑组组织织蛋蛋白白的的合合成成和和消消耗耗物物质质的的补补充充，并并有有利利于于建建立立新新的的突突触触联联系系促促进进学学习习记记忆忆活活动动，而而使使神经系统能正常发育。神经系统能正常发育。第一节：第一节：苯二氮卓类苯二氮卓类属属属属1,4-1,4-1,4-1,4-苯并二氮卓的衍生物苯并二氮卓的衍生物苯并二氮卓的衍生物苯并二氮卓的衍生物激动剂激动剂激动剂激动剂:5:5:5:5位位位位-苯环苯环苯环苯环 R R R R7 7 7 7位位位位-吸电子基团吸电子基团吸电子基团吸电子基团 (Cl(Cl(Cl(Cl或或或或NONONONO2 2 2 2)拮抗剂拮抗剂拮抗剂拮抗剂:5:5:5:5位位位位-酮基酮基酮基酮基 4 4 4 4位位位位-甲基甲基甲基甲基 (氟马西尼氟马西尼氟马西尼氟马西尼)分类分类:长效类长效类:T T1/21/224h24h 地西泮、氯氮卓、氟西泮。地西泮、氯氮卓、氟西泮。中效类：中效类：T T1/21/2:6-24h:6-24h 硝西泮、艾司唑仑。硝西泮、艾司唑仑。短效类：短效类：T T1/21/2 6h 6h 三唑仑、奥沙西泮，三唑仑、奥沙西泮，地西泮地西泮一、药理作用一、药理作用1.1.抗焦虑作用抗焦虑作用 小剂量时具有良好的抗焦虑作用小剂量时具有良好的抗焦虑作用，能显著改，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状。善紧张、忧虑、失眠等症状。可能作用机制：可能作用机制：与边缘系统与边缘系统BDZBDZ受体作用受体作用，抑抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递放和传递2.2.镇静催眠作用镇静催眠作用 临睡前应用能缩短睡眠诱导时间，延长睡临睡前应用能缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数眠持续时间，减少觉醒次数。主要延长非快动眼睡眠的第二期，而对主要延长非快动眼睡眠的第二期，而对快动眼睡眠影响不明显。快动眼睡眠影响不明显。安全范围大、安全范围大、反跳轻反跳轻、不影响肝药酶、不影响肝药酶、依赖性和戒断症状轻依赖性和戒断症状轻。3.3.抗惊厥作用抗惊厥作用 小剂量小剂量对抗戊四唑、印防己毒素等引起对抗戊四唑、印防己毒素等引起的阵挛性惊厥，而的阵挛性惊厥，而大剂量大剂量对抗士的宁及电刺激对抗士的宁及电刺激引起的强直性惊厥。引起的强直性惊厥。虽不能虽不能减少原发灶放电，但减少原发灶放电，但具有具有抑制脑抑制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用内癫痫病灶异常放电扩散的作用，此作用与增，此作用与增强中枢抑制性递质强中枢抑制性递质GABAGABA的突触传递功能有关。的突触传递功能有关。临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是治疗癫地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药。痫持续状态的首选药。4.4.中枢肌松作用中枢肌松作用 有较强的肌肉松弛作用。有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑僵可缓解动物的去大脑僵 直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直。特点：发挥肌肉松弛作用时不影响正常活动。特点：发挥肌肉松弛作用时不影响正常活动。既既可可用用于于脑脑血血管管意意外外、脊脊髓髓损损伤伤所所致致的的中中枢枢性性肌肌肉肉僵僵直直，也也可可缓缓解解局局部部关关节节病病变变、腰腰肌肌劳劳损损等等所所致致的的肌肌肉肉痉挛。痉挛。机机制制：小小剂剂量量抑抑制制脑脑干干网网状状结结构构下下行行系系统统对对神神经经元元的的易易化化作作用用；大大剂剂量量增增强强脊脊髓髓神神经经元元突突触触前前抑抑制制，抑抑制多突触反射。制多突触反射。5.5.其他作用其他作用（1 1）较大剂量可引起短暂记忆缺失较大剂量可引起短暂记忆缺失；（2 2）呼吸抑制作用呼吸抑制作用。（3 3）小剂量对心血管的作用作用轻微，）小剂量对心血管的作用作用轻微，较大较大剂量可降低血压，减慢心率剂量可降低血压，减慢心率。二、作用机制二、作用机制 苯二氮卓类的中枢作用与苯二氮卓类的中枢作用与作用于不同部位的作用于不同部位的GABAGABAA A受体有关受体有关，例如：，例如：抗焦虑作用抗焦虑作用杏仁核和海马内的受体杏仁核和海马内的受体 镇静催眠作用镇静催眠作用脑干核内的受体脑干核内的受体 GABAGABAA A受受体体是是一一个个大大分分子子复复合合体体，为为配配体体门门控控性性ClCl-通通道道，其其周周围围含含有有5 5个个结结合合位位点点（GABAGABA、BDZBDZ、巴巴比比妥妥、印印防防己己毒毒素素、神神经经甾甾体体）。苯二氮卓类苯二氮卓类GABA识别部位识别部位巴比妥类巴比妥类ClGABAu GABAGABA作用于作用于GABAGABAA A受体受体 GABAGABAA A受体兴奋受体兴奋细胞细胞膜对膜对ClCl-通透性通透性ClCl-大量进入细胞膜内大量进入细胞膜内引起超级化引起超级化神经兴奋性神经兴奋性.uBDZBDZ：促进促进GABAGABA与与GABAGABAA A受体结合受体结合 增加增加ClCl-通道开放的频率通道开放的频率 从而增强从而增强GABAGABA对对GABAGABAA A受体的作用而产生中枢抑制受体的作用而产生中枢抑制效应效应三、体内过程：三、体内过程：1.1.本品口服吸收迅速而完全，也可肌内和静脉注本品口服吸收迅速而完全，也可肌内和静脉注射。射。2.2.本品脂溶性高，本品脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障，易透过血脑屏障和胎盘屏障，并可自乳汁排出并可自乳汁排出，故产前和哺乳期妇女禁用。，故产前和哺乳期妇女禁用。3.3.本类药物在肝中代谢，代谢过程易受肝功能、本类药物在肝中代谢，代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制老年和同时饮酒的抑制。2.2.催眠催眠 适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果。失眠有显著的催眠效果。1.1.抗焦虑抗焦虑 主要用于控制焦虑症，可明显缓解主要用于控制焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧、紧张等症状。烦躁、不安、恐惧、紧张等症状。3 3.麻醉前给药麻醉前给药 主要利用本品有镇静、抗焦主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。四、临床应用四、临床应用4.4.抗惊厥和抗癫痫抗惊厥和抗癫痫 用于辅助治疗破伤风、子痫、用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮是目前地西泮是目前用作癫痫持续状态的首选药物用作癫痫持续状态的首选药物。5.5.缓解骨骼肌痉挛缓解骨骼肌痉挛 可用于大脑或脊髓损伤所可用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态。致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态。五、不良反应五、不良反应1.1.一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆力一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆力下降、早醒、共济失调等。下降、早醒、共济失调等。2.2.静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统。静脉注射过快可抑制呼吸和心血管系统。3.3.长期应用还可产生耐受性以及精神和躯体依耐性长期应用还可产生耐受性以及精神和躯体依耐性，停用本类药物可出现戒断症状，停用本类药物可出现戒断症状，与巴比妥类相比，本与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较轻类药物发生戒断症状较迟、较轻。4.4.过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。过量中。过量中毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可采用特效采用特效拮抗药氟马西尼拮抗药氟马西尼。六、药物相互作用：六、药物相互作用：中枢抑制药、乙醇和本品合用，中枢抑中枢抑制药、乙醇和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，制作用可相加或增强，易出现思睡、昏睡、易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。合用时宜降低剂量，并密切监护病人。第二节第二节 巴比妥类巴比妥类 巴巴比比妥妥类类是是巴巴比比妥妥酸酸的的衍衍生生物物，巴巴比比妥妥酸酸本本身身并并无无中中枢枢抑抑制制作作用用，C C5 5上上的的两两个个氢氢原原子子被被不不同同基基团团取取代代后后获获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物。得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物。【分类分类】n长效类：长效类：苯巴比妥、巴比妥苯巴比妥、巴比妥.维持维持 6-8 hn中效类：中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥戊巴比妥、异戊巴比妥,3-6 hn短效类：短效类：司可巴比妥、海索比妥司可巴比妥、海索比妥,2-3 hn超短效类：超短效类：硫喷妥钠硫喷妥钠,1/4 h【药理作用药理作用】对对中中枢枢表表现现为为普普遍遍性性抑抑制制作作用用。随随着着剂剂量量的的增增加加，中中枢枢抑抑制制作作用用逐逐渐渐增增强强，相相继继呈呈现现镇镇静静、催催眠眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。1.1.中枢抑制作用中枢抑制作用 (1)(1)镇静、催眠镇静、催眠 小剂量小剂量镇静：镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态缓解焦虑、烦躁不安状态 中剂量中剂量催眠催眠:缩短入睡时间，减少觉醒次数、缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间延长睡眠时间 缺缺点点：可可缩缩短短REMSREMS，改改变变正正常常睡睡眠眠模模式式，停停药药REMSREMS易易反反跳跳性性延延长长，伴伴多多梦梦。另另外外，易易产产生生耐耐受受性性和和依依赖赖性性；诱诱导导肝肝药药酶酶；过过量量可可产产生生严严重重中中毒毒（抑抑制制呼呼吸吸中枢而死亡）中枢而死亡）（2 2）抗惊厥）抗惊厥 大于催眠剂量的巴比妥类大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物耐受可保护动物耐受1010倍致死倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。临床用于小儿临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥（3 3）麻醉）麻醉 如硫喷妥纳静脉注射可产生短暂的麻如硫喷妥纳静脉注射可产生短暂的麻 醉作醉作用。用。2.2.对呼吸和心血管系统的影响对呼吸和心血管系统的影响 大剂量对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时可引起大剂量对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时可引起心输出量减少，血压下降。心输出量减少，血压下降。【作用机制作用机制】1.1.巴比妥类有巴比妥类有拟似或促进拟似或促进Y Y一氨基丁酸一氨基丁酸(GABA)(GABA)的作用的作用,提提高脑内高脑内GABAGABA浓度浓度.2.2.巴比妥类巴比妥类可能与可能与GABAGABA受体、苯二氮卓受体偶联的氯离受体、苯二氮卓受体偶联的氯离子通道结合，子通道结合，引起蛋白质性离子通道构型改变，促进引起蛋白质性离子通道构型改变，促进ClCl-内流，引起膜的超极化。内流，引起膜的超极化。与与苯苯二二氮氮卓卓类类药药物物不不同同，巴巴比比妥妥类类主主要要延延长长CICI-通通道的开放时间（而不是增加道的开放时间（而不是增加ClCl-通道开放的频率）通道开放的频率）【体内过程体内过程】n特点特点:1.易吸收、易分布，也易通过胎盘和血脑屏障。2.脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短；脂溶性低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄。3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄。【不良反应不良反应】1.1.最常见最常见后遗效应后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类服用催眠剂量的巴比妥类,次晨可出次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称亦称“宿醉宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。2.2.短期反复服用产生短期反复服用产生耐受性耐受性 表现为药效逐渐降低，需表现为药效逐渐降低，需加大剂量，才能维持原来的作用，加大剂量，才能维持原来的作用，可能是因为神经组可能是因为神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢谢。3.3.长期连续服用产生依赖性长期连续服用产生依赖性 导致习惯和成瘾。一旦停导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状。药，出现严重戒断症状。4.4.影响呼吸系统影响呼吸系统 对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量。哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量。大剂大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比。静脉注。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。【临床应用临床应用】1.1.镇静、催眠镇静、催眠 因本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，因本类药物的安全性远不及苯二氮卓类，且较易发生依耐性，故目前已很少应用。且较易发生依耐性，故目前已很少应用。2.2.抗惊厥抗惊厥 用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等。中枢兴奋药过量引起的惊厥等。3.3.抗癫痫抗癫痫 可用于癫痫持续状态。可用于癫痫持续状态。4.4.麻醉和麻醉前给药麻醉和麻醉前给药第四节第四节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药水合氯醛、格鲁米特等。水合氯醛、格鲁米特等。【中毒和解救中毒和解救】中毒中毒:10倍于催眠剂量倍于催眠剂量中毒中毒 1520倍倍严重中毒重中毒 表表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、下降、体温降低、休克、休克、肾功能衰竭。功能衰竭。中毒解救中毒解救：维持呼吸循环功能、清除毒物、维持呼吸循环功能、清除毒物、碱化尿液碱化尿液、强、强迫利尿、对症处理、血液透析等。迫利尿、对症处理、血液透析等。【药物相互作用药物相互作用】苯巴比妥是肝药酶诱导剂苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性，提高药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。肝代谢。第三节 其他镇静催眠药n水合氯醛水合氯醛:入睡快、催眠作用强而确切，不影响入睡快、催眠作用强而确切，不影响REMSREMS，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子，用于顽固性失眠或其他药无效者。大剂量亦用于子痫、破伤风、小儿高热等。痫、破伤风、小儿高热等。缺点：安全范围小。大剂缺点：安全范围小。大剂量对心、肝、肾均有损害。量对心、肝、肾均有损害。n甲丙氨酯（眠尔通、安宁）甲丙氨酯（眠尔通、安宁）可用于老年失眠患者，但可用于老年失眠患者，但影响影响REMSREMS，易反跳。，易反跳。n丁螺环酮：丁螺环酮：与与BDZBDZ不同，无镇静、抗惊、抗癫作用，不同，无镇静、抗惊、抗癫作用，但但有显著的抗焦虑作用有显著的抗焦虑作用，通过抑制中枢，通过抑制中枢5 5HTHT递质系统而递质系统而产生作用。产生作用。n褪黑素（褪黑素（melatonin)melatonin):是松果体分泌的主要激素，化是松果体分泌的主要激素，化学名：学名：N-N-乙酰乙酰5 5甲氧色胺。甲氧色胺。n调节：调节：生物节律、神经内分泌、应激反应生物节律、神经内分泌、应激反应n抑制：抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌肾上腺、性腺、甲状腺的分泌n抗氧化、清除自由基等作用抗氧化、清除自由基等作用 缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段。缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段。适适用用于于睡睡眠眠节节律律障障碍碍、时时差差反反常常、倒倒班班作作业业及及脑脑损损伤伤引引起起的的睡睡眠眠障障碍碍，主主要要用用于于老老年年人人和和成成年年人人，未未成年者不宜应用。成年者不宜应用。亦有用于抗衰老和老年人相关疾病。亦有用于抗衰老和老年人相关疾病。再见再见