萸地补肾养肝方对肝硬化合并肝肾综合征患者肝肾功能的保护作用.pdf

环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81681摇临床研究作者单位:610000 成都,中铁二局集团医院呼吸科(何文峰、钟和林、米雨秋),肾病科(王雪松),中医科(丁宁)作者简介:何文峰(1979-),本科,主治医师。研究方向:肺脏疾病的治疗。E鄄mail:萸地补肾养肝方对肝硬化合并肝肾综合征患者肝肾功能的保护作用何文峰摇 钟和林摇 米雨秋摇 王雪松摇 丁宁揖摘要铱摇 目的摇 探讨萸地补肾养肝方对肝硬化合并肝肾综合征患者肝肾功能的保护作用。方法摇 将 81 例肝硬化合并肝肾综合征患者分为研究组 41 例和对照组 40 例。对照组 38 例(脱落 2例)患者进行常规西医治疗。研究组 38 例(脱落 3 例)在对照组基础上,给予萸地补肾养肝方。比较两组治疗 3 周的总有效率和尿量改变。评估两组的中医证候评分。检测治疗前后患者的主要肝肾功能指标的水平。运用血浆渗透压评分评估患者的预后。运用终末期肝病模型评分(model forend鄄stage liver disease,MELD)评估患者的病情程度。经彩色多普勒仪测定患者治疗前后肾主动脉主干、叶间动脉、肾窦内段动脉的血管阻力指数(resistance index,RI)。结果摇研究组患者治疗 3 周的总有效率为 94.74%,明显高于对照组的 78.95%(P0.05),治疗后两组的 24 小时尿量明显高于治疗前,且研究组的 24 小时尿量明显高于对照组(P0.05)。两组治疗后的中医证候评分显著下降,研究组下降程度高于对照组(P0.05)。两组治疗后的总胆红素(total bilirubin,TB)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、酌鄄谷氨酰转肽酶(酌鄄glutamyl transpeptidase,GGT)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)显著下降,研究组较对照组降低更明显(P0.05)。两组治疗后的有效晶体渗透压、胶体渗透压、血浆渗透压评分均低于治疗前(P0.05);研究组的有效晶体渗透压、胶体渗透压、血浆渗透压评分低于对照组(P 0.05)。两组治疗后的 MELD 显著低于治疗前,且研究组的 MELD 低于对照组(P0.05)。两组治疗后的肾主动脉主干、叶间动脉、肾窦内段动脉的 RI 低于治疗前,且研究组较对照组更低,经 t 经验,差异具有显著性(P0.05),具有可比性。本研究内容经中铁二局集团医院伦理委员会批 准(批 准 文 号:20200121 号)。1.2摇 纳入标准(1)符合 2017 版肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南中肝硬化合并肝肾综合征的诊断标准6,肝硬化病史,伴有肝腹水,血清 Scr133 滋mol/L,停用利尿剂至少 2 天经白蛋白扩容 Scr 无改善,排除休克、肾实质性疾病,肾脏超声检查无异常;(2)满足肝硬化腹水中医诊疗专家共识意见中肝肾阴虚证的诊断标准7,主症为腹大胀急、目睛干涩、腰膝酸软,次症包括牙龈出血、面色晦暗、五心烦热、口燥咽干,舌红苔少,脉细数;(3)患者预计生存期不低于 1 个月;(4)患者自愿签订知情同意书。1.3摇 排除标准(1)其他因素引起的肝腹水;(2)伴有心脑血管、肺、肾等严重病变;(3)原发性肾脏病变;(4)近期服用两性霉素B、氨基糖苷类抗生素等明确肾毒性药物及扩血管药物;(5)其他药物或疾病引起的肾功能损伤;(6)精神疾病或认知、语言功能异常。1.4摇 脱落标准(1)主要要求退出或放弃治疗;(2)病情进展迅速,需终止本研究方案;(3)失访;(4)发生严重不良反应或并发症需特殊处理。1.5摇 分组与给药对照组:常规西医治疗,合理饮食,控制钠摄入量和摄水量,补充人血白蛋白,积极核苷类药物抗病毒治疗,口服螺内酯片(江苏正大丰海制药有限公司,20 mg/片,生产批号:20200108,20210211,20220109),每日 1 次,每次 40 mg,静脉滴注前列地尔(西安力邦制药有限公司,10 滋g/支,生产批号:20200201,20210106,20220105),每日 1 次,每次剂量10 滋g,皮下注射醋酸奥曲肽(上海上药第一生化药业有限公司,0.1 mg,生产批号:20200210,20210114,20220109),每日2 次,每次 0.1 mg,连续治疗 3 周。研究组:在对照组基础上,给予萸地补肾养肝方:熟地黄 30 g、当归 15 g、白术 12 g、蝉蜕 15 g、葶苈子 30 g、猪苓 15 g、茯苓 15 g、山萸肉 15 g、泽泻 20 g、陈皮 10 g、桂枝 10 g。由中铁二局集团医院自动配方颗粒药房提供颗粒制剂,每剂使用 100 mL 的沸水溶解后,于早晚两次温服。连续治疗 3 周。1.6摇 观察指标1.6.1摇两组的疗效比较7摇在治疗 3 周后统计疗效,医师告知患者记录治疗前后当日的 24 小时的尿量,拟定分为(1)显效,症状显著减轻,肾功能指标复常,24 小时尿量高于1500 mL;(2)有效,症状减轻,尿量增加,但未超过 1500 mL,肾功能好转,但未复常;(3)无效,未达到有效标准。总有效率=(38-无效)/38伊100%1.6.2摇 两组的中医证候评分比较摇在治疗前后的第 2 天,参考中药新药临床研究指导原则 中量化分级标准拟定8,对肝肾阴虚证进行量化评分,对主症按照“无0 分、轻2 分、中4 分、重6 分冶进行评分,对次症按照“无0分、轻1 分、中2 分、重3 分冶进行评分,各症状评分的总和为中医证候评分。评分由同一医师将数据录入电脑软件,并反复校对后,计算出最终结果。1.6.3摇两组主要肝肾功能指标比较摇在治疗前后的第 2天,患者进入检验科进行血尿常规检查,运用全自动生化仪(英诺华 DS鄄301 型)检测血清中总胆红素(total bilirubin,TB)、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、酌鄄谷氨酰转肽酶(酌鄄glutamyl transpeptidase,GGT)、血肌酐(serum creatinine,Scr)、尿素氮(urea nitrogen,BUN)的水平。1.6.4摇 两组血浆渗透压评分比较摇在治疗前后的第 2 天,运用血浆渗透压评分对患者的预后进行评估,参考患者治疗前后的血常规指标中血钠、血钾、血糖、白蛋白、纤维蛋白原的水平。有效晶体渗透压评分:0 分为有效晶体渗透压逸280 mmol/L,每下降 20 mmol/L 则评分升高 2 分,最高评分为 10 分;胶体渗透压评分:0 分为胶体渗透压逸25 mmHg,每下降 5.0 mmHg 则评分升高 2 分,最高评分为 10 分。评分由同一医师将数据录入电脑软件,并反复校对后,计算出最终结果。有效晶体渗透压=2伊(血钠+血钾)+血糖(mmol/L)胶体渗透压=6.89伊(纤维蛋白原+白蛋白)-5.68(mmHg)血浆渗透压评分=有效晶体渗透压评分+胶体渗透压评分1.6.5摇 两组病情程度比较摇在治疗前后的第 2 天,运用终末期肝病模型评分(model for end鄄stage liver disease,MELD)对患者的病情程度进行评估9,参考患者治疗前后血常规和凝血指标的指标,包括血清 TB、凝血酶原时间、Scr 的水平。其中病因为酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化记为 0 分,其他记为 1 分。评分由同一医师将数据录入电脑软件,并反复校对后,计算出最终结果,评分取小数点后 2 位。MELD=3.8伊In(TB)+11.2伊In(凝血酶原时间)+9.6伊In(Scr)+6.4伊(病因)1.6.6摇两组肾动脉血流动力学比较摇在治疗前后的第 2天,患者于清晨进入我院超声检验科进行肾血流动力学检验,检测前禁食 8 小时,排空膀胱,患者取侧卧位,超声探头环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81683摇设定为 3.0 MHz 频率,与皮肤成 60毅角观察肾的血流频谱,检测时嘱患者憋气数秒多次,重点测量肾主动脉主干、叶间动脉、肾窦内段动脉的血管阻力指数(resistance Index,RI),每个患者获得 3 个有效数据取平均值为最终数据。1.7摇 统计学处理数据均采用 SPSS 25.0 处理分析,使用 字2检验进行组间的计数资料比较,尿量、各种评分、肝肾功能指标等计量资料,满足正态分布以均数依标准差(x依s)表示,符合正态分布且方差齐,以独立 t 检验进行组间比较,以配对 t 检验进行组内比较,差异有统计学意义以 P0.05 代表。2摇 结果2.1摇 两组在治疗 3 周的总有效率比较研究组患者治疗 3 周的总有效率为 94.74%,明显高于对照组的 78.95%,经 字2检验,差异显著(P0.05)。见表1。表 1摇 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的对比(例数)组别例数显效有效无效总有效率研究组381521294.74%a对照组381218878.95%注:相比于对照组,aP0.05。2.2摇 两组尿量比较治疗后两组的 24 小时尿量明显高于治疗前,且研究组的 24 小时尿量明显高于对照组,经 t 经验,差异具有显著性(P0.05)。见表 2。表 2摇 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的24 小时尿量变化(x依s,mL/天)组别例数治疗前治疗后研究组38712.48依159.731937.20依312.64ab对照组38740.23依172.851524.19依204.73a注:相比于同组治疗前,aP0.05;相比于对照组治疗后,bP0.05);两组治疗后的中医证候评分显著下降,研究组下降程度高于对照组,经 t 经验,差异具有显著性(P0.05),见表 3。表 3摇 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的中医证候评分比较(x依s,分)组别例数治疗前治疗后研究组3815.41依4.288.09依2.13ab对照组3815.03依4.5710.83依3.47a注:相比于同组治疗前,aP0.05;相比于对照组治疗后,bP0.05);两组治疗后的 TB、AST、ALT、GGT、Scr、BUN 显著下降,研究组较对照组降低更明显,经 t 经验,差异具有显著性(P0.05);两组治疗后的有效晶体渗透压、胶体渗透压、血浆渗透压评分均低于治疗前(P0.05);研究组的有效晶体渗透压、胶体渗透压、血浆渗透压评分低于对照组,经 t 经验,差异具有显著性(P0.05)。见表 5。表 5摇 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的有效晶体渗透压、胶体渗透压、血浆渗透压评分比较(x依s,分)组别例数 有效晶体渗透压胶体渗透压血浆渗透压评分研究组摇38摇 治疗前4.17依1.244.62依1.438.80依2.15摇 治疗后2.58依0.81ab2.73依0.81ab4.99依1.24ab对照组摇38摇 治疗前4.09依1.364.51依1.588.41依2.33摇 治疗后3.52依0.92a3.62依1.09a5.38依1.67a注:相比于同组治疗前,aP0.05;相比于对照组治疗后,bP0.05。2.6摇 两组 MELD 评分比较两组治疗后的 MELD 显著低于治疗前,且研究组的MELD 低于对照组,经 t 经验,差异具有显著性(P0.05)。见表 6。表 4摇 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的 TB、AST、ALT、GGT、Scr、BUN 比较(x依s)组别例数TB(滋mol/L)AST(IU/L)ALT(IU/L)GGT(IU/L)Scr(滋mol/L)BUN(mmol/L)研究组摇38摇 治疗前419.47依95.88159.38依32.90152.46依41.06208.64依62.11210.56依32.1585.26依21.07摇 治疗后230.86依47.13ab80.42依25.17ab60.21依18.75ab72.15依21.09ab129.20依21.04ab41.73依10.82ab对照组摇38摇 治疗前411.35依97.04153.90依34.56150.27依42.13207.23依64.31207.95依33.2884.17依22.36摇 治疗后280.29依65.26a104.17依31.28a79.03依20.24a93.07依26.15a153.67依25.17a50.89依15.04a注:相比于同组治疗前,aP0.05;相比于对照组治疗后,bP0.05。1684摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 8表 6摇 两组肝硬化合并肝肾综合征患者的 MELD 评分比较(x依s,分)组别例数治疗前治疗后研究组3827.48依7.2013.93依3.25ab对照组3827.05依7.3617.24依4.69a注:相比于同组治疗前,aP0.05;相比于对照组治疗后,bP0.05。2.7摇 两组血流动力学比较两组治疗后的肾主动脉主干、叶间动脉、肾窦内段动脉的 RI 低于治疗前,且研究组较对照组更低,经 t 经验,差异具有显著性(P0.05)。见表 6。表 7摇 两组的肾主动脉主干、叶间动脉、肾窦内段动脉的 RI 比较(x依s)组别例数肾主动脉主干叶间动脉肾窦内段动脉研究组摇38摇 治疗前0.77依0.090.73依0.050.69依0.07摇 治疗后0.58依0.06ab0.62依0.04ab0.59依0.04ab对照组摇38摇 治疗前0.76依0.080.72依0.060.67依0.08摇 治疗后0.63依0.07a0.66依0.05a0.63依0.05a注:相比于同组治疗前,aP0.05;相比于对照组治疗后,bP0.05。3摇 讨论病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精肝、自身免疫病变的因素均可导致肝脏功能损伤,若不及时减轻,肝细胞损伤可导致肝脏弥漫性纤维化,形成假小叶,进而导致肝硬化形成,随着病情进展及肝功能进行性下降,可出现肝腹水,肝功能处于失代偿期,显著增加患者的病死率10。肝硬化腹水若不及时控制病情,可发展为上消化道出血,出现肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症,甚至发展为肝癌,危及患者生命健康11。目前肝硬化合并肝肾综合征的发病机制尚未完全明了,可能与淋巴回流受阻、低蛋白血症、门脉系统高压、肾素血管紧张素醛固酮系统失衡等因素有关12。肝硬化肝肾综合征患者的 1 年发病率约为 25%,5 年发病率可达到50%。II 型肝肾综合征的临床特征为肝功能缓慢稳定减退,预后极差,肝移植是肝硬化合并肝肾综合征的首选治疗方式,但由于手术难度较大、费用较高、肝源短缺等,导致大多数患者无法获得肝移植救治。近几年随着对肝肾综合征研究的深入,运用血管收缩药治疗效果取得了较大进步,通过收缩内脏血管,增加有效循环血容量,抑制局部构成交感神经系统、肾素血管紧张素醛固酮系统,显著改善肝肾血流动力学,促进肾脏功能恢复,对改善患者预后提高生存率具有重要临床意义13。肝硬化合并肝肾综合征的主要病位在肝、肾,与心脾关系密切,病变日久易产生血瘀、水停、气滞等病理产物。有学者认为,该病的主要病因为阳气亏虚,无法温熙机体和推动气血运行,瘀阻于内,水湿为患,随着病情发展,心阳俱亏,血少水多,酿成鼓胀14。笔者认为该病的根本病机为肝肾阴虚,肝失疏泄,则气滞水停,肾气化失常,则水液输布异常,肝肾受损,水液停聚于腹中,发为腹大胀急。肝血不足,无法濡养双目,可出现目睛干涩;肝气虚弱,则摄血无力,气血运行无法固摄而妄行,肝阴不足无法敛血于肝,阴虚生火,灼伤阴络,发为皮肤瘀斑、血溢脉外,肝气郁结则面色晦暗,肝阴不足,则无以濡养头面,发为面色晦暗;阴血不足,津液耗损,虚火灼伤阴液,导致肾阴津不足,阴虚则火旺,发为五心烦热;该病以肝肾阴虚为本,以水湿、瘀血为主要标实,临床治疗当以补虚为主,兼以泄实15。本文选用萸地补肾养肝方治疗,方中以酒萸肉、熟地黄为君药,能滋肝补肾,固肾摄精,二药加强滋补肝肾阴虚之效;同时以茯苓、泽泻、猪苓为臣药,用以利水渗湿,健脾泻热。佐以当归能养肝补血,行气通经;陈皮、白术能健脾行气,消痰渗湿;佐以葶苈子、蝉蜕能消肿利水,解表宣肺;桂枝能助阳补气,阳中求阴;全方合用既能滋补肝肾阴虚,又能理气祛除水停之邪,滋阴和利水并用。本文结果显示,联合萸地补肾养肝方治疗的患者 3 周总有效率明显高于常规西医治疗,24 小时的尿量得到进一步提高,中医证候评分进一步降低,结果表明,萸地补肾养肝方有助于提高肝硬化合并肝肾综合征患者的临床疗效,促进患者尿液排出,体现出萸地补肾养肝方明显的“利水冶作用,联合温阳理气药物可达到利水不伤阴,补阴不利湿的功效,还进一步减轻了患者的中医症状,体现出中医药在减轻中医临床症状的独特优势。本研究还发现,研究组患者治疗后 TB、AST、ALT、GGT、Scr、BUN 等主要肝肾功能指标降低程度明显优于对照组。提示,萸地补肾养肝方有助于改善肝硬化合并肝肾综合征患者的肝肾功能,对减轻肝肾功能损伤具有积极意义。血浆渗透压评分、MELD 评分是临床常用于评估肝硬化合并肝肾综合征患者患者病情程度的常用指标,与患者而后密切相关。本文结果发现,联合萸地补肾养肝方治疗的患者在治疗后血浆渗透压评分、MELD 评分的降低程度明显优于常规西医治疗。结果表明,萸地补肾养肝方有助于控制肝硬化合并肝肾综合征的病情发展,对改善患者预后具有积极意义。本研究还发现,研究组治疗后肾血流动力学水平改善程度明显优于对照组。结果表明,萸地补肾养肝方有助于改善肝硬化合并肝肾综合征患者的肾血流动力学水平,有助于改善肾组织的血液循环,对恢复肾功能具有积极意义。综上所述,萸地补肾养肝方有助于提高肝硬化合并肝肾综合征的疗效,提高患者的尿量,进一步减轻临床症状,控制病情程度,改善肝肾功能及预后,进一步改善患者的肾血流动力学水平。参考文献1摇 李晨,李文刚,徐小元.肝硬化肝肾综合征的临床进展J.临床内科杂志,2019,36(12):799鄄803.2摇 宋廷雪,祁兴顺,高帆,等.肝硬化肝肾综合征型急性肾损环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81685摇伤的诊治进展J.临床肝胆病杂志,2017,33(3):572鄄576.3摇 姚耀,柴梅,曹玉鹃,等.自拟温阳消饮汤对脾肾阳虚证肝硬化合并肝肾综合征患者肝肾功能保护、血流动力学指标及外周血肿瘤坏死因子鄄琢、一氧化氮、可溶性细胞黏附因子鄄1的影响J.世界中医药,2019,14(7):1748鄄1752.4摇 肖倩,张旸,谭善忠.温肾利水法联合前列地尔治疗肝硬化并发肝肾综合征 29 例J.临床肝胆病杂志,2012,28(3):189鄄191.5摇 曹玉鹃,柴梅,姚耀,等.肝硬化 1 号汤加减联合腹水超滤回输对肝肾综合征患者微炎症状态及肝肾功能保护的影响J.四川中医,2018,36(1):119鄄121.6摇 中华医学会肝病学分会.肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南J.传染病信息,2017,30(5):1鄄17.7摇 中华中医药学会脾胃病分会.肝硬化腹水中医诊疗专家共识意见(2017)J.临 床 肝 胆 病 杂 志,2017,33(9):1621鄄1626.8摇 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则M.北京:中国医药科技出版社,2002:204鄄207.9摇 林刚,胡美金,李青松.终末期肝病模型评分对预测 2 型肝肾综合征患者预后的意义J.中国全科医学,2012,15(7):759鄄761.10摇 徐炜捷,刘宝荣,杨世达,等.肝硬化腹水患者临床特征及顽固性腹水预后的影响因素J.中国肝脏病杂志(电子版),2022,14(2):42鄄49.11摇 肖海刚,郭津生.肝硬化腹水并发肝肾综合征的医源性因素J.肝脏,2011,16(5):373鄄376.12摇 郝莎莎,姚佳,原丽莉.肝硬化并发肝肾综合征患者预后影响因素分析J.肝脏,2021,26(2):151鄄154.13摇尹伟,李成忠.特利加压素治疗肝肾综合征的疗效、预后及相关影响因素J.肝脏,2016,21(2):100鄄104.14摇 刘丹,郑鑫卓,王琮,等.运用提壶揭盖法治疗肝硬化腹水浅析J.环球中医药,2021,14(10):1833鄄1835.15摇 曲智威,于明俊,冯雷,等.补肾健脾法治疗肝肾综合征临床研究J.北华大学学报(自然科学版),2019,20(1):99鄄102.(收稿日期:2023鄄03鄄09)(本文编辑:李梅)