《抗菌药物及其联合应用的技巧》讲座课件ppt课件.ppt

抗菌抗菌药物及其物及其联合合应用技用技巧巧 山东省千佛山医院 张才擎教授 2015.8.18基本概念抗生素抗生素(antibiotics)：原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭原指在微量时对一些特异性微生物有杀灭或抑制作用的微生物次级或抑制作用的微生物次级代谢产物代谢产物；后将化学方；后将化学方法合成的法合成的仿制品仿制品，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑，具抗肿瘤、抗寄生虫、免疫抑制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成制等生物效应的微生物产物，以及抗生素半合成衍生物衍生物统称为抗生素。统称为抗生素。基本概念抗菌药物抗菌药物(antibacterial agents):指具有杀灭或抑制指具有杀灭或抑制细菌细菌活性活性，主要供全身应主要供全身应用的用的各种抗生素及化学药物各种抗生素及化学药物（如磺胺类、喹喏酮（如磺胺类、喹喏酮类、硝基咪唑类、异烟肼等）类、硝基咪唑类、异烟肼等）抗生素分类-内酰胺类大环内酯类氨基糖苷类喹诺酮类林可霉素类（洁霉素）磷霉素类氯霉素类多肽类抗生素抗真菌药国内国内临床各床各类抗菌抗菌药物物应用比例用比例抗菌药物分类 比例(%)-内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0喹诺酮类 19.6氨基糖甙类 8.4大环内脂类 4.0其他 17.1抗生素作用机理抗生素作用机理3抑制细菌抑制细菌核酸核酸形成形成氟喹喏酮类（抑制氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）旋转酶）利福霉素类（抑制利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制灰黄霉素（抑制DNA）4作用作用核糖体核糖体30S亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成氨基糖苷类氨基糖苷类四环素类四环素类5作用作用核糖体核糖体50s亚基亚基抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类1干扰细菌干扰细菌细胞壁细胞壁合成合成-内酰胺类内酰胺类磷霉素磷霉素万古霉素万古霉素杆菌肽杆菌肽环丝氨酸环丝氨酸2损伤细菌损伤细菌细胞膜细胞膜两性霉素两性霉素B、制霉菌素、制霉菌素唑类抗真菌药唑类抗真菌药多粘菌素多粘菌素B和和E烯丙胺类烯丙胺类 6其它其它磺胺类和对氨基水杨酸磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌抑制细菌叶酸叶酸代谢代谢）异烟肼类异烟肼类（抑制结核环脂酸合成抑制结核环脂酸合成）-内酰胺类抗生素与细菌耐药机制-内酰胺类抗生素抗菌活性三因素内酰胺类抗生素抗菌活性三因素 外膜穿透能力外膜穿透能力 对对 -内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性 与与PBPs的亲和力的亲和力细菌对细菌对 -内酰胺类抗生素耐药机制内酰胺类抗生素耐药机制 外膜对药物渗透力下降和主动泵出外膜对药物渗透力下降和主动泵出 产生产生 -内酰胺酶内酰胺酶(BLA)靶位点青霉素结合蛋白靶位点青霉素结合蛋白(PBPs)的的 改变改变抗生素的渗透障碍抗生素的渗透障碍抗生素的渗透障碍抗生素的渗透障碍 12%12%抗生素作用靶位的改变抗生素作用靶位的改变抗生素作用靶位的改变抗生素作用靶位的改变 8%8%细菌产生细菌产生细菌产生细菌产生 -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 80%80%细菌对细菌对-内酰胺类抗生素的主要耐药机理内酰胺类抗生素的主要耐药机理 耐药菌感染的主要机制敏感菌敏感菌耐药菌耐药菌大量杀灭大量杀灭优势菌优势菌各种感染-内酰胺类内酰胺类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类非典型非典型-内酰胺类内酰胺类天然青霉素类天然青霉素类(如青霉素如青霉素G)耐酶青霉素耐酶青霉素(如苯唑青霉素如苯唑青霉素)广谱青霉素广谱青霉素(如氨苄青霉素如氨苄青霉素)第一代第一代(如头孢唑林如头孢唑林)第二代第二代(如头孢呋新如头孢呋新)第三代第三代(如头孢他定如头孢他定)第四代第四代(如头孢匹罗如头孢匹罗)-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂(舒巴坦等舒巴坦等)单环类单环类(氨曲南氨曲南)头霉素类头霉素类(先锋美他醇先锋美他醇)碳青霉烯类碳青霉烯类(泰能泰能)头孢烯类头孢烯类(拉氧头孢拉氧头孢)青霉素钠 注射用青霉素钠青霉素V钾 伊林苄星青霉素 注射用苄星青霉素阿莫西林阿莫仙 再林美洛西林钠 可洛林，诺塞林，力扬美洛西林钠/舒巴坦钠 佳洛坦，凯韦可，开林盐酸仑氨西林 珍欣氨苄西林钠舒巴坦钠 他必妥，优普林，凯兰欣，舒敌阿莫西林克拉维酸钾 安奇，阿西诺，博美欣，中诺克林 头孢菌素 按其发明年代的先后和抗菌性能的不同分为四代。目前全球已上市的第一代到第四代的头孢菌素品种约56种，经我国批准临床应用的制剂品种有22种。头孢一代头孢噻吩钠 头孢硫脒 锋赛星 头孢唑林钠 蟹合新泰林 头孢替唑钠 头孢氨苄 新舒安琳，美丰头孢羟氨苄 力欣奇、恒林头孢拉啶头孢二代头孢呋辛钠 达力新，欣路信，新福欣，亚星，立健新，新亚新，西力欣头孢丙烯 施复捷头孢克洛 新达罗，迪素，希刻劳 头孢孟多 头孢替安头孢三代头孢噻肟钠 新亚雅太，治菌必妥头孢曲松钠 罗氏芬，泛生舒复，曲 晴，诺塞芬，罗嗪头孢哌酮钠 依美欣头孢他啶 泰得欣，复达欣 新天欣，益他欣，达力舒，罗抗、科瑞 头孢妥仑匹酯 美爱克头孢地尼 全泽复头孢派酮舒巴坦钠 康利必欣，舒普 深，凡林，瑞普欣，优普同，澳格星 头孢四代头孢四代 第四代头孢菌素第四代头孢菌素 特点：特点：对对G+球菌作用增强（球菌作用增强（MRSA、肠球菌）、肠球菌）对对型酶（型酶（Amp C）稳定）稳定 对对be（ESBLs）部分稳定）部分稳定 头孢匹罗头孢匹罗 头孢吡肟（马斯平）头孢吡肟（马斯平）头孢唑兰和头孢噻利头孢唑兰和头孢噻利（未在中国申请行政保护）拉氧头孢钠拉氧头孢钠(噻吗灵）、头孢瑟利噻吗灵）、头孢瑟利 3.碳青霉烯类碳青霉烯类 特点：对特点：对G+菌与菌与G菌、厌氧菌都有强力抗菌作用，菌、厌氧菌都有强力抗菌作用，对对-内酰胺酶稳定（包括内酰胺酶稳定（包括Amp C、ESBLs）亚胺培南亚胺培南(imipenem)（泰能）（泰能）美洛培南（美洛培南（Meropenem）培尼培南（培尼培南（Panipenem）各代的作用特点头孢菌素类是由以7-氨基头孢烯酸（7-ACA）为活性母核，加上各种侧链结构制成的一系列半合成抗生素。与青霉素一样均具有 内酰胺环。第一代品种 第一代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌作用比第二、三代强；对革兰氏阴性菌的内酰胺酶抵抗力较弱，较易耐药，因此第一代头孢菌素对革兰氏阴性菌抗菌作用较弱。主要用于耐药金葡菌感染，口服品种用于轻、中度感染和尿路感染。有一定肾毒性第二代 对革兰氏阳性菌的抗菌作用与第一代相近或较差，但对革兰氏阴性菌有明显作用。其表现为：1.抗酶性能强 一些革兰氏阴性菌（如大肠杆菌、变形杆菌）对第一代头孢菌素耐药，而第二代头孢菌素对这些耐药菌株有效。2.抗菌谱广 第二代头孢菌素比第一代抗菌谱有所扩大，但对绿脓杆菌、铜绿假单胞菌等无效。肾毒性较一代减轻第三代 对革兰氏阳性菌的抗菌作用比第一、二代弱，对革兰氏阴性菌的抗菌作用较第二代更为优越。抗菌谱更加扩大，耐酶性能更强。其中头孢他啶为目前抗绿脓杆菌最强者，此外头孢哌酮钠、头孢他啶对铜绿假单胞菌也有较强抗菌作用。第三代头孢菌素对内酰胺酶有较高稳定性，对肾基本无毒。第三代头孢菌素对革兰氏阳性菌的抗菌作用弱，不能用于金黄色葡萄球菌感染，第四代 第四代头孢菌素对革兰阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性，与以往的第三代品种相比，增强了抗革兰阳性菌活性，特别对链球菌、肺炎链球菌等有很强的活性。头孢匹罗和头孢唑兰对一般头孢菌素不敏感的粪链球菌亦有较强作用，头孢噻利还有较强的抗甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA）活性。这些品种对弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌有较强活性，抗铜绿假单胞菌作用均可与头孢他啶匹敌。细菌对内酰胺类药物耐药机制头孢菌素酶（AmpC）和超广超广谱-内内酰胺胺酶（ESBLsESBLs）的）的产生。生。何谓AmpC酶AmpC酶是一类既可由染色体介导，又可由质粒介导的头孢菌素酶。染色体介导较多 最常见于肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙雷菌属及铜绿假单胞菌属等染色体 AmpD、AmpR 基因（通常处于被抑制状态）控制AmpC 酶的产生，酶产量很低；但在抗生素（尤其头孢菌素）的诱导下可产生突变，去阻抑、活化编码产生大量的AmpC 酶 诱导性AmpC-内酰胺酶：存在于阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、弗劳氏枸橼酸杆菌、摩氏摩根氏菌、粘质沙雷氏菌、变形杆菌、不动杆菌、铜绿假单包菌、普罗威登氏菌、耶尔森氏菌等菌中。非诱导性AmpC-内酰胺酶：存在于大肠杆菌、克雷伯杆菌及志贺氏菌等菌中。基因阻遏子基因阻遏子基因阻遏子基因阻遏子细菌细菌细菌细菌DNADNA -内酰胺酶产生基因被去抑制内酰胺酶产生基因被去抑制内酰胺酶产生基因被去抑制内酰胺酶产生基因被去抑制内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶诱诱诱诱导导导导抗生素诱导细菌产抗生素诱导细菌产AmpC酶机制酶机制 在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的失活导致酶的大量产生内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素抗生素抗生素 -内酰胺酶产生基因被抑制内酰胺酶产生基因被抑制内酰胺酶产生基因被抑制内酰胺酶产生基因被抑制敏感菌敏感菌敏感菌敏感菌株株株株暂时失活的基因暂时失活的基因暂时失活的基因暂时失活的基因阻遏子阻遏子阻遏子阻遏子发生突发生突发生突发生突变的基变的基变的基变的基因阻遏因阻遏因阻遏因阻遏子子子子细菌细菌细菌细菌DNADNA -内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制内酰胺酶产生基因被稳定地去抑制持续高产持续高产持续高产持续高产 -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶突突突突变变变变稳定突变后持续高产稳定突变后持续高产AmpC酶酶在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生在产诱导酶的菌种中基因阻遏子的突变导致酶持续产生超广超广谱-内内酰胺胺酶（ESBLsESBLs）的）的产生生：第三代头孢菌素在我国的广泛应用，产超广谱-内酰胺酶（ESBLs）的细菌越来越见，较常见产ESBLs的大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌，其产ESBLs的比例在1350%或更高。治治疗产ESBLs细菌感染的抗生素菌感染的抗生素选择-内酰胺抗生素内酰胺抗生素/-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）头霉素类抗生素（如头孢西丁、头孢美唑等）碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素产AmpC酶细菌感染的抗生素菌感染的抗生素选择第四代头孢菌素第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素对其敏感的非对其敏感的非-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(如氨基甙类、如氨基甙类、喹诺酮类喹诺酮类)，但也可能通过其他机制产生耐药，但也可能通过其他机制产生耐药喹喏酮类抗菌药分类及特点喹喏酮类抗菌药分类及特点1.第一代：第一代：6269年合成，萘啶酸，主要用于尿年合成，萘啶酸，主要用于尿道道感染。抗菌谱窄，作用弱。感染。抗菌谱窄，作用弱。2.第二代：第二代：7075年合成，吡哌酸（年合成，吡哌酸（PPA），用），用于尿道、胃肠道于尿道、胃肠道 感染。感染。抗菌谱窄作用中等抗菌谱窄作用中等3.第三代：第三代：76年年至今，氧氟沙星、环丙沙星、至今，氧氟沙星、环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星，左氧氟沙星等。适用于氟罗沙星、洛美沙星，左氧氟沙星等。适用于各系统感染。为广谱抗菌药，作用较强。各系统感染。为广谱抗菌药，作用较强。4.第四代第四代:加替沙星加替沙星,帕珠沙星帕珠沙星,莫西沙星等（呼吸莫西沙星等（呼吸喹诺酮类）喹诺酮类）.喹诺酮类药物的物的优点及种点及种类口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内病原体有较好疗效.临床应用的主要有：氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧氟沙星，加替沙星,莫西沙星等莫西沙星等应用用喹诺酮药物物应注意的注意的问题（1）神）神经系系统不良反不良反应如如头痛、痛、头晕、睡眠障碍、情、睡眠障碍、情绪变化等化等发生率生率较高，高，严重重时可出可出现癫痫样发作。作。（2）因有潜在催畸作用及影响幼年）因有潜在催畸作用及影响幼年动物的骨关物的骨关节发育，孕育，孕妇及儿童不宜及儿童不宜应用。用。（3）药物的相互作用：影响茶碱物的相互作用：影响茶碱类药物。物。应用用喹诺酮药物物应注意的注意的问题（4 4）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升）一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升 高血中茶碱浓度高血中茶碱浓度50-60%50-60%之多。之多。（5 5）耐药发展很快。如在）耐药发展很快。如在301301医院大肠杆菌耐环丙沙星株医院大肠杆菌耐环丙沙星株19901990年为年为3%3%，19931993 年迅速上升到年迅速上升到34%34%，而近年多个大医院，而近年多个大医院ICUICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高报告大肠杆菌耐环丙沙星株高 达达70%70%以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发以上。因细菌在喹诺酮药物间有交叉耐药性，此种现象如持续发 展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度展，后果不堪设想。耐药菌株的迅速增多，也从侧面说明我们一定程度 的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有的滥用现象。最近才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6%21.6%大肠杆菌对其耐药。大肠杆菌对其耐药。四、氨基糖苷类四、氨基糖苷类1.抗菌谱抗菌谱 葡萄球菌、肠球菌、绝大多数葡萄球菌、肠球菌、绝大多数G-杆菌（绿脓杆菌、肠杆菌）杆菌（绿脓杆菌、肠杆菌）2.品种品种 链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素链霉素、卡那霉素、庆大霉素、妥布霉素 阿米卡星、耐替米星、依替米星阿米卡星、耐替米星、依替米星 阿贝卡星阿贝卡星(Arbikacin)3.主要不良反应主要不良反应 肾毒性（可逆）、耳毒性（不可逆）肾毒性（可逆）、耳毒性（不可逆）氨基糖甙分类氨基糖甙分类1.第一代：链霉素，主要与青霉素联合应用。目前因第一代：链霉素，主要与青霉素联合应用。目前因耳毒性大很少用，主要用于抗痨治疗。耳毒性大很少用，主要用于抗痨治疗。2.第二代：新霉素、卡那霉素第二代：新霉素、卡那霉素 副作用大，较少用。副作用大，较少用。3.第三代：第三代：耐酶耐酶：丁胺卡那霉素；：丁胺卡那霉素；不耐酶不耐酶：庆大霉素、：庆大霉素、妥布霉素，用于绿脓妥布霉素，用于绿脓 杆菌和其他杆菌和其他G 杆菌感染，杆菌感染，对金葡萄球菌有较强的作用。对金葡萄球菌有较强的作用。4.第四代第四代:奈特奈特(乙基西梭霉素）悉能乙基西梭霉素）悉能 抗菌谱广，对抗菌谱广，对G 菌及菌及G 菌均有一定作菌均有一定作 用，耳肾毒性减轻。用，耳肾毒性减轻。氨基糖甙类作用特点氨基糖甙类作用特点1.主要用于主要用于G 感染，在肺组织中浓度稍高于感染，在肺组织中浓度稍高于-内酰胺内酰胺类。类。2.单独单独用此药物，细菌可在用此药物，细菌可在短时间短时间内产生内产生耐药性耐药性。3.要联合应用，多与要联合应用，多与-内酰胺类联合，有协同作用。内酰胺类联合，有协同作用。4.因其耳、肾毒性，其应用受到很大限制，而第四代因其耳、肾毒性，其应用受到很大限制，而第四代 力求在减低毒性的同时，增加对绿脓杆菌、金葡萄力求在减低毒性的同时，增加对绿脓杆菌、金葡萄 的抗菌活性。的抗菌活性。五、糖肽类五、糖肽类 1.主要用于：主要用于：耐甲氧西林金葡菌（耐甲氧西林金葡菌（MRSA）耐青霉素肺炎链球菌耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）肠球菌及部分肠球菌及部分VRE（耐万古霉素肠球菌耐万古霉素肠球菌)对对-内酰胺类抗生素过敏的抗球菌治疗内酰胺类抗生素过敏的抗球菌治疗 严重的严重的G+菌感染菌感染 2.品种品种 万古霉素（万古霉素（vancomycin，稳可信），稳可信）去甲万古霉素（去甲万古霉素（norvancomycin）壁霉素（壁霉素（teichomycin，/替考拉宁，替考拉宁，teicoplanin，他格适），他格适）对对MRSA糖肽类抗生素是唯一单独使用有效药物糖肽类抗生素是唯一单独使用有效药物 替考拉宁可以替考拉宁可以 iv或或 im用药，可以推注用药，可以推注(约约5分钟分钟)万古霉素只能万古霉素只能 iv用药，不可静脉推注用药，不可静脉推注 万古霉素万古霉素 替考拉宁替考拉宁 0.5-1.0 q12h 400mg qd 0.5 q6-8h 6mg/Kg/d qd 替考拉宁组织浓度高，红人综合征和肾毒性好于万古霉素替考拉宁组织浓度高，红人综合征和肾毒性好于万古霉素 替考拉宁对肠球菌更强，万古霉素对链球菌更强替考拉宁对肠球菌更强，万古霉素对链球菌更强 糖肽类与绝大多数抗生素联合具有协同和相加作用：利福平、磷霉素、阿贝卡星、米糖肽类与绝大多数抗生素联合具有协同和相加作用：利福平、磷霉素、阿贝卡星、米诺环素、诺环素、SMZco、糖肽类糖肽类新的大环内酯类药物的特点新的大环内酯类药物的特点:1.药代动学得到改善，药代动学得到改善，半衰期延长半衰期延长，2.组织穿透力组织穿透力得到进一步得到进一步加强加强，口服吸收好，口服吸收好，3.减少了副作用及不良药物相互作用的发生，减少了副作用及不良药物相互作用的发生，4.对呼吸系感染的重要致病菌中的对呼吸系感染的重要致病菌中的流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 有较好的抗菌活性。有较好的抗菌活性。5.新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口新的大环内酯类对于细菌感染，大致可起到与口 服服 内酰胺类内酰胺类 抗生素同样的疗效。抗生素同样的疗效。6.近年来在年青患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势，对院近年来在年青患者中，支原体、衣原体感染有增多的趋势，对院外感染，越来越多的学者主张首选大环内酯类。外感染，越来越多的学者主张首选大环内酯类。16元元环环大环内酯类（大环内酯类（70 80年代）年代）：无味红霉素（无味红霉素（Erythromycin estolatr）乙琥红霉素（乙琥红霉素（Erythromycin ethylsuccinate）白霉素（白霉素（Leucomycin）A1（3%-12%）、）、A2（5%-25%）、）、A3（40%-70%）交沙霉素（交沙霉素（Josamycin）麦迪霉素（麦迪霉素（Midecamycin）A1、A2A3、A4 醋酸麦迪霉素（米欧卡霉素，醋酸麦迪霉素（米欧卡霉素，Miocamycin）螺旋霉素（螺旋霉素（Spiramycin）乙酰螺旋霉素（乙酰螺旋霉素（Acetyl Spiramycin）麦白霉素（麦白霉素（Meleumycin）白霉素麦迪霉素白霉素麦迪霉素大环内酯类 大环内酯类大环内酯类 14元环大环内酯类（元环大环内酯类（80年代以后）年代以后）：罗红霉素（罗红霉素（Roxithromycin）-83年年 甲红霉素（克拉霉素，甲红霉素（克拉霉素，Clarithromycin）-90年年 地红霉素（地红霉素（Dirithromycin）-93年年 氟红霉素（氟红霉素（Flurithromycin）-刚完成临床刚完成临床 15元环大环内酯类：元环大环内酯类：阿奇霉素（阿奇霉素（Azithromycin）-88年年以上品种称之为以上品种称之为新大环内酯类新大环内酯类。大环内酯类大环内酯类1.1.血药浓度、组织浓度明显提高；血药浓度、组织浓度明显提高；2.2.消除半减期明显延长消除半减期明显延长;3.3.毒副作用明显减少毒副作用明显减少,易耐受易耐受;4.4.对茶碱等药物代谢无明显干扰作用。对茶碱等药物代谢无明显干扰作用。1.抑菌剂发挥杀菌作用抑菌剂发挥杀菌作用 与细菌与细菌70S核糖体的核糖体的50S亚单位结合亚单位结合,抑制细菌蛋白合成；抑制细菌蛋白合成；细胞穿透作用和菌体细胞内高浓度作用；细胞穿透作用和菌体细胞内高浓度作用；增强粒细胞的吞噬作用；增强粒细胞的吞噬作用；溶菌作用（破坏胞壁层）；溶菌作用（破坏胞壁层）；靶向释放作用；靶向释放作用；抗菌素后效应抗菌素后效应(PAE)。抑菌抑菌细胞外细菌细胞外细菌 杀菌杀菌细胞内细菌（不典型病原体）细胞内细菌（不典型病原体）大环内酯类大环内酯类2.抗菌普扩大、抗菌活性增强 G+球菌：金葡、表葡、肺炎球菌、粪肠球菌 G+杆菌：白喉、炭俎 G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、卡他莫拉菌 G-杆菌：流感嗜血杆菌、HP、军团菌、百日咳杆菌、布氏杆菌 非典型病原体：支原体、衣原体、脲原体 厌氧菌：脆弱类杆菌、消化球菌属、消化链球菌 大环内酯类大环内酯类大大环内内酯的新用途的新用途1 治治疗弥漫性泛弥漫性泛细支气管炎（支气管炎（DPB）：）：大大环内内酯类具有具有免疫免疫调节作用，作用，此此类药物物对DPB的特殊的特殊疗效，效，被被认为是是缘于其免疫于其免疫调节作用。作用。2 破坏破坏细菌生物被膜：菌生物被膜：对细菌生物膜菌生物膜（Biofilm)生生成有抑制作用，成有抑制作用，可与其他抗生素合用治可与其他抗生素合用治疗产生生生物膜生物膜细菌所致的慢性感染。比如菌所致的慢性感染。比如联合合头孢类抗抗生素可用于治生素可用于治疗铜绿假假单胞菌造成的胞菌造成的“菌膜病菌膜病”大大环内内酯的新用途的新用途3 Crohns 病病4 肺肺纤维化（化（实验室）室）5 支气管哮喘（支气管哮喘（实验室）室）6 阻止癌的阻止癌的转移（移（实验室）室）7 男性生育功能不全？男性生育功能不全？磷霉素类磷霉素类广谱，但作用弱，很少单独应用，与其他抗生素联合有协同作用，其中联合应用于铜绿假单胞菌，可使抗生素的抗菌活性显著增强（详见下表）；国内研究报道显示：与万古霉素联用除可增加抗菌效果，还有利于延缓耐药现象与增加体内毒素清除；与甲硝唑联用，可增加抗厌氧菌的活性。体内分布广，部分通过血脑屏障；毒性小，安全性高，主要是胃肠反应。抗菌抗菌药物投物投药间隔的新隔的新观点点基本概念基本概念 “抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect,Post Antibiotic Effect,PAE PAE）：是指细菌与抗生素在）：是指细菌与抗生素在）：是指细菌与抗生素在）：是指细菌与抗生素在短暂接触短暂接触短暂接触短暂接触后，当后，当后，当后，当药物被清药物被清药物被清药物被清除除除除以后，细菌以后，细菌以后，细菌以后，细菌生长生长生长生长仍然受到仍然受到仍然受到仍然受到一定时间抑制一定时间抑制一定时间抑制一定时间抑制的现象的现象的现象的现象 它是它是它是它是评价新抗生素评价新抗生素评价新抗生素评价新抗生素的重要参数和设计的重要参数和设计的重要参数和设计的重要参数和设计临床给药方案临床给药方案临床给药方案临床给药方案的参考依据的参考依据的参考依据的参考依据意义意义PAE的理论意义的理论意义：确定抗生素的确定抗生素的给药间隔时间给药间隔时间应应根椐药物的根椐药物的MIC值的时间值的时间PAE的持续时间延的持续时间延长的给药间隔时间。长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可在不影响疗效的情况下，可以以减少减少药物药物剂量剂量和和药物不良反应药物不良反应时间依依赖抗菌抗菌药物物 其抗菌效果主要求取决于血其抗菌效果主要求取决于血组织中的中的药物物浓度超度超过MIC的的时间，而与血，而与血药峰峰浓度关系不度关系不大。大。其投其投药原原则是是缩短投短投药间隔隔时间，而不必增，而不必增大每次大每次剂量量，大多数，大多数-内内酰胺胺酶类属属时间依依赖。浓度依度依赖的抗菌的抗菌药物物 抗菌效果主要取决于抗菌效果主要取决于药峰峰浓度度，其投其投药原原则是是延延长间隔隔时间增大每次增大每次剂量，量，氨基糖氨基糖甙类药物物与与喹诺酮类药物属物属浓度依度依赖，其他，其他药物如大物如大环内内酯，糖，糖肽类，林可霉素及，林可霉素及-内内酰胺胺类的碳青的碳青霉素霉素类介于介于时间与与浓度依度依赖之之间；抗生素的抗生素的联合用合用药抗生素的抗生素的联合用合用药目的目的：抗菌药物联合用药在体外或动物实验中抗菌药物联合用药在体外或动物实验中 可获可获“无关无关”、“相加相加”、“协同协同”和和“拮拮抗抗”四种结果四种结果。临床上联合用药的目的在。临床上联合用药的目的在于获得于获得“协同协同”，至少获得，至少获得“相加相加”，而，而避免出现避免出现“拮抗拮抗”。抗生素的抗生素的联合用合用药适应症适应症（1 1）病原菌未明的严重感染。）病原菌未明的严重感染。（2 2）单药难以控制的严重感染，如败血症、）单药难以控制的严重感染，如败血症、感染性心内膜炎。感染性心内膜炎。（3 3）单药的抗菌谱不能覆盖的多种致病菌）单药的抗菌谱不能覆盖的多种致病菌 所致的混合感染，如需氧菌与厌氧菌、所致的混合感染，如需氧菌与厌氧菌、革兰阳性菌与阴性菌等混合感染。革兰阳性菌与阴性菌等混合感染。抗生素的抗生素的联合用合用药适应症适应症 (4(4）需长期用药，但细菌易产生耐药性时，）需长期用药，但细菌易产生耐药性时，如结核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染如结核病、慢性骨髓炎、慢性尿路感染等。等。（5 5）为减少药物的毒性反应，如两性霉素）为减少药物的毒性反应，如两性霉素B B联合氟胞嘧啶，可减少前者剂量，从而联合氟胞嘧啶，可减少前者剂量，从而减轻其毒性反应。减轻其毒性反应。（6 6）为增加局部抗菌药的浓度，如脑膜炎、）为增加局部抗菌药的浓度，如脑膜炎、骨髓炎时联合易渗入脑脊液和骨组织的骨髓炎时联合易渗入脑脊液和骨组织的抗菌药。抗菌药。常见的联合用药方案常见的联合用药方案根据作用机理，抗菌药可分为四类根据作用机理，抗菌药可分为四类：（1 1）敏殖期杀菌剂敏殖期杀菌剂如如 内酰胺类、万古内酰胺类、万古 霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。霉素与去甲万古霉素、磷霉素等。（2 2）静止期杀菌剂静止期杀菌剂如氨基糖甙类、多粘菌如氨基糖甙类、多粘菌 素等。素等。（3 3）快效抑菌剂快效抑菌剂如四环素类、大环内酯类如四环素类、大环内酯类 喹喏酮类、氯霉素类与林可霉素类。喹喏酮类、氯霉素类与林可霉素类。（4 4）慢效抑菌剂慢效抑菌剂如磺胺药、环丝氨酸等。如磺胺药、环丝氨酸等。常见的联合用药方案常见的联合用药方案第一、二类联合常可获协同作用，第一、二类联合常可获协同作用，原因为第一类药原因为第一类药物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药物进物破坏了细菌的细胞壁，利于第二类联合药物进入胞内作用于靶位。入胞内作用于靶位。第一类与第三类联合有发生拮抗的可能第一类与第三类联合有发生拮抗的可能，因后者迅因后者迅速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的速抑制细菌生长而处于静止状态，可减弱前者的杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给药，使杀菌作用。临床上必须合用时，可间隔给药，使二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗二组药物的峰浓度先后出现以减少拮抗 的可能。的可能。第三、四类合用常获相加，第三、四类合用常获相加，第二、三类合用常呈相加或协同作用。第二、三类合用常呈相加或协同作用。临床上常见菌联合用药方案临床上常见菌联合用药方案（1）金葡菌：）金葡菌：严重感染的重感染的联合用合用药常常选用耐用耐酶青霉素、青霉素、庆大霉素、大霉素、大大环内内酯类、头孢唑啉或啉或氯唑西林、利福平西林、利福平加加万古霉素万古霉素MRSA严重感染的用重感染的用药方案中需含方案中需含万古霉素万古霉素；对其敏感其敏感的的药物：物：万古霉素万古霉素100%利福平利福平5060%阿米卡星阿米卡星2030%氟氟喹诺酮2030%临床上常见菌联合用药方案临床上常见菌联合用药方案（2）绿脓杆菌感染：杆菌感染：美国胸科学会美国胸科学会(ATS)于于2005 年年发表了关于医院表了关于医院获得性肺得性肺炎炎经验性治性治疗指南指南,指南中指南中对于有于有铜绿假假单胞菌胞菌感染可能感染可能的患者的患者,推荐使用推荐使用氨基糖苷氨基糖苷类头孢菌素菌素(头孢吡吡肟或或头孢他他啶)(阿米卡星、阿米卡星、庆大霉素或妥布霉素大霉素或妥布霉素)碳青碳青酶烯类(亚胺培南或美胺培南或美罗培南培南)或或氟氟喹诺酮类-内内酰胺胺类加加酶抑制抑制剂(环丙沙星或左氧氟沙星丙沙星或左氧氟沙星)(哌拉西林拉西林/他他唑巴坦巴坦)作作为经验性治性治疗的抗生素的抗生素选择。尽管目前数据表明尽管目前数据表明联合治合治疗并不能有效地防止耐并不能有效地防止耐药性的性的 出出现和改善和改善临床床结果果,但是但是联合治合治疗更能避免不正确或不更能避免不正确或不充分的抗生素治充分的抗生素治疗铜绿假单胞菌 对头孢哌酮舒巴坦、奈替米星、亚胺培南较敏感 临床上常见菌联合用药方案临床上常见菌联合用药方案（3）嗜麦芽窄食）嗜麦芽窄食单胞菌：胞菌：该菌菌为人体人体正常菌群正常菌群，主要寄生于呼吸道，其次，主要寄生于呼吸道，其次为泌尿道；泌尿道；为条件致病菌条件致病菌；多多发生于机体免疫功能低下、侵入性器械生于机体免疫功能低下、侵入性器械检查者、者、长期激素或广期激素或广谱抗生素使用者、多伴抗生素使用者、多伴发于机体其他疾于机体其他疾病如慢性支气管炎、糖尿病、肺病如慢性支气管炎、糖尿病、肺肿瘤等；瘤等；由于以上因素的存在，由于以上因素的存在，该菌菌发病率逐年增高，已成病率逐年增高，已成为院内感染的重要来源！尤其在院内感染的重要来源！尤其在应用用亚胺培南胺培南疗效欠效欠佳佳时，我，我们应该想到可能存在想到可能存在该菌的感染（菌的感染（对亚胺培胺培南耐南耐药率率为100%；即天然耐；即天然耐药）；）；临床上常见菌联合用药方案临床上常见菌联合用药方案（3）嗜麦芽窄食）嗜麦芽窄食单胞菌：胞菌：对该菌的抗生素菌的抗生素选择主要主要为以下几种：以下几种：体外敏感体外敏感试验显示敏感性示敏感性较好的有好的有:复方新复方新诺明、多西明、多西环素、替卡西林素、替卡西林/克拉克拉维酸、酸、环丙沙星、丙沙星、头孢他定他定 对于于该菌所致的菌血症或心内膜炎等菌所致的菌血症或心内膜炎等严重感染，重感染，应以以联合合为主，可主，可选择替卡西林替卡西林/克拉克拉维酸复酸复方新方新诺明、复方新明、复方新诺明米明米诺环素、或复方新素、或复方新诺明明头孢他定。他定。临床上常见菌联合用药方案临床上常见菌联合用药方案（4）鲍曼不曼不动杆菌：杆菌：该菌与嗜麦芽窄食菌与嗜麦芽窄食单胞菌胞菌类似，也属于似，也属于条件致病菌；多条件致病菌；多发生于机体免疫功能低生于机体免疫功能低下、侵入性器械下、侵入性器械检查者、者、长期激素或广期激素或广谱抗生素使用者、原抗生素使用者、原发严重疾病等；重疾病等；临床上常见菌联合用药方案临床上常见菌联合用药方案（4）鲍曼不曼不动杆菌：杆菌：研究表明研究表明对亚胺培南胺培南耐耐药性最低，性最低，喹诺酮类和氨基糖和氨基糖甙类抗生素的耐抗生素的耐药率明率明显低于青霉低于青霉素和素和头孢菌素菌素类；氨氨苄西林、西林、头孢哌酮、头孢呋新耐新耐药率均大于率均大于50%；哌拉西啉及拉西啉及头孢他他啶耐耐药率小于率小于30%。值得注意的是得注意的是,舒巴坦舒巴坦对鲍曼不曼不动杆菌有明杆菌有明显杀菌作用菌作用,耐耐药率很高的氨率很高的氨苄西林和西林和头孢哌酮一旦与舒巴坦一旦与舒巴坦联用用,明明显降低了降低了鲍曼不曼不动杆菌的耐杆菌的耐药率；率；临床上常见菌联合用药方案临床上常见菌联合用药方案（4）鲍曼不曼不动杆菌：杆菌：鲍曼不曼不动杆菌杆菌对常用抗菌常用抗菌药物的耐物的耐药率高率高,治治疗极极为困困难,经验用用药不可靠不可靠,应根据根据药敏敏结果果选择应用用抗生素抗生素,可可选用用酶抑制抑制剂合合剂、喹诺酮类、氨基糖、氨基糖甙类抗生素抗生素,必要必要时可可选用用亚胺培南胺培南治治疗。临床上常见菌联合用药方案临床上常见菌联合用药方案（5）厌氧菌：氧菌：青霉素、林可霉素、甲硝青霉素、林可霉素、甲硝唑（可与磷霉素（可与磷霉素联合）合）、头孢二代、二代、喹诺酮等。等。（6）大）大肠杆菌：杆菌：半合成青霉素、氨基糖半合成青霉素、氨基糖甙类、氟、氟喹喏喏酮类、头孢二、三代。二、三代。临床上常见菌联合用药方案临床上常见菌联合用药方案 值得得强调的是：的是：多数多数细菌感染只需用一种有效的抗菌菌感染只需用一种有效的抗菌药，联合用合用药仅在上述适在上述适应证时才采用，才采用，且大多都以二且大多都以二联足以控制感染。足以控制感染。三三联、四、四联除除结核病或其它特殊情况核病或其它特殊情况时，一般不一般不轻易易应用。用。经验用药适应征在在实际的的临床工作中，存在某些感染菌床工作中，存在某些感染菌 不易培养（如流感嗜血杆菌等）不易培养（如流感嗜血杆菌等）培养培养时间过长患者病情危机（不允患者病情危机（不允许我我们等待培养等待培养结果），我果），我们无法无法对每一种致病菌作出确每一种致病菌作出确切地切地诊断。断。因此需要我因此需要我们凭借我凭借我们的的经验判断何判断何时联合用合用药，何，何时单一用一用药，应用何种用何种药物，物，如何掌握如何掌握剂量即量即经验用用药；