丁酸梭菌治疗炎症性肠病ppt课件.ppt

丁酸梭菌在治疗炎症性肠病中的独特地位和作用范明福2015-8-4微生态制剂的选择微生态制剂的选择学术界流行的学术界流行的IBD的研究观点的研究观点对现有对现有IBD观点的纠正观点的纠正 米雅的作用机制、适应症米雅的作用机制、适应症米雅对肛肠疾病患者的益处米雅对肛肠疾病患者的益处米雅的使用方法建议米雅的使用方法建议肠粘膜屏障粘膜炎症的产生与消失是一个动态平衡微生态制剂不建议使用l 需氧菌（布拉氏酵母菌/肠球菌）l 乳酸菌l 易传递耐药性的细菌(肠球菌)(IPA/WHO）国际益生菌协会（国际益生菌协会（IPA，InternationalProbioticsAssociation）和世界卫生组织和世界卫生组织（WHO，WorldHealthOrganization）均建议：益生菌中不宜使用肠球菌！益生菌中不宜使用肠球菌！FoodandAgricultureOrganizationoftheUnitedNationsandWorldHealthOrganization(FAO-WHO)(2002).Guidelinefortheevaluationofprobioticsinfood.FAOoftheUnitedNationsandWHOworkinggroupreport丁酸(肠粘膜修复的首选能量和主要能量来源)乳酸(作为丁酸梭菌的代谢原料和为肠道提供酸性环境)肠道内丁酸和乳酸的作用丁酸菌丁酸菌-球队射手球队射手，乳酸菌，乳酸菌-球队球队后卫后卫1、原籍菌、原籍菌2、严格厌氧菌、严格厌氧菌3、不含肠球菌、不含肠球菌4、非乳酸菌（、非乳酸菌（特别肠炎特别肠炎）5、产丁酸菌、产丁酸菌 一、微生态制剂的选择原则把普通把普通IBDIBD、UCUC和和CDCD看成相对独立的疾病看成相对独立的疾病1认认为为病病因因环环境境因因素素：快快餐餐食食品品增增加加CDCD、UCUC的的发发病病率率。有有研研究究报报道道IBDIBD发发病病率率的的增增高高与与冰冰箱箱的的普普及及具具有有一一致致性性，可可能能是是由由于于食食物物在在冰冰箱箱内内保保存存，某某些些嗜嗜冷冷细细菌菌大大量量繁繁殖殖，具具有有基基因因易易感感性性的的人人通通过过进进食食嗜嗜冷冷细细菌菌（如如耶耶尔尔森森菌菌）而致病。而致病。【1 1】2欧美发病率超过亚洲欧美发病率超过亚洲【2 2】3炎炎症症性性肠肠病病已已成成为为中中国国消消化化系系统统常常见见疾疾病病，也也是是慢慢性性腹腹泻泻的的主主要要原原因因，且且患者多为青壮年患者多为青壮年4有中国人人出差法国会患有中国人人出差法国会患UCUC，但回国后缓解，但回国后缓解【3 3】519961996年年国国际际IBDIBD会会议议认认为为IBDIBD有有基基因因易易感感性性和和遗遗传传特特质质性性，并并将将饮饮食食、吸吸烟烟、产产期期事事件件、阑阑尾尾切切除除术术、口口服服避避孕孕药药等等列列为为诱诱发发IBDIBD的的危危险险因因素素。种种族族差差异异（黑黑人人的的发发病病率率仅仅为为白白人人的的1/31/3、犹犹太太人人比比非非犹犹太太人人高高3 35 5倍倍），单单卵卵双胎高于双卵双胎，患者一级亲属发病率高，其配偶发病率不高双胎高于双卵双胎，患者一级亲属发病率高，其配偶发病率不高【4 4】6认认为为病病因因可可能能有有感感染染因因素素：许许多多病病毒毒和和细细菌菌（例例如如麻麻疹疹病病毒毒、副副结结核核分分枝枝杆杆菌菌）已已推推测测为为启启动动因因子子，但但尚尚未未查查出出肯肯定定的的与与致致病病有有关关的的病病原原体体。结结肠肠炎炎的的鼠鼠模模型型显显示示，无无微微生生物物环环境境不不发发生生肠肠炎炎，当当肠肠道道重重新新暴暴露露于于正正常常的的菌菌群群状状态态，则则可可触触发发肠肠道道炎炎症症。用用抗抗生生素素抑抑制制肠肠道道菌菌群群，或或用用促促生生态态剂剂能能使使IBDIBD缓解，提示正常的肠道菌群可能是缓解，提示正常的肠道菌群可能是IBDIBD的催化剂。的催化剂。【5 5】7实实践践者者感感觉觉一一般般国国内内益益生生菌菌没没有有正正向向作作用用。反反而而有有可可能能加加重重症症状状倾倾向向。【6 6】8治疗使用抗炎药物治疗使用抗炎药物9二、二、学术界流行的学术界流行的IBDIBD的研究的研究观点观点二、二、学术界流行的学术界流行的IBDIBD的研究的研究观点观点1、治疗方法（对症抗炎）2、治疗药物【美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶SASP 或5-乙酰水杨酸5-ASA】3、对现有治疗的批判：仅仅对症治疗，再讨论不合适的药物用何等剂量以及多长时间治疗没有意义把把普普通通IBDIBD、UCUC和和CDCD看看成成相相对对独独立立的的疾疾病病普通普通IBDIBD、UCUC和和CDCD是从轻到重的一种病的进展过程是从轻到重的一种病的进展过程环境因素：快餐环境因素：快餐 快餐中纤维素（丁酸梭菌代谢原料）缺乏导致丁酸合成不足。快餐中纤维素（丁酸梭菌代谢原料）缺乏导致丁酸合成不足。欧欧美美发发病病率率超超过过亚亚洲洲丁酸梭菌是亚洲优势菌群丁酸梭菌是亚洲优势菌群,是长期的生活习惯使然。是长期的生活习惯使然。【1111】IBDIBD已已成成中中国国消消化化系系统常见疾病统常见疾病随随着着生生活活习习惯惯改改变变，纤纤维维摄摄入入减减少少，导导致致丁丁酸酸梭梭菌菌代代谢谢底底物物（主主要要为为纤纤维维素素）不不足足，产产生生丁丁酸酸不不足足；卫卫生生条条件件提提高高，阻阻止止丁丁酸酸梭梭菌菌进进入体内，导致丁酸合成不足。入体内，导致丁酸合成不足。有有人人出出差差法法国国会会患患UCUC，但回国后缓解，但回国后缓解发发达达国国家家饮饮食食缺缺乏乏纤纤维维素素，另另经经长长期期生生活活习习惯惯改改变变，外外界界环环境境丁丁酸酸梭菌减少。梭菌减少。基基因因易易感感性性和和遗遗传传特特质质性性；饮饮食食、吸吸烟烟、产产期期事事件件、阑阑尾尾切切除除术术、口口服服避避孕孕药药。种种族族差差异异，单单卵卵双双胎胎高高,一一级级亲亲属发病率高属发病率高所所谓谓的的遗遗传传性性可可能能是是子子代代和和父父代代的的生生活活习习惯惯（卫卫生生条条件件高高、纤纤维维素素摄摄入入少少）接接近近所所导导致致，而而不不是是染染色色体体遗遗传传导导致致；所所谓谓的的吸吸烟烟、产产期期事事件件或或阑阑尾尾切切除除术术、口口服服避避孕孕药药可可能能都都导导致致了了体体内内丁丁酸酸梭梭菌菌的的减减少少。黑黑人人低低于于白白人人可可以以理理解解为为白白人人卫卫生生条条件件高高和和纤纤维维摄摄入入少少；一一级级亲亲属属发病率高可以理解为生活习惯接近。发病率高可以理解为生活习惯接近。感感染染因因素素：许许多多病病毒毒和和细细菌菌推推测测为为启启动因子。动因子。所所谓谓的的“正正常常菌菌群群”中中都都含含有有一一定定比比例例的的致致病病菌菌,其其中中致致病病菌菌产产生生的的毒毒素素会会对对肠肠粘粘膜膜造造成成损损害害,诱诱发发IBD,IBD,而而绝绝不不能能说说”正正常常的的肠肠道道菌菌群是群是IBDIBD的催化剂的催化剂”，因为若按此推论，所有人的风险都是极高的。，因为若按此推论，所有人的风险都是极高的。实实践践者者感感觉觉一一般般国国内内益益生生菌菌没没有有正正向向作用。作用。国国内内临临床床上上使使用用较较多多的的是是双双歧歧杆杆菌菌、乳乳酸酸杆杆菌菌等等乳乳酸酸菌菌。对对于于受受损损的的肠肠粘粘膜膜，乳乳酸酸过过多多反反而而会会腐腐蚀蚀肠肠粘粘膜膜而而延延迟迟愈愈合合，但但丁丁酸酸梭梭菌菌会会将将乳乳酸酸代代谢谢成成酸酸性性更更弱弱的的丁丁酸酸，没没有有腐腐蚀蚀性性，而而且且又又提提供供了了肠肠粘粘膜膜修复过程中的能量。修复过程中的能量。治疗使用抗炎药物治疗使用抗炎药物单纯的对症抗炎治疗只能暂时抑制粘膜炎症而不能使粘膜重新生长。单纯的对症抗炎治疗只能暂时抑制粘膜炎症而不能使粘膜重新生长。三、三、对现有对现有IBDIBD观点的纠正观点的纠正三、三、对现有对现有IBDIBD观点的纠正观点的纠正有意义的治疗：丁酸灌肠（改良：缓释剂？）仍然解决不了所有病变位置的问题。四、米雅的作用机制、适应症四、米雅的作用机制、适应症 酪酸梭菌M-588菌株特点人体原籍菌(回肠+结肠)；也存在于动物肠道和土壤中内生芽孢，G+杆菌，严格厌氧菌，主要释放丁酸(酪酸)最佳繁殖条件无氧环境温度：35-37、PH值 4.5-7.5营养来源：葡萄/果糖、乳/蔗/麦芽糖、淀粉/纤维素、SCFAs 主要代谢产物为丁酸微生物特性：内生成芽孢耐受胃酸、胆汁、胰酶pH=1.0 或 Ph=9.8条件下仍然存活显微鏡照片（杏林大学医学部）Source:Source:宫入菌剂研究所报宫入菌剂研究所报 1959;1:154-1571959;1:154-157米雅作用机理（1）直接刺激肠粘膜对刺激肠粘膜对NaCl和水的重吸收；和水的重吸收；（2）营养和能量肠粘膜上皮细胞，恢复肠粘膜的形态 和功能，促进二糖酶的产生；（3）酸化肠腔，酸化肠腔，降低结肠腔内结肠腔内PH值，值，促进有益菌的繁殖；（4）抑制致病菌，减少其增殖和产生毒素；（5）促进IgA分泌，增强肠粘膜抗感染能力；（6）抑制炎症因子（IL-2/IL-4/TNF）的表达和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羟色胺释放，纠正亢奋型肠功能紊乱；米雅作用机理（1）直接刺激肠粘膜对刺激肠粘膜对NaCl和水的重吸收；和水的重吸收；（2）营养和能量肠粘膜上皮细胞，恢复肠粘膜的形态 和功能，促进二糖酶的产生；（3）酸化肠腔，酸化肠腔，降低结肠腔内结肠腔内PH值，值，促进有益菌繁殖；（4）抑制致病菌，减少其增殖和产生毒素；（5）促进IgA分泌，增强肠粘膜抗感染能力；（6）抑制炎症因子（IL-2/IL-4/TNF）的表达和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羟色胺释放，纠正亢奋型肠功能紊乱；IBS便便秘秘腹泻腹泻IBD药理作用：促进肠道优势菌生长繁殖0246810双歧杆菌双歧杆菌8.219.75乳酸杆菌乳酸杆菌6.978.458.259.78拟杆菌属拟杆菌属3.04.97产气加膜杆菌产气加膜杆菌酪酸梭菌酪酸梭菌服用前服用前(n=30)服用后服用后(n=30)1.941.96受试者粪便活菌量受试者粪便活菌量(Log10CFU/g)P0.01P0.01P0.01P0.01Source:Source:中国微生态学杂志中国微生态学杂志 1999;11(6):332-3381999;11(6):332-33830例健康受试者连续10天服用酪酸杆菌制剂(1片,tid,活菌量1.2*105CFU/日)，服药前后收集受试者新鲜粪便-米雅促进消化道粘膜上皮细胞增殖分化MIYA酪酸梭菌促进初生乳鼠消化道粘膜上皮增殖的实验研究Source:Digestive Disease and Sciences 1999;44(10):2119-2123Source:Digestive Disease and Sciences 1999;44(10):2119-2123隐窝细胞增值率隐窝细胞增值率(cell/cm/hr)24只初生8周雄性Wistar乳鼠，连续7天给予MIYA酪酸杆菌(107cfu/日)，测定新生乳鼠空肠、回肠、盲肠及降结肠的绒毛膜隐窝处细胞增值率；P0.001P0.001P0.001P0.001药理作用：提高消化道局部分泌型IgA水平Source:Veterinary Immunology and Immunopathology 1995;48:333-342Source:Veterinary Immunology and Immunopathology 1995;48:333-342*(g/g粪便便)初生8周的无菌乳鼠分别给予1%MIYA酪酸活菌和MIYA酪酸死菌，连续给予6周，给药第1、2、3、4、5、6周测定小鼠粪便IgA含量MIYA酪酸菌提高小鼠粪便IgA含量的实验研究药理作用：抑制结肠粘膜炎症Source:Journal of Gastroenterology 2000;35:341-346Source:Journal of Gastroenterology 2000;35:341-3464771350100060080040020018.703040201023.235.905030402010溃疡指数溃疡指数(mm2)过氧化物酶活性过氧化物酶活性(MPO)(U/5cm)7.9对照组对照组(n=6)米雅组米雅组(n=7)对照组对照组(n=7)米雅组米雅组(n=7)对照组对照组(n=7)米雅组米雅组(n=7)P0.05P0.05P0.05增殖细胞核抗原增殖细胞核抗原(PCNA)(%)MIYA酪酸梭菌抑制结肠炎大鼠肠粘膜炎症反应的实验10周龄雄性Sprague-Dawlay大鼠采用DDS制成结肠炎模型，造模1周后连续17天灌胃MIYA酪酸杆菌(23.4*107cfu/日)，宰杀取降结肠粘膜测定溃疡指数、MPO活性、计数PCNA免疫阳性细胞数；-抑制多种炎症因子Source:Source:世界华人消化杂志世界华人消化杂志 2008;16(27):3036-30422008;16(27):3036-3042肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF-)正常组正常组(n=8)IBD模型组模型组(n=10)酪酸梭菌组酪酸梭菌组(n=8)美沙拉嗪组美沙拉嗪组(n=10)白介素白介素1(IL-1)白介素白介素10(IL-10)22.533.524.422.3P0.01P0.01P0.0110402030P0.01P0.0128010127103006024030只大鼠用恶唑酮制成结肠炎模型，随机分3组，一组给予生理盐水，一组给予酪酸梭菌(4.6*105cfu/天)，一组给予美沙拉嗪，连续给药21天后宰杀；8.844.68.614.50503040201012018051酪酸梭菌制剂对结肠炎大鼠各种炎症因子的影响P0.01P0.01P0.01vs对照对照P0.05vs模型模型P0.01vs模型模型酪酸梭菌单用可改善结直肠炎患者临床症状例数例数Source:中国微生态学杂志 2009;21(1):60-62试验设计：自身对照设计，试验设计：自身对照设计，N=21N=21，符合中华医学会消化病分会的，符合中华医学会消化病分会的IBDIBD诊断标准确诊的炎症性肠病诊断标准确诊的炎症性肠病患者患者用药方案：用药方案：酪酸梭菌制:3粒,tid,连续4-8周停用所有IBD治疗药物有效率有效率84.2%87.5%85.7%100%95%100%88.9%实用临床医学2010年第11卷第4期治疗组：联合口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天+米雅2片，3次/天，疗程8周；对照组：单纯口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天，疗程8周酪酸梭菌联合柳氮磺胺吡啶能更有效地改善UC患者的临床症状1991年 活性菌株MIYAIRI 588获得日本专利1991年 在日本获得预防、治疗便秘药物配方专利1991年 在欧洲获得治疗艰难梭菌腹泻和伪膜性结肠炎专利1992年 在日本获得治疗Cryptostridium病专利 1992年 在美国获得治疗艰难梭菌腹泻和伪膜性结肠炎专利MIYAIRI588日本原研专利菌日本原研专利菌株株小结：1.长期慢性腹泻和便秘是痔疮发作和痔疮术后复发的重要原因。2.慢性腹泻的主要原因是肠粘膜的炎症。3.肠粘膜炎症和其他因素（内分泌、精神、器质性病变等因素）都可导致便秘，便秘累积的肠道毒素加重肠粘膜炎症会使便秘反复形成。4.丁酸是肠粘膜上皮细胞修复的主要能量和营养来源。5.丁酸可以强烈抑制肠粘膜的炎症。五、米雅对肛肠疾病患者的益处：1.丁酸从根本上修复肠粘膜上皮细胞和消除肠粘膜炎症。2.丁酸梭菌代谢肠道内堆积的乳酸，既避免乳酸对肠粘膜的腐蚀，又能将乳酸代谢为促进肠粘膜修复的丁酸。3.肠粘膜上皮细胞的修复和肠粘膜炎症的消失从根本上阻止了慢性腹泻和大部分便秘的发生，从而避免了痔疮发作和痔疮术后的复发。4.适当降低结直肠癌的误诊率1、服用用法：一般1g，tid；建议2g，tid。2、处方建议：因大部分患者腹泻和便秘病程较长（10-20年以上），建议疗程4-8周。散剂：散剂：1g/1g/包包,6,6包包/袋袋六、米雅的使用方法以及处方建议制剂规格与包装建议建议使用方法 说明书使用方法 每次每次0.5-10.5-1包，每天包，每天3 3次次