替诺福韦减量服用对艾滋病合并慢性肾脏病患者的临床效果分析.pdf

25 新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.3基金项目：广西卫生健康委员会自筹经费科研课题（Z2016813）通信作者：黄欣欣，Email： 引用格式：欧汝志，李雪琴，秦英梅，等.替诺福韦减量服用对艾滋病合并慢性肾脏病患者的临床效果分析J/CD.新发传染病电子杂志，2023,8（3）：25-28.Ou Ruzhi,Li Xueqin,Qin Yingmei,et al.Clinical effect of tenofovir taken every other day in patients with HIV combined with chronic kidney diseaseJ/CD.Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,2023,8(3):25-28.论著欧汝志，李雪琴，秦英梅，董文逸，黄欣欣（南宁市第四人民医院，广西艾滋病临床治疗中心感染科，广西 南宁 530023）替诺福韦减量服用对艾滋病合并慢性肾脏病患者的临床 效果分析【摘要】目的 分析替诺福韦（TDF）减量为隔日服用对艾滋病合并慢性肾脏病（CKD）患者的病毒载量和肾脏功能影响，评估其临床效果。方法 回顾性分析南宁市第四人民医院感染科2016年1月至2018年12月使用拉米夫定（3TC）+TDF+依非韦伦/奈韦拉平（EFV/NVP）进行治疗的艾滋病患者，将其中因合并慢性肾脏病使用TDF 300mg隔日1次的艾滋病患者纳入试验组（100例），未调整TDF剂量的艾滋病患者纳入对照组（100例），采用CKD-EPI Scr公式计算估计的肾小球滤过率（eGFR），分析治疗96周后患者病毒学结局和肾功能变化。结果 治疗96周后，试验组和对照组的病毒学抑制率分别为84%和82%，无明显差异。试验组96周eGFR为90.4（73.0，101.0）ml/min，较基线83.3（72.1，93.6）ml/min有明显改善（P0.001）；对照组96周eGFR为110.7（94.3，118.1）ml/min，与基线110.6（88.6，115.9）ml/min无明显差异（P=0.154）。两组96周血磷均较基线降低。结论 TDF 300mg隔日1次能够改善艾滋病合并CKD患者的肾功能，并维持良好的抗病毒治疗效果，有望成为一种新的优化治疗方案。【关键词】艾滋病；慢性肾脏病；替诺福韦；减量；疗效 DOI：10.19871/ki.xfcrbzz.2023.03.005 【中图分类号】：R57Cl inical effect of tenofovir taken every other day in patients with HIV combined with chronic kidney diseaseOu Ruzhi,Li Xueqin,Qin Yingmei,Dong Wenyi,Huang Xinxin(Department of Infectious Diseases,Guangxi AIDS Clinical Treatment Center,The Fourth Peoples Hospital of Nanning,Guangxi Nanning 530023，China)【Abstract】Objective To analyze the effect of tenofovir(TDF)300mg every other day on viral load and renal function in patients with HIV combined with chronic kidney disease,and to evaluate its clinical efficacy.Method patients with AIDS who treated with lamivudine(3TC)+TDF+efevirenz/nevirapine(EFV/NVP)in the Department of Infectious Diseases of the Fourth Peoples Hospital of Nanning from January 2016 to December 2018 were retrospectively analyzed.Patients with AIDS combined with chronic kidney disease treated with TDF 300mg once every other day were included in the experimental group.Patients with AIDS without TDF dose adjustment were included in the control group.CKD-EPI Scr formula was used to calculate the estimated glomerular filtration rate(eGFR),and the virological outcome and renal function changes of patients after 96 weeks of treatment were analyzed.Result After 96 weeks of treatment,the virological suppression rates of the experimental group and the control group were 84%and 82%,respectively,with no significant difference between the two groups.The eGFR of the experimental group at 96 weeks was 90.4(73.0,101.0)ml/min,which was significantly improved from 83.3(72.1,93.6)ml/min at baseline(P0.001).In the control group,the eGFR at 96 weeks was 110.7(94.3,118.1)ml/min,which was not significantly different from the baseline 110.6(88.6,115.9)ml/min(P=0.154).At 96 weeks,serum phosphorus decreased compared with baseline in both groups.Conclusion TDF 300mg once every other day can improve the renal function of patients with AIDS combined with CKD and maintain a good effect of antiviral therapy.It may be a new optimized treatment regimen.【Key words】Acute respiratory syndrome;Chronic kidney disease;Tenofovir;Dose reduction;Efficacy 新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.326 核苷类反转录酶抑制剂替诺福韦（tenofovir，TDF）被国内外指南以及国家免费抗病毒治疗手册1-5推荐为艾滋病患者一线治疗方案中的骨干药物，但随着TDF的广泛使用，其肾脏毒性逐渐被发现，导致了包括肌酐（serum creatinine，Scr）水平升高、低磷血症、慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和范科尼综合征等肾脏不良反应的发生6-9。如何减少TDF对肾脏的损害成为艾滋病管理中的一个难题。本研究计划通过回顾性队列研究，分析TDF 300mg隔日1次对于艾滋病合并CKD患者病毒载量和肾脏功能的影响，评估其临床效果。1 资料与方法1.1 研究对象 选取2016年1月至2018年12月在南宁市第四人民医院明确诊断为HIV感染，使用依非韦伦+拉米夫定+替诺福韦（EFV+3TC+TDF）或奈韦拉平+拉米夫定+替诺福韦（NVP+3TC+TDF）作为抗病毒治疗方案，且已经达到病毒学抑制的艾滋病合并CKD患者。入选标准：年龄超过18周岁；根据国家免费抗病毒治疗手册（第4版）1确诊为艾滋病患者；合并CKD估计的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）60ml/min或尿蛋白阳性，持续超过3个月。排除标准：处于妊娠期、哺乳期女性患者；使用其他肾毒性药物；严重精神疾病；治疗期间依从性极差，或无法规律随访患者。将使用TDF 300mg隔日1次的艾滋病患者纳入试验组，TDF 300mg每日1次的艾滋病患者纳入对照组。研究方案通过南宁市第四人民医院伦理委员会批准，伦理批件编号为201616号。1.2 研究方法 两组各纳入100例患者，收集患者治疗96周病历资料，包括性别、年龄、体重、传播途径、抗反转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）治疗时间、TDF治疗时间、肾功能检测指标、CD4+T淋巴细胞计数及病毒载量。对两组患者CD4+T淋巴细胞计数、病毒载量及肾功能检测指标进行48周及96周前后对比分析。HIV RNA200拷贝/ml定义病毒治疗失败，HIV RNA50拷贝/ml定义为病毒学抑制。1.3 统计分析 应用SPSS 26.0统计软件进行统计分析，患者年龄、体重、ART治疗时间、TDF治疗时间、Scr、eGFR、CD4+T淋巴细胞计数、CD4+/CD8+比值、血磷不服从正态分布，采用M（P25，P75）表示，两组间比较使用两个独立样本的Mann-Whitney U检验，计数资料采用2检验，两组治疗前后比较使用配对样本的Wilcoxon符号秩和检验，以P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1 研究对象一般情况 两组各纳入了100例患者，试验组中共88例患者完成了96周随访，其中3例失访，9例因肾功能持续下降更换为其他方案；对照组中共87例患者完成96周随访，其中1例失访，12例因肾功能持续下降更换为其他方案。因为本研究中试验组纳入的为艾滋病合并CKD患者，所以两组患者在年龄、ART治疗时间、TDF治疗时间、Scr、eGFR等方面存在显著差异（P0.05）（表1）。2.2 试验组和对照组治疗48周及96周肾功能的变化 两组患者在48周及96周肾功能的变化如表2所示，试验组基线时Scr为98.5（88.6，109.7）mol/L，eGFR为83.3（72.1，93.6）ml/min，TDF 300mg隔日1次48周时Scr为95.7（84.6，105）mol/L，eGFR为83.3（74.5，99.1）ml/min，治疗96周后Scr为91（83.3，106.4）mol/L，eGFR为90.4（73.0，101.0）ml/min，试验组患者48周及96周结果显示Scr和eGFR持续改善（P0.05）（表2）。对照组基线时Scr为76.6(66.7，87.5)mol/L，eGFR为110.6（88.6，115.9）ml/min，TDF 300mg每日1次治疗48周时Scr为76.4(68.4，87.5)mol/L，eGFR为109.5（93.1，116.4）ml/min，治疗96周后Scr为74（64.0，86.0）mol/L，eGFR为110.7（94.3，118.1）ml/min，在96周Scr轻微下降（P0.05），eGFR无明显异常。对照组和试验组96周血磷水平均较基线出现轻微下降（P0.05）（表2）。2.3 免疫水平及病毒学抑制率变化 两组患者免疫学改变如表2所示，治疗96周内两组患者CD4+T淋巴细胞计数以及CD4+/CD8+比值均持续上升，试验组CD4+T项目试验组对照组2/Z值P值男性例(%)83(83.0)66(66.0)7.610.006年龄M(P25,P75),岁62(53,69)54(52,60)-3.550.001体重M(P25,P75),kg55(50,65)56(50,65)-0.50 0.960传播途径例(%)4.660.097 异性性行为90(90.0)94(94.0)同性性行为02(2.0)吸毒10(10.0)4(4.0)ART治疗时间M(P25,P75),月50(33,76)27(18,59)-3.740.001TDF治疗时间M(P25,P75),月36(21,44)21(15,27)-4.720.001ScrM(P25,P75),mol/L98(89,110)77(67,87)-7.870.001eGFRM(P25,P75),ml/min83(72,94)111(89,116)-7.490.001CD4+T淋巴细胞M(P25,P75),个/ml359(259,557)346(229,473)-1.12 0.263CD4+/CD8+比值M(P25,P75)0.5(0.4,0.7)0.5(0.3,0.7)-1.63 0.103血磷M(P25,P75),mmol/L1.0(0.8,1.1)1.1(1.0,1.3)-3.19 0.001治疗方案例(%)6.830.009 TDF+3TC+EFV67(67)83(83)TDF+3TC+NVP33(33)17(17)表1 试验组和对照组的基线情况比较27 新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.3淋巴细胞计数由基线的359（259，557）个/ml，增加至96周的404（278，539）个/ml，但改变无统计学意义（P=0.073），CD4+T/CD8+T淋巴细胞比值由基线的0.55（0.37，0.72）上升至96周的0.58（0.42，0.77），改变有统计学意义（P0.05）。对照组CD4+T淋巴细胞计数由基线的345.5（229.5，473.3）个/ml，增加至96周的398.0（276.0，512.0）个/ml，CD4+/CD8+比值由基线的0.47（0.33，0.68）上升至96周的0.58（0.40，0.80），改变差异均有统计学意义（均P0.05）。两组患者经过96周的抗病毒治疗后，第48周试验组和对照组的病毒学抑制率分别为92%和90%，治疗失败率均为1%，分别有6%和9%的患者由于肾功能持续恶化转换为其他方案而缺乏病毒学数据。第96周试验组和对照组的病毒学抑制率分别为84%和82%，治疗失败率分别为2%和1%，分别有11%和13%的患者由于出现肾功能持续恶化转换为其他方案治疗或失访而缺乏病毒学数据。3 讨论ART的出现使艾滋病患者的预期寿命延长并接近于一般人群10，但其他问题也随之而来，其中艾滋病合并CKD的问题尤为突出。一方面是HIV复制会影响肾功能，CKD发病率高达16%18%11-12，另一方面则是一线药物TDF具有肾毒性13-15。指南建议将TDF更换为其他一线药物，或者更换为二联简化方案3-5，对于肾功能损伤患者可以考虑调整TDF剂量5，但无明确推荐。本研究结果发现，TDF 300mg隔日1次与对照组的HIV抑制效果一致，治疗48周和96周后试验组治疗失败率与对照组相似。试验组CD4+T淋巴细胞计数96周中位数虽然较基线有所上升，但两组差异无统计学意义，考虑原因为试验组接受ART时间显著长于对照组，基线CD4+T淋巴细胞计数已经处于较稳定的状态。而CD4+/CD8+比值明显升高，提示患者经过TDF 组别基线48周96周试验组 ScrM(P25,P75),mol/L98.5(88.6,109.7)95.7(84.6,105)a91.0(83.3,106.4)b eGFRM(P25,P75),ml/min83.3(72.1,93.6)83.3(74.5,99.1)a90.4(73.0,101.0)b 血磷M(P25,P75),mmol/L0.99(0.84,1.12)0.96(0.84,1.12)0.94(0.83,1.11)b CD4+TM(P25,P75),个/ml359(259,557)370(272,546)404(278,539)CD4+T/CD8+TM(P25,P75)0.55(0.37,0.72)0.57(0.40,0.72)a0.58(0.42,0.77)b对照组 ScrM(P25,P75),mol/L76.6(66.7,87.5)76.4(68.4,87.5)74.0(64.0,86.0)b eGFRM(P25,P75),ml/min110.6(88.6,115.9)109.5(93.1,116.4)110.7(94.3,118.1)血磷M(P25,P75),mmol/L1.05(0.96,1.25)1.05(0.95,1.20)a1.01(0.89,1.13)b CD4+TM(P25,P75),个/ml345.5(229.5,473.3)385.0(275.8,557.8)a398.0(276.0,512.0)b CD4+/CD8+比值M(P25,P75)0.47(0.33,0.68)0.53(0.39,0.78)a0.58(0.40,0.80)b表2 试验组和对照组治疗48周及96周后肾功能及免疫学改变300mg隔日1次治疗后免疫功能仍有所恢复。对照组在96周Scr轻微下降，eGFR无明显异常，而试验组患者在48周及96周出现Scr和eGFR持续改善。提示降低TDF的剂量能够有效减少其肾毒性。TDF的肾毒性与其在肾脏的排泄有关，肾功能损伤的患者TDF药物暴露会显著增加，eGFR50ml/min的患者应调整TDF的给药剂量16。对于艾滋病合并CKD患者，肾功能损伤导致TDF药物暴露增加，TDF 300mg隔日1次有助于减少药物暴露，改善肾脏功能，同时不会影响TDF的抗病毒疗效。对于艾滋病合并中度肾功能损伤的患者，TDF 300mg隔日1次的血药浓度与TDF 150mg每日1次的血药浓度接近17，但是目前中国TDF主要以300mg剂型为主，因此，从服药依从性考虑，临床上通常使用TDF 300mg隔日1次的用法。虽然本研究结果显示TDF 300mg隔日1次能够改善艾滋病合并CKD患者的Scr和eGFR，试验组和对照组中分别有9例和12例患者因肾功能持续下降更换为其他方案而退出研究，且两组96周血磷水平较基线仍出现轻微下降，骨代谢异常也是TDF的常见不良反应之一18。TDF会导致钙磷代谢异常，增加骨量和减少骨质疏松的风险，说明未来仍需要密切观察TDF减量后对患者肾功能及骨骼健康的 影响。本研究结果发现，相比于TDF 300mg每日1次的标准治疗方案，TDF 300mg隔日1次也同样能够取得较高的病毒学抑制率，同时TDF减量能够改善CKD患者的Scr和eGFR水平。法国的一项回顾性研究探索了TDF单片（245mg）隔日1次对于艾滋病合并CKD的疗效及安全性，研究共纳入了14例使用TDF且eGFR60ml/min的患者，在使用TDF 245mg隔日1次12周后eGFR就得到了明显的改善，并维持至48周，同时病毒学抑制率也不受影响19。也有研究发现在乙肝患者中，使用TDF 300mg隔日1次或者TDF 300mg每3日1次均可以改注：a，治疗48周后与基线比较，P0.05；b，治疗96周后与基线比较，P0.05。新发传染病电子杂志 2023年6月第 8 卷第 3 期 Electronic Journal of Emerging Infectious Diseases,June 2023,Vol.8,No.328【收稿日期】2022-10-15善eGFR，且维持较好的抗病毒效果20。提示对于艾滋病合并CKD患者，TDF 300mg隔日1次也是一种可以考虑的治疗方案。本研究有一定的局限性：虽然本研究中试验组纳入了艾滋病合并CKD的患者，但是大部分试验组患者CKD分期为G2期（eGFR：6089ml/min），因此，对于eGFR60ml/min的艾滋病患者，还需要进一步研究。试验组和对照组患者基线人口学数据存在一定差异，如年龄、ART治疗时间、TDF治疗时间、Scr、eGFR，降低了两组患者的可比性，但试验组96周结果显示，TDF 300mg隔日1次并不影响艾滋病合并CKD患者的治疗效果，且能够改善肾脏功能。TDF对肾小管的潜在毒性更大，而对Scr清除率影响较小，因此，仅用eGFR来判断TDF肾毒性的敏感性不足，未来还需要使用2微球蛋白等肾小管指标，以评估TDF剂量调整是否会继续影响肾小管功能，进一步阐释TDF 300mg隔日1次的肾脏安全性。本研究纳入的均为病毒学抑制患者，暂无HIV初治患者使用TDF 300mg隔日1次的相关数据。未来还需要进行长期的、大规模的前瞻性队列研究进一步评估其长期疗效及安全性。综上所述，TDF 300mg隔日1次能够改善艾滋病合并CKD患者的肾功能，并维持良好的抗病毒治疗效果，可能成为一种新的优化治疗方案。参考文献1 中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心.国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册M.4版.北京:人民卫生出版社,2019:28-29.2 SAAG MS,GANDHI RT,HOY JF,et al.Antiretroviral drugs for treatment and prevention of HIV infection in adults:2020 recommendations of the international antiviral society-USA panelJ.JAMA,2020,324(16):1651-1669.3 DHHS.Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents inAdults and Adolescents with HIVM/OL.2023-03-13.https:/clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/hiv-clinical-guidelines-adult-and-adolescent-arv/whats-new-guidelines.4 EACS.European aids clinical society guidelinesM/OL.2023-03-13.https:/www.eacsociety.org/guidelines/eacs-guidelines/.5 中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组,中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南(2021年版)J.中华内科杂志,2021,60(12):1106-1128.6 MURPHY MD,OHEARN M,CHOU S.Fatal lactic acidosis and acute renal failure after addition of tenofovir to an antiretroviral regimen containing didanosineJ.Clin Infect Dis,2003,36(8):1082-1085.7 KARRAS A,LAFAURIE M,FURCO A,et al.Tenofovir related nephrotoxicity in human immunodeficiency virus infected patients:three cases of renal failure,Fanconi syndrome,and nephrogenic diabetes insipidusJ.Clin Infect Dis,2003,36(8):1070-1073.8 COCA S,PERAZELLA M A.Rapid communication:acute renal failure associated with tenofovir:evidence of drug induced nephrotoxicityJ.Am J Med Sci,2002,324(6):342-344.9 V ERHELST D,MONGE M,MEYNARD JL,et al.Fanconi syndrome and renal failure induced by tenofovir:a first case reportJ.Am J Kidney Dis,2002,40(6):1331-1333.10 UNAIDS.UNAIDS Global AIDS Update 2022M/OL.2023-03-13.https:/www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/2022-global-aids-update_en.pdf11 CAO Y,GONG M,HAN Y,et al.Prevalence and risk factors for chronic kidney disease among HIV-infected antiretroviral therapy-nave patients in mainland China:a multicenter cross-sectional studyJ.Nephrology(Carlton),2013,18(4):307-312.12 CHEUNG CY,WONG KM,LEE MP,et al.Prevalence of chronic kidney disease in Chinese HIV-infected patientsJ.Nephrol Dial Transplant,2007,22(11):3186-3190.13 乐晓琴,张仁芳.富马酸替诺福韦二吡呋酯对艾滋病患者肾脏毒性的研究进展J/CD.新发传染病电子杂志,2018,3(3):150-152.14 LIU F,XU A,ZHAO H,et al.Longitudinal Progression of Estimated GFR in HIV-1-Infected Patients with Normal Renal Function on Tenofovir-Based Therapy in ChinaJ.Ther Clin Risk Manag,2020,16:299-310.15 YANG J,CHEN J,JI Y,et al.Lipid profile and renal safety of tenofovir disoproxil fumarate-based anti-retroviral therapy in HIV-infected Chinese patientsJ.Int J Infect Dis,2019,83:64-71.16 江宇泳,蔡晧东.替诺福韦的肾脏-骨骼毒性及其防治J.药物不良反应杂志,2014,(3):163-167.17 CRESSEY TR,AVIHINGSANON A,HALUE G,et al.Plasma and Intracellular Pharmacokinetics of Tenofovir Disoproxil Fumarate 300 mg Every 48 Hours vs 150 mg Once Daily in HIV-Infected Adults With Moderate Renal Function ImpairmentJ.Clin Infect Dis,2015,61(4):633-639.18 王炬峰,许利军,黄莺,等.高效抗反转录病毒治疗对人类免疫缺陷病毒感染者骨代谢的影响J.浙江大学学报（医学版）,2016,45(3):228-235.19 BREGIGEON S,SOLAS C,FAUCHER O,et al.Impact of tenofovir dose adjustment on both estimated glomerular filtration rate and tenofovir trough concentrationJ.Antivir Ther,2017,22(6):529-533.20 CHOTIYAPUTTA W,POOSANASUWANSRI K,KIATTISUNTHORN K,et al.Comparison of viral control between two tenofovir dose reduction regimens(300 mg every 48 hours versus 300 mg every 72 hours)in chronic hepatitis B patients with moderate renal impairment from tenofovir-induced renal dysfunctionJ.J Viral Hepat,2021,28(2):364-372.