利奈唑胺相关肝损伤13例病例报告文献分析.pdf

论 著34 医药前沿医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 利奈唑胺相关肝损伤 13 例病例报告文献分析费贤树，郭 晶，陈 菲，张向荣，林霏申（通信作者）（南京中医药大学附属南京医院 结核科 江苏 南京 200013）【摘要】目的：收集国内外文献中利奈唑胺致肝损伤的病例报告，分析利奈唑胺相关肝损伤的临床特征。方法：检索中国知网、维普网、万方数据库和 PubMed、Web of Science 等数据库（检索时限为从建库至 2023 年 4 月 15 日），收集利奈唑胺致肝损伤病例报告类文献，提取患者相关信息（一般情况、原发病、合并疾病、利奈唑胺应用情况、合并用药情况以及肝损伤发生情况、处置及转归等），进行描述性统计分析。结果：共纳入分析患者 13 例，男性 3 例，女性10 例；年龄 26 84 岁，平均 67 岁；原发疾病为肺部感染 9 例，关节假体感染 2 例，尿路感染 2 例，败血症 1 例，其中 11 例合并其他疾病。11 例患者有用药剂量记录，均在说明书推荐范围内；8 例存在联合用药情况。11 例患者开始应用利奈唑胺至出现肝损伤的时间为用药后 1 50 d，其中 3 d 者 8 例；肝损伤分型：胆汁淤积型 3 例，混合型 2 例，肝细胞损伤型1例，因缺乏相关数据无法确定肝损伤类型者7例。8例有临床表现记录，包括皮肤或巩膜黄染2例，恶心、呕吐、腹泻 6 例，乏力、腹部不适 3 例。诊断肝损伤后 12 例患者停用利奈唑胺，另 1 例减量应用利奈唑胺。6 例给予保肝和（或）对症支持治疗后肝功能恢复好转。8 例患者在停用利奈唑胺后，肝功能好转或恢复正常时间为 7 28 d（另2 例无转归时间记录）。1 例因原发病加重，自行出院，预后不详。2 例死亡。结论：利奈唑胺相关肝损伤多发生在用药后 3 7 d，临床表现与其他药物所致肝损伤类似，停药后给予对症处理，肝功能多可好转或恢复正常。【关键词】利奈唑胺；肝损伤；用药情况；药物性肝损伤【中图分类号】R657.3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2023）20-0034-05A literature analysis of 13 cases of linezolid-associated liver injuryFEI Xianshu,GUO Jing,CHEN Fei,ZHANG Xiangrong,LIN Feishen(Corresponding author)Department of Tuberculosis,Nanjing Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine,(the Second Hospital of Nanjing),Nanjing,Jiangsu 200013,China【Abstract】Objective To collect the case reports of liver injury caused by linezolid in domestic and foreign literatures and analyze the clinical features of liver injury associated with linezolid.Methods The literatures on cases of liver injury caused by linezolid were collected by searching CNKI,VIP,Wanfang and PubMed,Web of Science and other databases(the search deadline was from establishment to April 15,2023).The relevant information of the patients(general situation,primary disease,combined disease,linezolid use situation,combined drug use situation,liver injury occurrence,treatment and outcome,etc.)was extracted and descriptive statistical analysis was performed.Results A total of 13 patients were included in the analysis,including 3 males and 10 females,age 26 84 years old,mean 67 years old.The primary diseases were lung infection 9 cases,joint prosthesis infection 2 cases,urinary tract infection 2 cases,septicemia 1 case,of which 11 cases were combined with other diseases.Dosage records were recorded 11 patients,all within the recommended range of instructions.Combined drug use was found 8 cases.The time from the beginning of linezolid to liver injury was from 1 to 50 days after treatment 11 cases,of which 8 cases were 3 days.Types of liver injury:cholestasis type 3 cases,mixed type 2 cases,liver cell injury type 1 case,the lack of relevant data could not determine the type of liver injury 7 cases.Clinical manifestations of 8 cases were recorded,including skin or scleral yellow stain 2 cases,nausea,vomiting,diarrhea 6 cases,fatigue,abdominal discomfort 3 cases.After diagnosis of liver injury,linezolid was discontinued 12 patients and reduced 1 patient.Liver function recovered and improved 6 cases after liver protection and/or symptomatic supportive treatment.After the cessation of linezolid 8 cases,the time of improvement or return to normal liver function was from 7 to 28 days(the other 2 cases had no recovery time record).One patient was discharged from hospital due to aggravation of the primary disease,and the prognosis was unknown.Two cases died.Conclusions Linezolid-related liver injury mostly occurred within 3 7 days after drug administration.The clinical manifestations were similar to the liver injury caused by other drugs.Liver function usually was improved or returned to normal after the drug withdrawal and symptomatic treatment.【Key words】Linezolid;Liver injury;Drug use;Drug-induced liver injury利奈唑胺为一种人工合成的唑烷酮类抗细菌药，目前主要用于治疗各种革兰阳性球菌感染，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin resistant Staphylococcus aureus,MRSA）以及耐万古霉素肠球菌（vancomycin-resistant enterococcus,VRE）等，其主要通过抑制细菌蛋白质合成，发挥抗菌作用1。此外还可用于治疗诺卡菌属、多重耐药结核分枝杆菌及其他分枝杆菌感染2-3。其常见药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）包括胃肠道论 著 医药前沿 35医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 反应、骨髓抑制（尤其是血小板减少）、周围神经炎和视神经炎、乳酸酸中毒等4-5，但肝毒性报道罕见。近年来国内外陆续有利奈唑胺引起肝损伤的个案报道6-8。了解利奈唑胺相关肝损伤的临床特征，可有助于预防该药的不良反应。故本研究收集国内外相关病例报告类文献进行汇总分析，以期为临床安全用药提供参考。现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料以“利奈唑胺”“肝损伤”“肝毒性”“肝功能障碍”“肝衰竭”为中文检索词，以“Linezolid”“liver injury”“hepatic injury”“hepatotoxicity”“liver dysfunction”“hepatic dysfunction”“liver failure”“hepatic failure”“hepatitis”为英文检索词，分别检索中国知网、维普网、万方数据库和 PubMed、Web of Science 等数据库（检索时限为从建库至 2023 年 4 月15 日），收集利奈唑胺相关肝损伤的病例报告类文献。文献纳入标准：肝损伤诊断明确，且作者判定与利奈唑胺相关；利奈唑胺相关肝损伤的临床资料相对完整；文献语种为中文或英文。排除标准：利奈唑胺与肝损伤因果关系不明确；会议论文，学术论文等非公开发表文献；重复报道文献。1.2 方法由 2 位研究者按照纳入与排除标准独立进行文献筛选和资料提取，如有分歧由研究组成员讨论决定。采用自行设计的 Excel 数据表，提取并记录患者相关信息，包括国家、年龄、性别、利奈唑胺应用情况、原发疾病、合并疾病、合并用药情况、肝损伤发生情况（发生时间、临床表现、肝功能指标、肝损伤分型、肝损伤严重程度分级、利奈唑胺与肝损伤关联性评价结果等）以及肝损伤的处置及转归。原始文献未记录肝损伤分型者，由研究者根据中华医学会肝病学分会药物性肝病学组发布的药物性肝损伤诊治指南9并结合文献的相关内容进行分型。（1）肝细胞损伤型：谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）3 参考值上限（upper limit of normal,ULN）且R5，R=ALT实测值/ALT ULN/碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）实测值/ALP ULN；（2）胆汁淤积型，ALP 2ULN 且 R 2；（3）混合型，ALT 3ULN、ALP 2ULN 且 2 R 5。若 ALT 和 ALP 升高但未达到上述标准，则为肝脏生化检查异常。原始文献作者未对目标药物与肝损伤关联性进行评价，由研究者依据 Naranjo 药物不良反应评估量表10对其进行评价。对获取到的临床资料进行描述性统计分析。2 结果2.1 患者基本信息共 收 集 到 符 合 纳 入 标 准 的 病 例 报 告 类 文 献 13 篇6-8,11-20，其中英文文献 4 篇7,11-12,17，中文文献 9 篇6,8,13-16,18-20；涉及患者 13 例，中国 9 例6,8,13-16,18-20，比利时7、土耳其11、希腊12、美国17各 1 例；男性3 例，女性 10 例；年龄 26 84 岁，平均 67 岁。13 例患者中，原发病为肺部感染9例，关节假体感染2例7,17，尿路感染 2 例11,14，败血症 1 例18。合并其他疾病者11 例，包括下肢动脉硬化闭塞症+高血压+类风湿性关节炎 1 例（例 1），风湿性关节炎+营养不良（例 2），呼吸衰竭+高血压+糖尿病（例3），高血压+骨关节炎（例5）、前列腺增生（例 7）、脑出血+心肺复苏术后+糖尿病（例 8）、脑动脉瘤+蛛网膜下腔出血（例 9）、心力衰竭（例 10）、脂肪肝（例 11）、脊髓损伤+脑出血+全身多处骨折+脂肪肝（例 12），脑梗死+慢性支气管炎+高血压（例 13）各 1 例。11 例患者（例 1 3，5 9，11 12）有应用利奈唑胺前肝功能记录，其中肝功能异常者 6 例，其余病例肝功能正常。见表 1。2.2 用药情况13例患者中，详细记录利奈唑胺用法用量情况11例，初始用量均在说明书推荐范围内，8例存在联合用药情况，联用药物15种，包括抗生素、营养剂、质子泵抑制剂、降压药、调脂药等，见表 1。2.3 肝损伤发生情况2.3.1 发生时间 开始应用利奈唑胺至发生肝损伤的时间（潜伏期）最短者1 d，最长者50 d，其中3 d者8例，4 7 d 者 3 例，30、50 d 者各 1 例，见表 1。2.3.2 临床表现及辅助检查 13 例患者中 8 例有肝损伤临床表现记录，包括皮肤或巩膜黄染2例，恶心、呕吐、腹泻 6 例，乏力、腹部不适 3 例。13 例患者均有不同程度肝功能异常，其中有记录者 12 例。12 例均有 ALT、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase,AST）检查结果记录，且均升高，ALT 升高范围为 94 514 U/L；AST升高范围为 47 898 U/L；AST 升高者均伴 ALT 升高。7 例有总胆红素（TBIL）检查结果记录，其中 5 例升高，为 28.9 50 mol/L；6 例有 ALP 检查记录，其中 4 例升高，为 171 2 275 U/L。4 例（例 2、5、6、7）出现乳酸酸中毒。见表 1。2.3.3 肝损伤分型 13 例患者在原始文献中均未分型。本研究团队对患者肝损伤进行分型，其中胆汁淤积型 3 例，混合型 2 例，肝细胞损伤型 1 例，余 7 例因缺少 ALP 数据故无法确定分型。论 著36 医药前沿医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 2.4 处置与转归诊断肝损伤后，13 例患者中 12 例停用利奈唑胺，其中 1 例（例 1）未停用将利奈唑胺减量至 400 mg，q 12 h，减量 11 d 后肝功能恢复正常；停用利奈唑胺的12 例患者中，2 例（例 4、例 5）未予其他干预，停用后肝功能迅速恢复好转或正常，但无转归时间记录，另外2 例（例 9、例 10）利奈唑胺停用至 9、14 d 后肝功能恢复正常；4 例（例 8、例 11 13）加用保肝药物和/或予对症治疗后肝功能恢复正常，恢复时间为 7 20 d；2 例（例 2、例 6）因肝功能恶化，停用利奈唑胺后立即给予支持治疗和/或血液透析，经治疗后肝功能分别于14 d（例 6）、4 周（例 2）内恢复正常，但其中 1 例（例 2）4 个月后因病情加剧恶化死于感染性休克。1 例（例 3）因患者原发病不见好转自行出院，预后不详。1 例（例 7）停用利奈唑胺，虽经积极对症处理，但肝酶、乳酸水平持续升高，于停用利奈唑胺 3 d 后死亡，死亡原因为急性肝衰竭、急性肾衰竭、血小板减少、高乳酸血症，见表 1。2.5 关联性评价对 13 例患者利奈唑胺与肝损伤的关联性进行评价，结果判定为“很可能相关”者 9 例，其中例 1、8、11、12、13在原始文献中有评价记录。“可能相关”者4例（表1），均无关联性评价记录。“很可能相关”者原始文献未记载评价记录的另外 5 例，与“可能相关”者 4 例均为本研究团队根据文献信息进行判定。表 1 13 例利奈唑胺相关肝损伤患者的临床资料文献编号国家年龄/岁性别利奈唑胺剂量a/mg联用药物潜伏期b/d临床表现肝功能干预及转归关联性再评价结果cALT（U/L）AST（U/L）TbIL(mol/L)ALP（U/L）16中国70女600无3-26464229.6-减量 400 mg，q 12 h 静脉滴注。减量 11 d 后肝功能恢复正常很可能27比利时55女600美罗培南、肠外营养50全身乏力恶心、呕吐、腹痛、黄疸10289811.372 275停用，经过 4 d 的支持治疗和血液透析，肝功能 4 周恢复正常。4 个月后死于感染性休克很可能38中国78女600卡泊芬净2-11113135.8171停用，患者自行出院，预后不详可能411土耳其83女-2全身乏力，恶心-停药后转氨酶迅速恢复正常很可能512希腊70女600头孢他啶6腹部不适22223437.6-停药后好转很可能613中国55男600-7黄疸946850220停用，经支持治疗和血液透析后 14 d 后恢复正常很可能714中国81男600-7恶心、呕吐51441028.9-停用，给予多种处理3 d 后死亡很可能815中国61女600哌拉西林他唑巴坦、奥美拉唑1-11047-116停用，加谷胱甘肽+异甘草酸镁+熊去氧胆酸20 d 后恢复正常很可能916中国64女600美罗培南3-68192-停用，14 d 后恢复正常可能1017美国82女-30恶心、腹痛231280-188停用，9 d 后恢复正常很可能1118中国26男600左氧氟沙星2恶心、呕吐、腹泻183128-停用，加异甘草酸镁+谷胱甘肽 13 d 后恢复正常很可能1219中国58女600万古霉素2-303213-停用，加多烯磷脂酰胆碱 7 d 后恢复正常很可能1320中国84女600美罗培南、阿司匹林、兰索拉唑、辛伐他汀2呕吐、腹泻3614646.443停用，加多异甘草酸镁8 d 后恢复正常很可能注：a，剂量均为 600 mg 静脉滴注 q12 h；b，应用利奈唑胺至发生肝损伤时间；c，依据 Naranj 药物不良反应评估量表；-，原始文献未描述。论 著 医药前沿 37医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 3 讨论药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）是指由各类处方或非处方药物诱发的肝损伤。多数 DILI 患者可无明显临床症状，仅有血清 ALT、AST、ALP 等肝脏生化功能指标异常；部分患者可出现恶心、呕吐、腹部不适、黄疸等临床症状。病情严重者可能出现急性肝衰竭或者亚急性肝衰竭9。本文 13 例患者中均出现 ALT、AST 和（或）ALP、TBIL 升高等肝功能异常的生化指标，8 例有肝损伤临床表现记录，包括皮肤或巩膜黄染 2 例，恶心、呕吐、腹泻 6 例，乏力、腹部不适 3 例。与其他药物所致肝损伤类似。值得注意的是，本文中 4 例（例 2、5、6、7）还同时出现乳酸酸中毒，而利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒病死率相对较高。本研究病例中的例 7 在应用利奈唑胺 3 d 后就因乳酸酸中毒、急性肝衰竭、急性肾衰竭而死亡，与既往研究结果基本一致21-22。提示利奈唑胺诱导肝损伤部分患者需要注意同步及时监测乳酸水平变化情况，防范可能诱发潜在的乳酸酸中毒情况的发生。DILI 的潜伏期不等，多数病例肝损伤发生在用药的前 6 个月内23。本研究中 13 例患者发生 DILI 的潜伏期时间为 1 50 d，其中 3 7 d 者 11 例，提示利奈唑胺相关肝损伤可能多发生在用药 1 周内，建议在应用利奈唑胺初期需要密切监测肝功能生化指标。肝功能不全可能会影响药物的代谢和清除，从而导致药物在体内积累，血药浓度升高，增加药物的不良反应风险。利奈唑胺是一种经肝脏代谢的药物，当患者患有肝功能不全时，肝脏可能无法正常代谢利奈唑胺，导致药物在体内积累。这可能导致血药浓度升高，进而增加不良反应的风险24。Wicha 等25研究发现，肝功能不全可能引起利奈唑胺血药浓度升高，提示利奈唑胺在体内的清除率与肝功能密切相关。Sasaki 等26的研究发现，利奈唑胺血药浓度受肝功能影响较大，其在严重肝硬化患者的标准剂量给药方案中，利奈唑胺的清除率显著降低，从而出现高估利奈唑胺血药浓度，表明肝硬化显著影响利奈唑胺的药代动力学；而在肝功能受损的患者中，药物浓度越高其不良反应的发生风险越高。利奈唑胺说明书及文献27中均指出，无须对轻到中度肝功能不全患者调整剂量，但本研究中的 6 例在应用利奈唑胺之前已出现轻到中度的肝功能异常，在给予利奈唑胺正常剂量时，短期内导致肝损伤生化指标在用药后有不同程度的升高，提示原始肝功能不全可能是导致利奈唑胺相关肝损伤加重的高危因素。为了确保患者使用利奈唑胺的有效性与安全性，密切监测肝功能指标的同时，还需要及时加强利奈唑胺血药浓度监测，根据病情需要，灵活个性调整用药方案。利奈唑胺致肝损伤的确切机制尚不明确，根据美国liver tox28网站信息，利奈唑胺治疗中有 1%10%患者的血清转氨酶和 ALP 水平轻度和短暂升高，但通常无症状且具有自限性。利奈唑胺在乳酸酸中毒病例中，有时可导致肝功能损伤和黄疸，通常在治疗 1 8 周后出现。乳酸酸中毒通常是由于肝线粒体损伤和功能障碍，导致微泡性脂肪变性和肝功能紊乱（不一定伴有黄疸，甚至ALT 或 ALP 升高）。由于利奈唑胺的作用机制与线粒体密切相关，Im 等21认为基因可能起关键作用，利奈唑胺诱导的乳酸酸中毒可能是遗传性的。另有研究认为乳酸酸中毒与线粒体 DNA A2 706 G 多态性有间接关系，且呈剂量依赖性29。但也有文献认为线粒体脂肪酸-氧化障碍是利奈唑胺诱导肝损伤的可能机制17。此外，有研究经 logisitic 多因素回顾分析显示年龄、性别、治疗时间和联合使用抗菌药物是利奈唑胺导致肝损伤发生的相关危险因素30。本文结果显示，因利奈唑胺导致的肝损伤患者中，绝大多数平均年龄在 65 岁以上，且多为女性，13 例患者中有 8 例联合应用 1 2 种以上抗生素。提示对高龄、女性、病情复杂危重、预计用药时间较久的患者，在临床应用利奈唑胺过程中需高度关注这些高危因素对肝功能的影响，审慎联合应用多种抗菌药物。根据药物性肝损伤诊治指南9的建议，在发生DILI 后，可采取以下措施：及时停用药物：最重要的是立即停止使用可疑的药物，以阻止进一步的肝损伤。停止药物可以帮助减轻肝脏的负担，促进康复。避免再次使用：尽量避免再次使用引起药物性肝损伤的可疑药物或同类药物，以防止病情恶化。对症治疗：根据DILI 的临床类型，可以采取适当的对症治疗措施，如给予保肝药物。这些药物可能有助于促进肝脏的修复和康复。紧急肝移植：如果病情严重恶化，可能需要考虑进行紧急肝移植，以挽救患者的生命。肝移植是一种重要的治疗手段，可以替代受损的肝脏。本文中 13 例患者中 12 例停用利奈唑胺，给予保肝或其他对症处理后，患者肝功能绝大多数在短期内可恢复好转或正常，但仍有个别病例因为 DILI 加重乃至导致病情加剧恶化，出现预后不佳甚至死亡等不良后果。提示临床医师在应用利奈唑胺时，应密切关注肝功能变化情况，一旦出现 DILI 应及时识别并根据肝功能指标情况，做出停药和其他积极干预治疗措施。综上所述，利奈唑胺相关肝损伤多发生在用药 3 7 d 内；临床表现与其他 DILI 相似，部分患者可无临床症状，仅表现为肝功能异常，少数患者可出现严重肝损论 著38 医药前沿医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 伤甚至死亡。对使用利奈唑胺的患者应密切关注肝功能生化等指标，尤其在用药初期至少每周检测 1 次；对于高龄、危重等患者，建议在用药 3 d 内复查肝功能，并密切观察患者临床表现，视情况及时停用利奈唑胺，给予对症处理和保肝药物等支持治疗有助于肝功能的恢复。【参考文献】1 HASHEMIAN S M R,FARHADI T,GANJPARVAR M.Linezolid:a review of its properties,function,and use in critical care J.Drug Des Devel Ther,2018(12):1759-1767.2 FERMELI D D,MARANTOS T D,LIARAKOS A D,et al.Linezolid:a promising agent for the treatmentof multiple and extensively drug-ResistantTuberculosis J.Folia Med,2020,62(3):444-452.3 DAVIDSON N,GRIGG M J,MCGUINNESS S L,et al.Safety and outcomes of linezolid use for nocardiosis J/OL.Open Forum Infect Dis,2020,7(4):ofaa090.https:/doi.org/10.1093/ofid/ofaa090.4 THIROT H,BRIQUET C,FRIPPIAT F,et al.Clinical use and adverse drug reactions of linezolid:a 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