儿童自身免疫性脑炎的治疗进展.pdf

作者单位 安徽省蚌埠市第一人民医院 儿科作者简介 苏锋()男副主任医师大学:./.综述儿童自身免疫性脑炎的治疗进展苏锋黄玉柱摘要自身免疫性脑炎是由作用于神经元抗原并影响神经递质传递和兴奋性的自身免疫性抗体所致 大多数学者认为是非感染因素引起的可逆转性脑炎其临床表现主要为急性或亚急性的认知功能障碍、癫痫发作及精神异常 免疫调节是自身免疫性脑炎的主要治疗方法主要包括肾上腺糖皮质激素、静脉用人免疫球蛋白、血浆置换及免疫抑制剂的应用 经过积极治疗多数患者临床症状可获得极大改善 本文主要对儿童自身免疫性脑炎治疗的研究进展做一简要综述关键词 自身免疫性脑炎 儿童 免疫调节 治疗 综述中图分类号 文献标识码 文章编号()自身免疫性脑炎()是由作用于神经元蛋白并影响神经递质传递和兴奋性的自身免疫性抗体所致在儿童中发病率较高 最常见的类型为抗 甲基 天冬氨酸受体()脑炎约占其 在自身免疫性疾病中抗 脑炎的发病率低于急性播散性脑脊髓炎位列第二其急性或亚急性发病后患儿的临床表现以癫痫发作、精神行为异常、认知下降、语言功能障碍、运动障碍及自主神经功能障碍等为主可以通过核磁共振()等检查明确头颅 是临床诊断 的常用手段其成像的改变对描述成人 的报道较多儿童的病例报道相对罕见 所以仍会发生一些患儿常规头颅 检查结果正常或者仅在反复检查时才发现异常 检查仍会造成一定比例漏诊 目前 分型主要包括 型:抗 脑炎、边缘性脑炎及其他 综合征(如莫旺综合征等)研究表明 和病毒性脑炎在临床症状和表现方面具有较高的相似度诊断时容易混淆进一步增加了其诊治难度 近年来关于 病例的报道越来越多并提出早期免疫治疗有利于改善预后的观点 但现行治疗方案缺乏完全统一的标准临床疗效参差不齐更加规范的治疗方案尚需要进一步探究 本文围绕儿童自身免疫性脑炎治疗方法做一简要综述以期为临床医师治疗方案的选择提供参考 治疗方法.一线免疫调节治疗.肾上腺糖皮质激素 肾上腺糖皮质激素作为甾体类激素具有抗炎、抑制免疫及减少脑水肿作用有利于遏制病情的急性恶化 研究表明甲泼尼龙作为 的一线治疗药物可减轻急性脱髓鞘病变中的组织细胞水肿和炎性病变缓解神经传导阻滞 通常以大剂量甲泼尼龙静脉冲击治疗具体用法为 /()(最大剂量 /)连用 如临床疗效不佳可每周连用 周内逐渐减量之后改泼尼松/()口服(日总量不超过)维持治疗根据病情逐渐减量 应用大剂量激素治疗期间为防止消化道溃疡、消化道出血及低钾血症等副反应的发生应预防性应用胃黏膜保护剂保护胃黏膜以及口服枸橼酸钾补钾 口服激素应在饭后服用长期使用激素者还需加用钙剂(如 碳酸钙)拮抗激素副作用以防骨质疏松此外激素还可引起高血压、高血糖、内分泌失调、肥胖等副作用应注意加以诊治 另有研究显示长期小剂量口服激素可引起脑萎缩反复甲泼尼龙冲击治疗可并发可逆性记忆障碍等症状 诊治过程中应权衡利弊选择适当激素以最大提升治疗效果减少副作用的发生.静脉用人免疫球蛋白 根据中国自身免疫性脑炎诊治专家共识推荐人免疫球蛋白()治疗自身免疫性脑炎的常用剂量应根据患者体重按 /分 静脉滴注对于与激素联合使用的重症患者可每 周重复应用 主要是从健康人群混合血浆中制备而来半衰期为 其作用机制为识别机体内的特异性抗体可快速改善患者症状有助于提高细胞吞噬作用降低机体炎症反应 用于自身免疫性脑炎患者中有利于提高机体免疫功能在改善患者症状的同时可重新建立新的免疫平衡降低临床死亡率 静脉用人免疫球蛋白是一种相对安全的治疗方案其不良反应温和、短暂但在输注过程中应严格控制输注速度注意观察有无过敏反应及血栓的发生还应监测血糖、肝肾功能等的变化.血浆置换血浆置换作为 的一线治疗措施可消除来自患者血浆的抗体减轻脑神经元的抗原抗体反应从而较为显著地改善患者临床症状 尽管血浆置换为救治小儿危重症尤其是免疫性疾病带来了福祉但仍需注意血浆置换是一项有创的治疗方法 血浆置换对脑脊液抗体的清除作用程度各家报道不一针对自身免疫性脑炎的疗程一般为 次两次间隔时间为 每次血浆置换量 /()还可根据患者病情决定血浆置换次数血浆置换同时可联合激素治疗但静脉注射人免疫球蛋白治疗之后不宜立即进行血浆置换 由于儿童配合度低使血浆置换操作难度增加且常并发低血压和出血等副作用故儿科临床应用较少 免疫吸附疗法是一种新型血液净化疗法与血浆置换相比其不仅更加安全而且清除患者血浆抗体效果更加显著亦可作为一线免疫治疗方案之一淮海医药 年 月 第 卷 第 期 .二线免疫调节治疗.利妥昔单抗利妥昔单抗是由鼠抗人 细胞 高变区与人 和 恒定区组成的人鼠嵌合性单克隆抗体可特异性结合 细胞表面 抗原引发 细胞溶解的免疫反应阻止前 细胞分化为产生抗体的成熟 细胞选择性抑制 细胞功能 因淋巴干细胞表面缺乏 抗原所以在使用利妥昔单抗时并不影响淋巴细胞的数量同时很少影响 细胞及 细胞故其血液学耐受性好毒副反应小疗效稳定 利妥昔单抗的用量一般为 /每周 次同时检测外周血 的 细胞水平至其被清除为止共计持续静脉滴注 周 目前儿童推荐利妥昔单抗单药治疗直至临床症状改善且血清及脑脊液抗体滴度有所降低 由于该药用于 属超说明书用药且价格相对昂贵仅当一线免疫治疗方法无效时可尝试使用使用时需尊重患方的自主决定权履行知情同意与药事程序并注意解释可能出现感染加重等不良反应 该药的不良反应主要为输液反应多发生在第 次静脉滴注开始后的 当减慢或停止该药输注时不良反应一般可以逐渐消退当症状和体征完全消退后可通过降低输注速率(如从每小时 降至每小时)继续进行输注 虽然目前国内有关利妥昔单抗用于儿童神经系统免疫性疾病中的报道案例不多见但郎长会等和傅卓等报道显示该药的疗效及安全性均可靠.环磷酰胺 环磷酰胺能够降低 淋巴细胞和 淋巴细胞的绝对数目对 淋巴细胞作用更加明显能够明显抑制淋巴细胞对特异性抗原刺激后的母细胞转化抑制对抗原的抗体反应降低免疫球蛋白水平尤其适用于 淋巴细胞主导的自身免疫反应 静脉滴注环磷酰胺应按 /标准使用且滴注时间不少于 每次间隔 周直至病情缓解.其他免疫抑制药物 吗替麦考酚酯作为新型免疫抑制剂可选择性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶阻断鸟嘌呤核苷酸合成进而阻断 合成达到抑制 淋巴细胞和 淋巴细胞增殖的目的 但口服吗替麦考酚酯潜伏期较长显效时间一般为开始治疗后的 个月其常规治疗剂量为 次/天 吗替麦考酚酯主要用于复发患者当一线治疗疗效欠佳或无效时可考虑选择吗替麦考酚酯进一步治疗 其主要不良反应是消化道症状、贫血、白细胞减少等多在停药或减量后缓解临床上需要定期复查血常规及肝肾功能等以监测药物的不良反应.联合用药当一种一线或二线治疗疗效欠佳或无效时可考虑联合用药 具体治疗方案为:大剂量肾上腺糖皮质激素和静脉用人免疫球蛋白联合血浆置换与肾上腺糖皮质激素或静脉用人免疫球蛋白联合 秦灵芝等研究认为激素联合人免疫球蛋白既可降低鞘内抗体又可清除体内自身免疫性抗体因而疗效更佳 袁晶等和邵龙等的研究表明对于重症 人免疫球蛋白联合激素治疗临床疗效较好对于初始治疗疗效不佳者重复给予人免疫球蛋白和激素冲击治疗仍然有效 对于不合并肿瘤的患者单独和联合应用均可起效但大部分临床医师更倾向于肾上腺糖皮质激素和人免疫球蛋白的联合应用 对症治疗 有报道称高达 的自身免疫性脑炎患儿在患病时伴癫痫发作对于控制伴发癫痫症状可选用广谱抗癫痫药物(如苯二氮卓类、丙戊酸、左乙拉西坦、托吡酯、拉莫三嗪等)对于癫痫持续状态的患儿需入住重症监护室及时终止癫痫发作并应用抗癫痫药物对症治疗治疗上可根据具体发作形式给予地西泮静脉推注 控制癫痫发作可按一线、二线和三线抗癫痫药物顺序应用 多数学者认为恢复期 患儿并不需要长期应用抗癫痫药物治疗 当患儿出现精神症状可给予适量镇静药物对症治疗若患儿出现较重的精神症状给予镇静处理的同时应适当予以抗精神药物治疗可选用氯硝西泮、丙戊酸钠等 对于发生昏迷患儿需予呼吸机辅助通气同时 重症监护维持生命体征防止坠床等 对于无法自行进食的患儿应留置胃管保证每日适量的能量摄入并维持水电解质稳定及酸碱平衡 对于发病后可能遗留认知障碍及运动障碍的患儿需尽早开展康复治疗使患儿生活质量在治疗后获得明显改善 此外抗 脑炎合并肿瘤者应考虑手术切除 应用免疫抑制药物可能会使患者免疫力下降增加继发感染的机会治疗过程中应注意监测血常规、体温等并及时应用抗生素治疗 疗效及预后 随着中枢神经系统疾病与机体自身抗体相关临床研究的深入为自身免疫性脑炎的诊治提供了有效的参考基础更有利于疾病的康复 临床中应结合自身免疫性脑炎患儿的疾病特点根据不同类型实施科学性、个体化治疗方案并运用“逐层级治疗方式”开展治疗 对于临床疗效一般通过治疗过程中脑脊液常规、生化及 抗体滴度检查予以评估且应以临床症状的改善程度作为主要判断依据 多数研究肯定了早期使用二线药物的疗效因此早期使用二线治疗药物较晚期使用者预后好 早期诊断、早期治疗以及对重症患儿的监护是患儿的神经功能恢复并获得较好预后的关键 儿童自身免疫性脑炎临床表现多种多样临床医师应熟练掌握其临床特点并尽早完善脑脊液和血液自身抗体检测以便尽早诊断、尽早治疗最大程度改善预后 当延误诊断病情进一步发展出现精神症状、癫痫发作及认知障碍时其临床预后较差严重时甚至危及生命危险故早期诊治极为重要 结语与展望 目前自身免疫性脑炎发病机制尚不明确缺乏统一的治疗方案国内各类免疫调节药物的应用多凭经验 自身免疫性脑炎患者往往病程较长且病情较重经过免疫调节治疗后一般还要经过漫长的康复训练在治疗上不能完全照搬淮海医药 年 月 第 卷 第 期 需要进一步研究更规范的治疗流程及治疗策略 随着对儿童自身免疫性脑炎认识及脑炎病毒病原学检测技术的逐步提高期待不久的将来经过积极治疗患儿的临床预后可得到实质性提高参 考 文 献 关静杜开先董燕等.儿童自身免疫性脑炎临床特点.中国神经精神疾病杂志():.:()?.():.钟春兰.自身免疫性脑炎患儿的临床鉴别诊断及治疗效果观察.临床合理用药杂志():.():.罗益贤胡笑笑唐广磊等.卵巢畸胎瘤相关抗 脑炎的 表现及诊断.放射学实践():.刘婧王可王霄英等.儿童自身免疫性脑炎 特点.中国医学影像技术():.康庆云杨理明陈波等.抗 甲基天冬氨酸受体脑炎患儿临床分析.中国全科医学():.():.():.谢柳青谢敏.自身免疫性脑炎患者体内 和 在免疫球蛋白与激素联合治疗后的变化.中南医学科学杂志():.张轶凡.自身免疫性脑炎()临床鉴别诊断及治疗分析.中国继续医学教育():.杨超郭小兵贾祥东.人血免疫球蛋白在自身免疫性脑炎患者中的应用效果及对其免疫水平、死亡率的影响.中国当代医药():.():.缪惠洁崔云史婧奕等.血浆置换治疗儿童重症抗 甲基天冬氨酸受体脑炎观察.中国小儿急救医学():.王玉鸽马晓宇杨渝等.蛋白 免疫吸附治疗自身免疫脑炎疗效的回顾性分析.中国神经免疫学和神经病学杂志():.:.():.:.():.郎长会吴曦雷文婷等.利妥昔单抗治疗复发性抗 脑炎 例报告.癫痫与神经电生理学杂志():.傅卓包新华吴晔等.利妥昔单抗在儿童神经系统自身免疫性疾病中的应用.中华儿科杂志():.朱蔚文廖卫平易咏红等.环磷酰胺序贯治疗儿童抗 甲基天冬氨酸受体脑炎的疗效及安全性分析.中国当代儿科杂志():.范晴晴束庆华冰珠等.吗替麦考酚酯对自身免疫性疾病患者白细胞计数和感染的影响.中国医院药学杂志():.():.:.():.():.:.():.秦灵芝黄月李玮等.自身免疫性脑炎临床鉴别诊断及治疗研究.中国实用神经疾病杂志():.袁晶彭斌关鸿志等.重症抗 甲基天冬氨酸受体脑炎 例免疫治疗分析.中华医学杂志():.邵龙王威郑娜等.自身免疫性脑炎治疗进展.解放军医学杂志():.:.:.郭思琦赵琳琳宋岭等.自身免疫性脑炎治疗的新进展.分子诊断与治疗杂志():.(收稿日期:)本文编辑:汪超淮海医药 年 月 第 卷 第 期