自发性脑出血血肿周围水肿扩大的危险因素分析_夏小龙.pdf

浙江创伤外科2023年4月第28卷第4期Zhejiang J Trauma Surg,April 2023,Vol.28,No.4作者单位：321100兰溪，浙江省兰溪市人民医院（夏小龙，罗科辉，郭熙雄，郑河，张美彪）；310000杭州，浙江大学医学院附属第二医院（李晨光）通信作者：张美彪自发性脑出血占全部脑卒中的10%15%，一个月病死率却高达40%。血肿形成初期会对神经组织产生压迫和破坏，造成原发损伤。后期血肿炎症反应、红细胞降解、纤溶系统活化造成脑水肿，可能带来致命的继发性损伤。血肿周围水肿（perihe-matomal edema，PHE）是脑出血继发性损伤的重要标志，有研究证实PHE增长是脑出血患者3个月神经功能预后和死亡率的独立预测因素1。目前已发现和PHE扩大相关的一些因素，包括血肿体积、血压、高血糖、凝血功能、血肿形状及侧支静脉充盈缺损等，但这些研究中测量PHE的方法和时间点都不一致，结果也有争议1-3。自发性脑出血出现PHE扩张的原因仍需要进一步探索。本研究通过多中心回顾性临床研究，分析自发性脑出血PHE扩张的危险因素。1资料与方法1.1临床资料回顾性收集自2018年1月至2020年12月期间兰溪市人民医院收治的自发性脑出血患者。纳入标准：入院头颅CT平扫证实脑出血；分别在入院后当天（基线）、15 d、610 d、1115 d内采集头自发性脑出血血肿周围水肿扩大的危险因素分析夏小龙李晨光罗科辉郭熙雄郑河张美彪【摘要】目的探讨引起自发性脑出血血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）扩大的危险因素。方法回顾性收集2018年1月至2020年12月在兰溪市人民医院收治的自发性脑出血患者临床资料，并对所有患者入院后当天、15 d、610 d、1115 d内的头颅CT平扫进行脑血肿和PHE相关指标的评估。脑血肿CT值选择范围为37100亨氏单位，PHE区域选择血肿周围密度骤减的523亨氏单位区域。出院时改良Rankin评分（mRS）02分定义为预后好，36分定义为预后差。结果共104例患者纳入最终研究。与预后好组（n=33）相比，预后差组（n=71）患者年龄更高，基线活化部分凝血活酶时间（APTT）更低，浅表血肿占比更低，PHE最大体积（the maximum PHE absolute volume，PHEAVmax）更大（皆P0.05）。二元Logistic回归结果显示，PHEAVmax是出院时预后差的独立影响因素（OR=1.038，P=0.019）。线性回归分析结果显示，基线白蛋白水平（B=-1.501，P=0.025）、GCS评分（B=-3.440，P=0.015）与血肿扩张率（B=14.007，P=0.004）皆是影响PHEAVmax的独立危险因素。结论PHEAVmax是脑出血患者出院时预后差的独立危险因素，且患者的基线白蛋白水平、基线GCS评分和血肿扩张率与PHEAVmax独立相关。【关键词】血肿周围水肿；脑出血；血浆白蛋白；血肿扩张【中图分类号】R651.1【文献标识码】Adoi：10.3969/j.issn.1009-7147.2023.04.012Risk factors analysis of perihematomal edema expansion in spontaneous cerebral hemorrhageXIA Xiaolong,LI Chenguang,LUO Kehui et al.Lanxi peoples hospital,Zhejiang 321100,China.【Abstract】ObjectiveTo investigate the risk factors of perihematomal edema(PHE)expansion in spontaneous intracerebral hemorrhage.Methods104 patients with spontaneous intracerebral hemorrhage admitted to our hospital from January 2018 to December 2020 were retrospectivelyanalyzed.The head CT scan of all patients within baseline,1-5 days,6-10 days and 11-15 days after admission were evaluated for hematoma andPHE related parameters.The area of hematoma on CT was selected with a threshold of 37 to 100 Hounsfield units,and the area of PHE with a thresh-old of 5 to 23 Hounsfield units.Good outcome at discharge was defined as Modified Rankin Scale(mRS)score 0-2,and poor outcome defined as mRSscore 3-6.ResultsA total of 104 patients were included.Compared with the good outcome group(n=33),the patients in the poor outcome group(n=71)were with older age,lower baseline APTT,lower proportion of superficial hematoma,and larger maximum PHE absolute volume(PHEAVmax)(P0.05).The results of binary logistic regression showed that PHEAVmax was an independent factor of poor prognosis(OR=1.038,P=0.019).The resultsof linear regression analysis showed that baseline albumin level(B=-1.501,P=0.025),GCS score(B=-3.440,P=0.015)and hematoma expansion rate(B=14.007,P=0.004)were independent risk factors affecting PHEAVmax.ConclusionBaseline plasma albumin level,hematoma expansion rate,and baseline GCS score were correlated with PHEAVmax in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage,and PHEAVmax was associated withpoor outcome at discharge.【Key words】Perihematomal edema;Intracerebral hemorrhage;Plasma albumin;Hematoma expansion 临床研究 654浙江创伤外科2023年4月第28卷第4期Zhejiang J Trauma Surg,April 2023,Vol.28,No.4颅CT平扫。排除标准：继发性原因导致的脑出血，包括外伤、动脉瘤、脑血管畸形、肿瘤、脑梗死；发病3 d内接受手术治疗；入院CT中线移位超过0.5 cm；不连续的多部位脑出血；影像资料或临床资料不全。本研究经伦理委员会批准，符合赫尔辛基宣言，所有患者及家属对治疗知情同意。1.2资料收集一般资料，包括年龄、性别、以及脑出血危险因素等；入院GCS评分、血压；影像资料，头部CT平扫，根据影像资料采集出血和PHE相关指标；实验室检查，包括血常规、血生化、凝血功能；出院时改良Rankin评分（mRS）。1.3影像扫描和参数测量所有病例均采用GE OPtima 680 Quantum 64排螺旋CT进行扫描。CT平扫参数：管电压120 kV，管电流320 mA，连续的5 mm轴位片，采集时间7 s。将头颅CT平扫图像导入MRIcron 4.0进行半自动测量。1.4脑血肿测定血肿CT值选择37100亨氏单位。血肿扩张体积定义为，发病72 h内血肿扩张率超过33%，或血肿量超出基线血肿量12.5 mL。72 h内血肿扩张率计算公式：（72 h血肿量-基线血肿量）/基线血肿量4。另外，记录每个病例的血肿形态学特征，包括是否存在多脑叶血肿、浅表血肿、基底节和丘脑血肿、脑室血肿、以及形状是否规则。1.5PHE测定PHE区域选择血肿周围密度骤减的523亨氏单位区域，该区域要比对侧大脑半球CT值低，分别计 算 绝 对PHE体 积（PHE absolute volume，PHEAV）、相对PHE体积（relative PHE volume，rPHE）、PHE扩张率（PHE expansion rate，PHEER）5。绝对PHE（PHE absolute volume，PHEAV）计算公式：血肿水肿总体积-血肿体积，单位：mL。PHEAVmax定义为患者在发病15 d内的最大PHEAV。相对PHE（relative PHE，rPHE）=PHEAV/血肿体积。PHE进展速度（PHE expansion rate，PHEER）=体积（时间点2的PHE体积-时间点1的PHE体积）/天数（时间点2的CT扫描时间-时间点1的CT扫描时间），单位：mL/天数。测量每次CT的PHEAV、rPHE、血肿量，并分别计算基线、15 d、610 d、1115 d PHEER。由2名神经科医生（工作经验5年）在不接触临床数据的情况下独立测算，如果2位医生测算结果相差超过3 mL以上，则由2位医生协商后重新测量并确定最终结果。1.6预后指标出院时mRS评分02分定义为预后好，36分定义为预后差。1.7统计学方法应用SPSS 26.0软件，计数资料采用频数和百分率n（%）描述，计量资料采用均数标准差（xs）或中位数和四分位数M（IQR）描述。两组计量资料比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验，两组计数资料比较采用2检验。P0.05为差异有统计学意义。单因素分析中P0.05的变量纳入二元Logistic回归分析以明确影响出院时预后的相关因素。选取Logistic回归分析中与出院时预后相关的PHE扩大程度变量，采用单因素Spearman相关分析法明确与PHE扩大程度变量的相关因素，并将单因素相关性分析中P0.05的变量纳入多元线性回归分析以明确与PHE扩大程度变量相关的因素。2结果2.1临床资料共113例患者符合纳入标准，最终104例患者纳入研究。其中女性32例（30.8%），年龄中位数为67岁（四分位数：59，74岁），基线GCS评分为（14.41.6）分。基底节区血肿占68例（65.4%）。基线血肿体积为（14.610.4）mL。住院日为16 d（IQR：1521 d），住院期间无院内死亡患者，出院时71名（68.3%）患者预后差。2.2血肿与水肿的演化规律血肿体积从基线到发病15 d以内的变化分别为（14.610.4）mL（基线）、（15.511.7）mL（15 d）、（13.711.2）mL（610 d）和（10.211.8）mL（发病1115 d）。在发病1115 d期间，有13例（12.5%）血肿完全吸收。各时间点PHEAV分别为（6.48.1）mL（基线）、（12.99.5）mL（15 d）、（19.94.4）mL（610 d）和（26.823.1）mL（1115 d），而各时间点PHEER分别为（5.77.8）mL/d（基线）、（5.44.8）mL/d（15 d）、（1.72.3）mL/d（610d）和（1.41.7）mL/d（1115 d）。（见图1）。2.3PHE扩张对预后的影响与预后好组相比，预后差组患者年龄高，基线655浙江创伤外科2023年4月第28卷第4期Zhejiang J Trauma Surg,April 2023,Vol.28,No.4APTT低，浅表血肿占比更低，PHEAVmax更大（表1），而两组间的各次血肿体积、72小时内血肿进展率，rPHE和PHEER皆无显著差异（皆P0.05）。将单因素对比中P0.05的自变量纳入二元Logistic回归分析，结果显示，在校正年龄、GCS评分和浅表血肿后，PHEAVmax是出院时预后差的独立影响因素（见表2）。2.4影响PHEAVmax的因素分析单因素相关性分析结果显示，基线白蛋白水平、GCS评分和血肿扩张率与PHEAVmax显著相关（皆P0.05）。多元线性回归结果提示，基线白蛋白水平、GCS评分和血肿扩张率皆是影响PHEAVmax的独立危险因素（见表3）。基线白蛋白水平与PHEAVmax的关系见图2。3讨论本研究观察到，脑出血发生后血肿体积的演变规律呈倒“U”型，而PHE则不同，PHE在脑出血后发病15 d内呈持续进展，且在发病24 h内进展速度最快，之后逐渐减慢。在众多PHE相关指标中，PHEAVmax被证实是脑出血患者出院时预后差的独立危险因素，且患者的基线GCS评分、基线白蛋白水平、血肿扩张率与PHEAVmax独立相关。PHE是脑出血的自然病程中的必然环节。既往有研究证实PHEAVmax与脑出血患者90 d功能预后差相关2-3，但仅在基底节区血肿体积30 mL以下的人群中出现，且该研究观察时间局限于发病后72h。与该研究相比，本研究纳入的脑出血血肿体积范围为1.5448.45 mL，不局限于基底节，而且PHEAV的随访时间长达15 d以上。因此本研究中测得的PHEAVmax能更客观反映PHE的实际最大体积，及其对脑出血预后的真实影响。有关PHE扩张的影响因素已有不同研究报导。Chen L等2通过CT灌注成像发现侧支静脉充盈缺损发生在1/3的急性脑出血患者，并与PHE扩张相关。但是难以解释为何颅内小血肿会伴随侧支静脉充盈缺损，在他的研究中静脉充盈缺损组的平均血肿量仅为15 mL，这样的出血量造成的颅内压升高很容易通过脑脊液调节来代偿。Sprgel等3发现血肿形状不规则更容易出现PHE扩张。血肿形状的判定分级基于血肿发出的突起的计数。虽然该结论有物理学观点支持，但是在CT上很难区分直径23 cm的血肿形状是否规则。有学者分析AT-图1脑出血发病15 d内血肿体积、PHEAV和PHEER的演变规律（PHEAV，脑出血周围水肿绝对体积；PHEER，脑出血周围水肿进展速度）注：GCS，格拉斯哥昏迷评分；APTT，活化部分凝血酶时间；rPHE，相对血肿周围水肿体积；PHEER，血肿周围水肿体积进展速度；PHEAVmax，发病15 d内最大的血肿周围水肿绝对体积表1出院时不同预后的单因素分析变量预后好（33例）预后差（71例）检验值P值年龄，岁60.49.34 69.588.91t=-4.802 0.001女性，n（%）11（33.3）21（29.6）2=0.1490.699基线GCS，分15（15-15）15（14-15）Z=-2.2710.023既往史高血压，n（%）25（75.8）55（77.5）2=0.0370.847糖尿病，n（%）4（12.1）6（8.5）2=0.3490.722吸烟，n（%）9（27.3）11（15.5）2=2.0130.156基线收缩压，mmHg171.726.3 168.424.0t=0.6400.523基线舒张压，mmHg99.516.692.612.7t=2.3370.021基线血糖，mmol/L6.52.56.22.0t=0.6480.518基线APTT，s29.12.2627.832.8t=2.2980.024基线血小板，109/L182.042.4 163.770.4t=1.3780.171基线血浆白蛋白，mmol/L39.03.238.53.4t=0.7100.479基线血钠，mmol/L140.83.0140.92.6t=-0.0160.987血肿特征多脑叶，n（%）6（18.2）7（9.9）2=1.4270.339浅表血肿，n（%）9（27.3）8（11.3）2=4.2200.040基底节区，n（%）19（57.6）49（69.0）2=1.3020.254丘脑，n（%）4（12.1）20（28.2）2=3.2680.071脑室血肿，n（%）8（24.2）16（22.9）2=0.0240.877形状规则，n（%）18（58.1）27（40.9）2=2.4960.114基线血肿体积，mL13.69.815.010.7t=-0.6360.52672 h内血肿扩张率，%1.241.110.548.8t=-0.9460.346水肿特征基线rPHE0.50.70.50.6t=-0.0910.92872 h rPHE1.11.01.10.7t=-0.0570.954基线PHEER，mL/d3.94.66.68.8t=-1.6720.098PHEER（15 d），mL/d5.15.85.64.4t=-0.4450.657PHEER（610 d），mL/d1.11.11.51.9t=-1.2580.212PHEER（1115 d），mL/d1.21.22.02.6t=-1.3860.170PHEAVmax，mL23.415.834.426.2t=-2.2250.028656浙江创伤外科2023年4月第28卷第4期Zhejiang J Trauma Surg,April 2023,Vol.28,No.4注：PHEAVmax，发病15 d内最大的血肿周围水肿绝对体积；APTT，活化部分凝血酶时间；GCS，格拉斯哥昏迷评分；OR，比值比注：PHEAVmax，发病15 d内最大的血肿周围水肿绝对体积；GCS，格拉斯哥昏迷评分ACH-2临床试验中的780例患者发现，强化降血压治疗与深部脑出血PHE扩张率下降有关6。但是由于影像资料的限制，该研究仅限于发病24 h内，随访时间过短。因此目前为止，临床上尚缺乏简单易观察的指标来预测PHE扩张。本研究发现，基线白蛋白水平与PHEAVmax呈独立负相关，该结果提示入院患者白蛋白水平低可以预测未来脑水肿的严重进展，也因此，在发病早期提高白蛋白水平或可成为未来避免PHE扩张的有效方式。既往对低白蛋白血症和脑出血的研究多集中于感染领域，Morotti等7曾报道，基线水平低白蛋白血症和脑出血患者的肺炎、败血症的发生相表2出院时预后不良独立因素的二元Logistic回归分析回归系数标准误walds值OR95%CIP值年龄0.1250.03711.4121.1331.0541.2180.001浅表血肿-1.6960.7724.8200.1830.0400.8340.028PHEAVmax0.0370.0165.4601.0381.0061.0710.019基线APTT-0.1850.1082.9270.8310.6731.0270.087基线GCS-0.4160.3831.1780.6600.3111.3980.278基线舒张压-0.0080.0210.1310.9920.9521.0340.717（A）患者男性，66岁，右侧基底节区脑出血。基线血浆白蛋白为33.1 mmol/L；基线血肿体积25.4 mL，第15天血肿体积10.9mL，PHEAV为63.4mL，rPHE为5.82；（B）患者男性，71岁，右侧基底节区脑出血。基线血浆白蛋白为39.9 mmol/L；基线血肿体积34.1 mL，第15天血肿体积24.6 mL，PHEAV为9.4 mL，rPHE为0.38；红色圈出区域为血肿和水肿总体积图2典型病例治疗前后CT影像展示表3影响PHEAVmax的多元线性回归分析B值标准误t值95%CIP值基线白蛋白-1.5010.658-2.281-2.807-0.1950.025基线GCS-3.4401.392-2.472-6.203-0.6780.01572 h内血肿扩张率14.0074.6950.0044.68923.3260.004657浙江创伤外科2023年4月第28卷第4期Zhejiang J Trauma Surg,April 2023,Vol.28,No.4关。Di Napoli等8发现，脑出血患者的低白蛋白血症可能与住院期间发生全身炎症反应综合征相关。但是目前关于血浆白蛋白和脑水肿进展的临床研究罕 见 报 导。笔 者 推 测 基 线 血 浆 白 蛋 白 水 平 与PHEAVmax相关的机制是：低水平白蛋白会降低血浆渗透压，增加血管内水分丧失，减少毛细血管对组织间隙中多余液体的吸收。因此过低的血浆白蛋白水平会增加脑水肿。基线GCS评分亦与PHEAVmax呈负相关。GCS评分是评估患者昏迷程度的指标。脑出血患者的基线GCS评分低，往往是由于基线水平脑血肿和水肿体积过大，丘脑、脑干等结构受到压迫所致。由于本研究纳入的脑出血患者均为非手术治疗的患者，血肿完全靠自身溶解吸收且过程漫长。血肿吸收过程中炎症反应、凝血级联反应、血红蛋白毒性会进一步产生脑水肿。所以在本研究中，基线GCS评分低的患者可能较其他研究中手术治疗患者的后期PHE体积更大。笔者还发现，72h血肿扩张率和PHEAVmax呈显著正相关。超过30%的自发性脑出血患者在发病72 h内存在血肿扩张，且与早期神经功能恶化相关9。有研究指出，脑出血发生后会造成血脑屏障通透性增高和功能障碍，进一步导致血管源性脑水肿和炎细胞进入脑组织。而脑血肿扩张会加重血脑屏障的破坏，从而引发更严重的脑水肿10。这一机制解释了早期血肿扩张和后期脑水肿进展相关的原因。本研究同以往研究相比存在方法学的改进。既往研究评价PHE大多使用单一的PHEAV或rPHE，时间点也局限在早期，比如24 h或72 h11，而本研究则涵盖了发病15 d内的多个时间点的PHEAV、rPHE和PHEER，对脑水肿的评估更为全面。但本研究仍存在一些局限性。首先，本研究是小样本、单中心的回顾性研究。其次，本研究未采纳3个月预后的随访数据，理由是选择出院时的功能状态可以有效规避出院后护理条件、社会和经济等因素对脑出血恢复的影响。既往有研究亦证实出院时mRS评分是描述卒中患者结局的最可靠指标。最后，依靠阈值测量脑血肿和PHE体积仍存在局限性。既往研究发现，脑出血72 h后血肿开始溶解吸收，此时PHE不仅向外浸润，还会向血肿浸润。这样尽管PHE体积在进展，但水肿和血肿的总体积可能变化不大。因此，通过阈值测量的血肿与PHE体积可能与实际情况存在差异。但该方法仍明显优于手动测量，可有效规避主观差异。综上所述，自发性脑出血患者的基线白蛋白水平、基线GCS评分、血肿扩张率和PHEAV相关，而PHE最大体积和脑出血患者出院时预后差有关。该发现有助于在脑出血超早期预测水肿进展，并为干预脑水肿进展提供了新思路。参考文献1Ironside N，Chen CJ，Ding DL，et al.Perihematomal edema afterspontaneous intracerebral hemorrhage J.Stroke，2019，50（6）:1626-1633.2Chen L，Xu MJ，Yan SQ，et al.Insufficient cerebral venousdrainage predicts early edema in acute intracerebral hemorrhageJ.Neurology，2019，93（15）:e1463-e1473.3SprgelMI，KuramatsuJB，VolbersB，etal.Perihemorrhagicedema:revisitinghematomavolume，location，andsurface J.Neurology，2019，93（12）:e1159-e1170.4Murthy SB，Urday S，Beslow LA，et al.Rate of perihaematomaloedema expansion is associated with poor clinical outcomes inintracerebral haemorrhage J.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2016，87（11）:1169-1173.5SelimM，NortonC.Perihematomaledema:implicationsforintracerebral hemorrhage research and therapeutic advances J.JNeurosci Res，2020，98（1）:212-218.6LeasureAC，QureshiAI，MurthySB，etal.Intensivebloodpressure reduction and perihematomal edema expansion in deepintracerebral hemorrhageJ.Stroke，2019，50（8）:2016-2022.7Morotti A，Marini S，Lena UK，et al.Significance of admissionhypoalbuminemia in acute intracerebral hemorrhage J.J Neurol，2017，264（5）:905-911.8di Napoli M，Behrouz R，Topel CH，et al.Hypoalbuminemia，systemic inflammatory response syndrome，and functional outcomein intracerebral hemorrhageJ.J Crit Care，2017，41:247-253.9Kase CS，Hanley DF.Intracerebral hemorrhage:advances inemergency careJ.Neurol Clin，2021，39（2）:405-418.10Keep RF，Zhou NN，Xiang JM，et al.Vascular disruption andblood-brain barrier dysfunction in intracerebral hemorrhage J.Fluids Barriers CNS，2014，11:18.11Yu ZY，Ma L，Zheng J，et al.Prognostic role of perihematomaledema in intracerebral hemorrhage:a systematic review J.TurkNeurosurg，2017，28（4）:511-522.收稿日期：2022-09-16（本文编辑：温良）658