重构现代本草——雷公藤_耿雯雯.pdf

第 39 卷第 3 期2023 年 3 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.3Mar.2023241DOI:10.13463/ki.cczyy.2023.03.002重构现代本草雷公藤耿雯雯1，乔丽萍1，王 佳1*，王雨辰2*（1.中国中医科学院广安门医院，北京 100053；2.长春中医药大学药学院，长春 130117）摘要：通过古籍文献调研、中药现代研究进展及其研究成果梳理，结合中医临床及中药学等学科领域内专家学者的认识及应用经验，经讨论认为雷公藤：功效主要为祛风除湿、活血通络、消肿痛、杀虫解毒；病靶为类风湿性关节炎；症靶为疮疹顽癣；标靶为尿蛋白、甲状抗体阳性和胰岛自身抗体阳性；现代药理发现，雷公藤及其有效成分具有调节免疫、抗炎、抗肿瘤、抑制肝纤维化和调控脂质代谢；雷公藤大毒，凡有心、肝、肾器质性病变，白细胞减少者、有生育需求者慎服；孕妇禁服；临床使用剂量为 1 50 g，常用剂量为 10 15 g，建议从小剂量开始，使用时间不超过 1 个月。临床使用时需定期监测肝肾功能，根据疾病及患者情况寻求最佳用量，并通过配伍以增效减毒。关键词：雷公藤；病靶；症靶；标靶；类风湿性关节炎；尿蛋白；自身抗体；临床回归 中图分类号：R282 文献标志码：A 文章编号：2095-6258(2023)03-0241-04Reconstruction of Chinese materia medica-Reconstruction of Chinese materia medica-Tripterygium wilfordiiTripterygium wilfordiiGENG Wenwen1,QIAO Liping1,WANG Jia1*,WANG Yuchen2*(1.Guanganmen Hospital,China Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100053,China;2.School of Pharmacy,Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China)Abstract:Abstract:Based on the investigation of ancient books and literature,the progress and achievements of modern research on traditional Chinese medicine,and the understanding and application experience of experts and scholars in the field of clinical Chinese medicine and Chinese materia medica,it is believed that Tripterygium wilfordii has the following characteristics:Its effects are mainly expelling wind and removing dampness,promoting blood circulation and dredging collaterals,relieving swellings and pains,killing insects and detoxifying.Its disease target is rheumatoid arthritis,and its symptom targets are sores and stubborn tinea,while its biochemical indicator targets are urine protein,positive thyroid antibody and positive islet autoantibody.According to modern pharmacology,Tripterygium wilfordii and its active ingredients have the functions of regulating immunity,anti-inflammation,anti-tumor,inhibiting liver fibrosis and regulating the lipid metabolism.Highly toxic,it should be taken with caution for those with organic diseases of heart,liver and kidney,leukopenia and fertility needs,while pregnant women are banned to take it.Its clinical dosage range is 1-50 g,and its usual dosage range is 10-15 g,starting from a small dose and administering it for no more than one month.During its clinical use,it is necessary to regularly monitor the liver and kidney functions,to work out its optimal dosage according to a specific disease and patients conditions,and to enhance its efficacy and reduce its toxicity through its combination with other herbs.Keywords:Keywords:Tripterygium wilfordii;disease target;symptom target;biochemical indicator target;rheumatoid arthritis;urine protein;基金项目：中国中医科学院科技创新工程重大攻关项目（CI2021A01607）；中国中医科学院优秀青年科技人才（创新类）培养专项（ZZ13-YQ-020）作者简介：耿雯雯（1996），女，硕士研究生，主要从事糖尿病及其并发症的中医药防治研究*通信作者：王雨辰，男，讲师，电子信箱- 王 佳，女，副主任医师，电子信箱-重构本草第 39 卷第 3 期2023 年 3 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.3Mar.2023242 雷 公 藤（Leigongteng，Common threewingnut root）为卫矛科植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.的根或根的木质部，其性苦、寒，有大毒，归肝、肾经，具有祛风除湿、活血通络、消肿痛、杀虫解毒之功。生于背阴多湿的山坡、山谷、溪边灌木林中，主产于浙江、江苏、安徽、福建、广东等地1。1 临床应用1.1 病靶病靶 类风湿性关节炎（rheumatoi-darthritis，RA）是一种慢性全身性自身免疫病，以侵犯关节滑膜为特征，主要临床表现为关节晨僵、肿痛，甚则关节畸形并引起功能障碍。雷公藤作为免疫抑制剂被用于类风湿性关节炎的治疗，疗效确切。一项随机、对照、双盲试验研究中，单用雷公藤在控制 RA 疾病活动度方面不逊色于甲氨蝶呤（MTX）单药治疗，雷公藤联合甲氨蝶呤治疗优于 MTX 单药治疗2。根据雷公藤多苷/雷公藤片用药指南推荐，雷公藤多苷/雷公藤片可以改善活动期 RA 的炎症指标如 ESR，CRP（强推荐，证据等级 C）；改善症状/体征如关节压痛数、关节肿胀数（强推荐，证据等级 C）；改善临床疗效（ACR20，ACR50，ACR70）（弱推荐，证据等级 C）；延缓 RA 骨破坏（改良 Sharpi 评分、关节侵蚀个数、关节间隙狭窄个数）（弱推荐，证据等级 C）3。雷公藤用于汤剂治疗类风湿性关节炎可配伍甘草以减毒增效。卢芳自拟四藤二龙汤（忍冬藤15 g，络石藤15 g，鸡血藤15 g，雷公藤15 g，穿山龙 30 g，地龙 10 g）治疗类风湿性关节炎，使用雷公藤以清热解毒通癖4。1.2 症靶症靶 许多皮肤疮疹顽癣可见于银屑病、系统性红斑狼疮、白塞病等与自身免疫功能紊乱相关的疾病。有研究进行了 20 个雷公藤制剂治疗斑块状银屑病的随机对照试验（RCT）的系统回顾和荟萃分析，发现雷公藤制剂可以明显减轻患者瘙痒程度，使皮损变淡变薄，减少鳞屑5。三藤汤6（雷公藤 30 g，首乌藤 60 g，鸡血藤 60 g，甘草 10 g）及雷公藤甘草汤7（雷公藤 15 g，白芍 15 g，土茯苓 30 g，熟大黄 8 g，生甘草 15 g）等中药组方用于银屑病所致皮肤病变的治疗。秦万章自拟理气调血颗粒（雷公藤 20 g，丹参 30 g，黄芪 30 g，红藤 30 g，鸡血藤 30 g）治疗皮肤血管炎，可改善皮损，有效率为89.11%8。国医大师周仲瑛善用雷公藤配伍水牛角、牡丹皮治疗白塞病9。1.3 标靶标靶1.3.1 蛋白尿 蛋白尿是慢性肾炎、糖尿病肾病、肾病综合征等病的临床常见症状，伴有水肿、乏力、腰酸腿软等症状，临床中常用于监测肾脏损害。有研究表明，雷公藤可以降低肾小球内高压、减少细胞外基质沉积，减少蛋白尿的发生发展10-11。雷公藤制剂在临床上广泛用于 IgA 肾病10、紫癜性肾炎12的治疗。一项纳入了 16 篇随机对照文献的Meta 分析显示，雷公藤制剂联合 ACEI/ARB 治疗糖尿病肾病与单用 ACEI/ARB 相比，更好地降低 24h尿蛋白与血肌酐，提高临床疗效13。雷公藤治疗肾病综合征的疗效也较为肯定，平均用药 1 2 周后，约 70%的患者尿蛋白开始下降，4 周后明显下降，大多在治疗 2 3 个月内病情缓解14。1.3.2 甲状腺抗体阳性 桥本甲状腺炎是一种器官特异性自身免疫性疾病。抗甲状腺球蛋白抗体及抗过氧化物酶抗体均具有细胞毒作用，参与甲状腺细胞的损伤。伴甲状腺功能减退症的桥本甲状腺炎患者给予左旋甲状腺素联合雷公藤多苷治疗后，甲状腺肿明显缩小，甲状腺自身抗体滴度下降15。仝小林院士认为，雷公藤为调节免疫、降低抗甲状腺球蛋白抗体及抗过氧化物酶抗体之靶药16。使用时可加入等量鸡血藤、生甘草，既佐制雷公藤之肝肾毒性，又能增强通络活血之功17。若使用期间患者出现肝肾功能异常，应立即停用，或予穿山龙、夏枯草替代18。1.3.3 胰岛自身抗体阳性 1 型糖尿病是由于胰岛细胞自身免疫性损伤而导致胰岛素绝对缺乏的自身免疫性疾病，通常存在一种或多种胰岛自身抗体阳性。仝小林院士选用雷公藤作为靶药降低胰岛自身抗体，抑制免疫，保护胰岛功能16。研究表明，雷公藤多苷可以降低血清胰岛自身抗体水平19。2 现代药理研究2.1 调节免疫及抗炎调节免疫及抗炎 多种雷公藤单体成分具有免疫调节和抗炎作用。雷公藤可通过作用于免疫相关的 T、B 淋巴细胞及autoantibody;clinical verification第 39 卷第 3 期2023 年 3 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.3Mar.2023243细胞因子等进行免疫调控。有研究表明，雷公藤甲素抑制 T 细胞活化、诱导 T 细胞凋亡并抑制抗原提呈细胞20-21。雷公藤可以通过降低 IL-12、IL-23、TNF-等炎症因子水平22和抑制炎症时期毛细血管通透性的增加23以抗炎。2.2 抗肿瘤抗肿瘤 雷公藤的多种化合物均具有抗肿瘤的作用，雷公藤甲素和雷公藤红素抗肿瘤作用最显著。雷公藤甲素对多种肿瘤的侵袭和转移均有抑制作用。有研究表明，雷公藤甲素可作为有效的 Nrf2 抑制剂，在体外和体内对患者来源的 IDH1 突变的神经胶质瘤细胞均表现出选择性细胞毒性，而其机制与雷公藤甲素降低 GCLC 和 SLC7A11 等的表达，破坏谷胱甘肽的代谢有关24。2.3 抑制肝纤维化抑制肝纤维化 铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征在于以铁和活性氧依赖性方式过度的膜脂质过氧化。雷公藤红素通过活性半胱氨酸位点，抑制其抗氧化活性，靶向血红素加氧酶 1 并上调其在活化肝星状细胞（HSC）中的表达，促进活性氧的产生并在活化的HSC中诱导铁死亡，最终发挥抗肝纤维化作用25。2.4 调控脂质代谢调控脂质代谢 雷公藤红素能够显著提高小鼠白天机体代谢水平，但在夜晚无影响，暗示雷公藤红素可提高正常节律下能量代谢，达到调控体内过多脂质分解代谢的目的26。雷公藤红素不仅可以抑制脂肪细胞分化，而且可以增加脂肪细胞中的脂肪分解，而其作用机制与 PPAR 和 C/EBP-信号通路密切相关27。3 毒理研究及安全性评价 雷公藤对机体多系统如消化、泌尿、生殖、心血管、血液系统等均有损害，其中，以消化系统的不良反应发生率最高，生殖系统和泌尿系统的损害最严重28。3.1 生殖系统毒性生殖系统毒性 雷公藤会引起生殖系统毒性，女性主要表现为月经紊乱、卵巢早衰；男性主要表现为少精、死精、性欲减退等。一般情况下停用药物可恢复正常。3.2 肾毒性肾毒性 雷公藤是治疗肾脏疾病的有效药物，但由于其治疗窗口窄，易产生明显的肾毒性，主要表现为迅速出现或逐渐发生的少尿、血尿、蛋白尿、水肿、伴腰痛或肾区叩击痛等，甚至造成急性肾功能衰竭而致死29。3.3 肝毒性肝毒性 雷公藤致肝毒性临床表现多为急性，有食欲不振、乏力、恶心、呕吐、皮肤和巩膜黄染、胆汁瘀积等症状，血清肝功能检测可见 ALT 和 AST 明显升高，严重者可见肝功能衰竭30。4 用药禁忌 凡有心、肝、肾器质性病变，白细胞减少者、有生育需求者慎服；孕妇禁服。5 用法与用量5.1 经典用法与用量经典用法与用量 内服：煎汤，去皮根木质部分 15 25 g；带皮根 10 12 g。须文火煎 1 2 h。外用：研粉或捣烂敷；或制成酊剂、软膏涂擦。5.2 经验用法与用量经验用法与用量 汤剂中雷公藤临床用量为 1 50 g，常用剂量为 10 15 g，从小剂量开始，先煎 1 2 h，使用时间不超过 1 个月。临床使用时需定期监测肝肾功能，根据疾病及患者情况寻求最佳用量，并通过配伍以增效减毒。6 小结 雷公藤为祛风湿药，临床应用较为广泛。从目前的整理来看，其病靶为类风湿性关节炎，症靶为疮疹顽癣，标靶为尿蛋白、甲状抗体阳性和胰岛自身抗体阳性。现代药理发现，雷公藤及其有效成分具有调节免疫、抗炎、抗肿瘤、抑制肝纤维化和调控脂质代谢等作用。本品大毒，凡有心、肝、肾器质性病变，白细胞减少者、有生育需求者慎服；孕妇禁服。临床使用剂量为 1 50 g，常用剂量为10 15 g，建议从小剂量开始，使用时间不超过 1个月。临床使用时需定期监测肝肾功能，根据疾病及患者情况寻求最佳用量，并通过配伍以增效减毒。参考文献：1 南京中医药大学.中药大辞典 M.上海:上海科学技术出版社,2006.2 LV Q,ZHANG W,SHI Q,et al.Comparison of Tripterygium wilfordii Hook F with methotrexate in the treatment of active rheumatoid arthritis(TRIFRA):a randomised,controlled clinical trialJ.Annals of the rheumatic diseases,2015,74(6):1078-1086.3 林娜,姜泉,刘维,等.雷公藤多苷/雷公藤片治疗类风湿关节炎用药指南 J.中国中药杂志,2020,第 39 卷第 3 期2023 年 3 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.3Mar.202324445(17):4149-4153.4 朴勇洙,刘庆南,李倜,等.国医大师卢芳运用四藤二龙汤治疗类风湿关节炎经验 J.浙江中医药大学学报,2019,43(3):236-238.5 LV M,DENG J,TANG N,et al.Efficacy and safety of Tripterygium Wilfordii Hook F on psoriasis vulgaris:A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trialsJ.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine,2018,2018:2623085.6 林瑞奋,肖明辉,王斗训.三藤汤治疗寻常型银屑病临床及免疫学研究 J.福建中医学院学报,2000,10(3):8-10.7 吕慧青.雷公藤甘草汤治疗银屑病的临床研究 D.济南:山东中医药大学,2006.8 吴怡峰,秦万章.秦万章教授 35 年来用雷公藤治疗皮肤血管炎的经验和体会 J.中国中西医结合皮肤性病学杂志,2017,16(5):464-466.9 李玲,周学平.国医大师周仲瑛治疗白塞病经验拾粹 J.中华中医药杂志,2019,34(3):1023-1025.10王天生,沈世忠.雷公藤多苷治疗免疫球蛋白 A肾病的临床研究 J.中国临床药理学杂志,2015,31(15):1484-1486.11董元正,杨焕荣.雷公藤多苷对早期糖尿病肾病微炎症状态的干预研究 J.中国医药导报,2016,13(30):16-19.12吴亚琴,赵静雅,陈钦,等.雷公藤治疗小儿紫癜性肾炎疗效及安全性系统评价和 Meta 分析 J.中华中医药学刊,2016,34(6):1497-1503.13刘奎,张媛.雷公藤多苷联合 ACEI/ARB 类药物治疗糖尿病肾病有效性和安全性系统评价 J.中医药临床杂志,2019,31(11):2086-2091.14李学旺.中药雷公藤在慢性肾脏疾病治疗中的应用 J.肾脏病与透析肾移植杂志,2003,12(3):251-252.15李茂,王小娟,唐宇.口服左旋甲状腺素联合雷公藤多甙治疗临床伴甲状腺功能减退症的桥本甲状腺炎 J.吉林医学,2012,33(20):4289-4290.16顾成娟,王涵,仝小林.仝小林教授态靶结合辨治 1 型糖尿病经验 J.世界中西医结合杂志,2017,12(2):178-179,244.17刘文科.仝小林教授应用消瘰丸治疗糖尿病合并甲状腺疾病验案三则 J.四川中医,2013,31(1):115-118.18田卫卫,魏燕.仝小林教授运用穿山龙经验 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