郑州市某三甲医院肿瘤患者抗...药物使用状况及不良反应监测_曹慧康.pdf

感染、炎症、修复 2022 年 12 月第 23 卷 第 4 期.221.郑州市某三甲医院肿瘤患者抗凝药物使用状况及不良反应监测曹慧康1,2 连介琼2（1.郑州大学公共卫生学院，河南 郑州 450001；2.河南省人民医院药学部静配中心，河南 郑州 450001）【摘要】目的：调查分析河南省人民医院肿瘤患者抗凝药物的使用情况及用药后不良反应发生情况。方法：回顾性分析2020年1月2021年12月河南省人民医院肿瘤科患者抗凝药物的年用药金额、用药频度（DDDs）及药品限定日费用（DDC），通过药品总购药金额排序（B）与各药的DDDs排序（A）计算排序比值（B/A），分析抗凝药物使用情况，并对不良反应发生情况进行监测。结果：2年中肿瘤科患者共应用11种抗凝药物，其中2020年低分子肝素钠的用药金额构成比最高，其次为低分子肝素钙、肝素钠注射液；2021年低分子肝素钠的用药金额构成比最高，其次为阿司匹林肠溶片、低分子肝素钙；2020年及2021年肝素钠注射液DDDs值均为最高；华法林钠片DDC值在2020年及2021年均为最低，且B/A值大于1；共有2 186例使用抗凝药物的肿瘤患者，43例发生不良反应，发生率为1.97%，其中以出血发生率最高，共24例，占55.82%；用量过度为不良反应发生的主要因素，共21例，占48.84%。结论：调查未发现患者抗凝药物滥用状况，不良反应发生率低，其中出血为主要不良反应，且用量过度为不良反应发生的主要原因，应严格监控抗凝药物用药量，降低不良反应发生率。关键词：肿瘤 抗凝药物 不良反应 用药频度 药品限定日费用中图分类号：R973+.2 文献标识码：AAnticoagulant drugs use status and adverse reactions monitoring in tumor patients in a tertiary A hospital of ZhengzhouCao Huikang1,Lian Jieqiong2.1.College of Public Health,Zhengzhou University,Zhengzhou,Henan 450001,China;2.Intravenous Dispensing Center,Department of Pharmacy,Henan Provincial Peoples Hospital,Zhengzhou,Henan 450001,ChinaAbstract Objective:To investigate and analyze the use of anticoagulant drugs and the incidence of adverse reactions in patients in the Department of Oncology of Henan Provincial Peoples Hospital.Methods:The annual cost,DDDs and DDC of anticoagulant drugs used by the patients in the department of oncology in Henan Provincial Peoples Hospital from Jan.2020 to Dec.2021 were retrospectively analyzed.The ranking ratio(B/A)was calculated by ranking the total drug purchase amount(B)and the DDDs of each drug(A),and the use of anticoagulants was analyzed,and the incidence of adverse reactions were monitored.Results:In the two years,a total of 11 anticoagulant drugs were used by patients in the Department of Oncology,among which low molecular weight heparin sodium accounted for the largest proportion of the drug amount in 2020,followed by low molecular weight heparin calcium and heparin sodium injection.In 2021,low-molecular-weight heparin sodium accounted for the highest proportion of drug consumption,followed by aspirin enteric coated tablets and low-molecular-weight heparin calcium.The DDDs of heparin sodium injection were the highest in 2020 and 2021.The DDC value of warfarin sodium tablets was the lowest in 2020 and 2021,and the B/A value was greater than 1.A total of 2 186 tumor patients were treated with anticoagulant drugs,43 patients had adverse reactions,the incidence rate was 1.97%,of which 24 patients had the highest incidence of hemorrhage,accounted for 55.82%.Excessive dosage was the main cause of adverse reactions,a total of 21 cases(48.84%).Conclusions:No anticoagulant drug abuse was found in the investigation,and the incidence of adverse reactions is low.Hemorrhage is the main adverse reaction,and excessive dosage is the main cause of adverse reactions.The use of anticoagulant drugs should be strictly monitored to reduce the incidence of adverse reactions.Keywords:Tumor;Anticoagulant drugs;Adverse reactions;Defined daily doses;Defined daily cost大部分恶性肿瘤患者的身体较为虚弱，需要长期卧床，活动量减少，因而血液流动慢，血液处于高凝状态，并且可能出现血管被巨大肿块压迫的情况，易发生静脉血栓栓塞，使治疗难度加大，并降DOI:10.3969/j.issn.1672-8521.2022.04.009论 著Infect Inflamm Rep,Vol.23,No.4,Dec.2022.222.低远期生存率1-3。对于恶性肿瘤患者，目前临床常使用抗凝药物进行静脉血栓栓塞的预防及治疗。但肿瘤患者由于自身病情复杂，在使用抗凝药物进行预防及治疗的同时存在较多禁忌事项，且使用不当会出现出血、血小板减少等不良反应4。因此，明确抗凝药物使用状况及不良反应发生情况及原因对肿瘤患者具有重要意义。本研究旨在通过调查分析郑州市某三甲医院肿瘤患者抗凝药物使用状况及不良反应，为临床规范管理及合理使用抗凝药物提供依据。1 资料与方法1.1 一般资料 使用河南省人民医院信息系统回顾性收集肿瘤科 2020 年 1 月2021 年 12 月 2 186例住院患者病例资料。其中男 1 264 例，女 922 例；年龄 18 84 岁，平均（52.5112.38）岁；肿瘤类型：肺癌 346 例，胃癌 593 例，肝癌 254 例，胰腺癌 157 例，食管癌 136 例，乳腺癌 165 例，卵巢癌144例，宫颈癌187例，结肠癌109例，肾癌95例。共查验 10 930 份抗凝药处方，收集每份处方用药数据，包括编号、通用名、商品名、规格、用药方式、金额、用量、用药后是否出现不良反应及不良反应类型等。1.2 研究方法1.2.1 用药频度（DDDs）计算 DDDs 用于反映药物使用频率，其计算公式为：DDDs=药品年消耗量/限定日剂量（DDD）。参考 新编药物学（第17 版）5及药品说明书进行综合评定。DDDs值与用药频率呈正比，DDDs 值越大，表明该药品用药频率越高。1.2.2 药品限定日费用（DDC）DDC 反映药物平均日费用，为药品经济费用方面的指标，计算公式：DDC=年销售总金额/该药 DDDs 值。DDC值与药品价格呈正比，DDC 值越大，表明该药品价格越高。1.2.3 排序比（B/A）B/A 值用于反映药品金额与用药次数的同步性，其计算公式为：B/A=药品金额排序/DDDs 排序。其中 A 为药品 DDDs 排序，B 为药品总购药金额排序。B/A 值接近 1 表明该药品用药金额与使用频率同步性较好，B/A 值 1 表明该药品用药金额低，患者负担小，接受程度高；B/A 值 1 表明该药品用药金额高，患者负担大，接受程度低。1.2.4 用药处方评价 参考药品说明书并结合患者病例资料，制定用药合理性评价标准，依据评价标准，由两名药师对处方点评，结果分为合理与不合理，若不合理注明原因，包括：用药时机不适宜，用药疗程不适宜，无适应证用药，用量过度。若意见不一致，则请第 3 名临床经验超过 5 年的药师依据病例具体情况进一步判定。1.3 统计学方法 应用 Microsoft Excel，将研究所得数据全部导入，并进行分类，计算、排序及统计分析。2 结 果2.1 用药金额 2020 年 1 月2021 年 12 月河南省人民医院肿瘤科应用的抗凝药物共有 11 种（按通用名统计），2020 年低分子肝素钠的用药金额及构成比最高，其次为低分子肝素钙、肝素钠注射液；2021 年低分子肝素钠的用药金额及构成比最高，其次为阿司匹林肠溶片、低分子肝素钙。见表1。2.2 DDDs 值及其排序 11 种抗凝药物中，2020年肝素钠注射液 DDDs 值最高，其次为低分子肝素钠、华法林钠片；2021 年肝素钠注射液 DDDs值最高，其次为低分子肝素钠、阿司匹林肠溶片。表明肝素钠注射液使用频率最高。同时，与2020 年比较，2021 年氯吡格雷、阿司匹林肠溶片DDDs 值排序增长明显，而华法林钠片 DDDs 值排序降低明显，变化较大。见表 2。2.3 DDC 值及其排序及 B/A 值 11 种抗凝药物中，华法林钠片 DDC 值在 2020 年及 2021 年均为最低，且 B/A 值均远大于 1；氯吡格雷 DDC 值在2020 年及 2021 年均为最高，B/A 值均小于 1。表明华法林钠片用药金额低，患者接受程度高，使用频率较高。而氯吡格雷用药金额高，患者接受程度较低，使用频率较低。同时，与 2020 年比较，2021 年帕肝素钠注射液 DDC 值明显升高，变化较大。见表 3。2.4 不良反应发生情况 2020 年 1 月2021 年 12月河南省人民医院肿瘤科中 2 186 例使用抗凝药物患者，43 例发生不良反应，发生率为 1.97%；其中以出血发生率最高，共 24 例，占比 55.82%。见表 4。2.5 不良反应发生原因 43 例发生不良反应患者中用药量过度为不良反应发生的主要因素，共 21例，占 48.84%。见表 5。感染、炎症、修复 2022 年 12 月第 23 卷 第 4 期.223.表 1 2020 年 1 月2021 年 12 月河南省人民医院肿瘤科抗凝药物用药金额药品名称2020 年（112 月）2021 年（112 月）金额（万元）构成比（%）排序金额（万元）构成比（%）排序低分子肝素钠34.65934.92139.69724.871低分子肝素钙21.97122.14225.50715.983肝素钠注射液12.65912.75314.9959.395氯吡格雷9.5879.66418.45911.574利伐沙班片8.9749.0459.3255.847阿司匹林肠溶片4.7624.80626.70416.732达肝素钠注射液3.0943.1274.9303.098华法林钠片1.6251.6480.5940.3711依诺肝素钠注射液1.0781.0991.1120.7010帕肝素钠注射液0.6090.611014.6979.216阿哌沙班片0.2270.23113.5962.259总金额99.245159.616表 2 2020 年 1 月2021 年 12 月河南省人民医院肿瘤科抗凝药物 DDDs 值及排序药品名称2020 年（112 月）2021 年（112 月）DDDs 值排序DDDs 值排序肝素钠注射液14 065.71114 267.201低分子肝素钠3 864.6023 467.882华法林钠片2 548.923580.646低分子肝素钙2 297.1242 218.684阿司匹林肠溶片2 204.5753 029.523达肝素钠注射液2 158.786975.175帕肝素钠注射液1 479.367382.058利伐沙班片572.608231.879氯吡格雷482.199456.277依诺肝素钠注射液147.911094.7210阿哌沙班片17.991190.1411表 3 2020 年 1 月2021 年 12 月河南省人民医院肿瘤科抗凝药物 DDC 值及排序药品名称2020 年（112 月）2021 年（112 月）DDC 值排序B/A 值DDC 值排序B/A 值氯吡格雷198.8210.44404.5610.57利伐沙班片156.7220.63402.1720.78阿哌沙班片126.1831.00398.9330.82依诺肝素钠注射液109.8640.90117.4051.00低分子肝素钙95.6550.50114.9660.67低分子肝素钠89.6860.50114.4770.33阿司匹林肠溶片21.6071.2088.1580.50达肝素钠注射液14.3381.1750.5691.60肝素钠注射液9.0093.0010.51105.00帕肝素钠注射液7.29101.43384.6940.75华法林钠片2.39112.6710.23111.83Infect Inflamm Rep,Vol.23,No.4,Dec.2022.224.3 讨 论静脉血栓栓塞症为仅次于肿瘤本身引起肿瘤患者死亡的主要因素，可因血栓脱落进入血液循环引起肺动脉栓塞而危及患者生命 6-7。抗凝药物可通过干扰机体生理性凝血机制起到抗血小板凝聚的作用，达到预防静脉血栓的效果；对于形成时间较短的血栓也可通过溶栓酶直接或间接作用于纤溶系统，起到溶解血栓的作用8-9。但研究表明，与其他疾病患者比较，肿瘤患者应用抗凝药物治疗后不良反应发生率较高，易加重病情10。可见，明确肿瘤科患者抗凝药物使用状况及不良反应发生情况尤为重要。本研究对河南省人民医院肿瘤科患者 2020 年1 月2022 年 12 月抗凝药物使用状况进行统计分析，结果表明，共有 11 种抗凝药物应用于肿瘤抗凝治疗，包括低分子肝素钠、低分子肝素钙、肝素钠注射液、氯吡格雷、利伐沙班片、阿司匹林肠溶片、达肝素钠注射液、华法林钠片、帕肝素钠注射液、依诺肝素钠注射液、阿哌沙班片，其中低分子肝素钠的用药金额在 2020 年及 2021 年中构成比均为最高，两年中低分子肝素钙、肝素钠注射液的用药金额也较高。肝素类药物为间接凝血酶抑制药物，通过抑制凝血因子a 的活性，对内源性凝血途径同步产生抑制作用，导致纤维蛋白无法正常产生，达到抗血栓目的11。低分子肝素钠具有起效迅速的优势，在体内外均可起到抗凝作用，能够有效防治急性血栓的形成，为临床抗血栓首选药物12。低分子肝素钠不仅具有较强的抗凝效果，且半衰期长，对a 和a 因子的抑制作用比对a 因子的抑制作用强，对血小板的影响小，引起的出血倾向较小，安全性更强，更适合临床应用。因此，低分子肝素钠的用药金额在抗凝药物中构成比最高。而阿哌沙班片、华法林钠片、帕肝素钠注射液等药物抗凝强度较大，易导致患者出现贫血、器官隐性出血等不良反应，因此用药量相对少。本研究中计算出了11种抗凝药物的DDDs值，结果显示，2020 年及 2021 年肝素钠注射液 DDDs值均为最高，表明肝素钠注射液使用频率最高。分析其原因，肝素钠注射液与其他抗凝药物相比，价格较便宜，且临床常应用其进行封管操作，可起到维持留置针、导管等管腔通畅的功能，应用十分广泛13。同时，对于晚期恶性肿瘤患者，应用肝素钠注射液可增强免疫系统功能并起到干扰肿瘤细胞黏附、抑制肿瘤细胞浸润的作用，且用药不良反应少，可延长肿瘤患者生存时间14。因此，肝素钠注射液在 11 种抗凝药物中使用频率最高。同时，与 2020 年比较，2021 年氯吡格雷、阿司匹林肠溶片 DDDs 值排序增长明显，而华法林钠片 DDDs值排序降低明显，变化较大，表明 2021 年氯吡格雷和阿司匹林肠溶片用药频率有所升高，而华法林钠片用药频率有所降低。阿司匹林肠溶片为一种环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，不仅能够通过抑制血小板聚集发挥抗凝作用，还可预防和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病，对结直肠癌也有一定的预防效果，临床使用频率的增高显示出其效果得到广泛认可。氯吡格雷在控制近期发生的外周动脉疾病、缺血性事件等方面的累积优势明显优于其他抗凝药物，可有效降低脑血管疾病、心肌梗死的病死率，且正常用药情况下，氯吡格雷引起胃肠道出血的可能性较小。2020 年和 2021 年氯吡格雷的 DDDs值基本稳定，反映出其临床使用频率比较稳定，在 2021 年达肝素钠注射液、帕肝素钠注射液、利伐沙班片、依诺肝素钠注射液、华法林钠片 DDDs值降低明显的情况下，氯吡格雷的 DDDs 值排序提高。华法林钠片主要适应证为需要长期持续抗凝的患者，且华法林钠片易通过胎盘，导致胎儿畸形和中枢神经系统异常，适用群体较小，2021 年华法林钠片的 DDDs 值降低明显，反映出临床使用频率明显减少，表明临床使用比较谨慎。为进一步分析抗凝药物使用状况，我们计算表 4 2 186 例肿瘤患者使用抗凝药物的不良反应发生情况不良反应类型例数 例（%）出血24(55.82）血小板减少症7(16.28)恶心、呕吐6(13.95)腹泻4(9.30)过敏反应2(4.65)合计43(100.00)表 5 43 例肿瘤患者发生抗凝药物不良反应的原因不良反应发生原因例数 例（%）用量过度21(48.84）用药时机不适宜12(27.91)用药疗程不适宜6(13.95)无适应证用药4(9.30)感染、炎症、修复 2022 年 12 月第 23 卷 第 4 期.225.了 11 种抗凝药物的 DDC 值及 B/A 值，结果显示，华法林钠片 DDC 值在 2020 年及 2021 年均为最低，且 B/A 值均大于 1，而氯吡格雷在 2020 年及 2021年的 DDC 值最高，且 B/A 值均小于 1，表明华法林钠片用药金额低，对患者造成的经济负担轻，患者接受程度高，用药频率偏高；而氯吡格雷使用频率最低，其给患者带来的经济负担重，患者接受程度低。华法林钠片的抗凝血作用主要通过抑制凝血因子形成，同时能够达到降低凝血酶诱导血小板聚集的作用，抗血栓作用明显，且作为一种传统口服抗凝药，其价格便宜，对患者经济负担较轻15-16。因此，在适应证相同的情况下临床优先选用华法林钠片进行治疗，其使用频率偏高。但华法林钠片对于已经形成的血栓没有直接作用，且无法逆转缺血性组织损伤，所以与肝素钠注射液相比，使用频率较低。而氯吡格雷需要通过肝 CYP450 3A4 酶代谢成活性产物才可发挥作用，因此与 CYP450 3A4代谢的药物间可能存在竞争而产生相互影响，从而出现氯吡格雷抵抗，影响抗凝效果，增加临床终点事件的发生率，并且与其他抗凝药物相比，氯吡格雷价格较高，因此使用频率低。同时，研究结果发现，与 2020 年比较，帕肝素钠注射液 DDC 值排序在 2021 年出现大幅升高，表明使用频率增加，分析其原因可能在于临床发现帕肝素钠注射液在抗凝治疗中具有更长的半衰期，且无须密切监测凝血酶时间参数，潜在的出血危险更小，适合临床推广应用。此外，本研究中不良反应监测结果表明，2 186例使用抗凝药物的患者中，有 43 例发生不良反应，发生率为 1.97%，其中不良反应以出血发生率最高，占 55.82%；用量过度为不良反应发生的主要原因，占 48.84%。可见，肿瘤患者应用抗凝药物的不良反应发生率低，出血为主要表现，且药物用量过度为主要原因。分析其原因，抗凝药物的应用多在实验室监测下进行，且肿瘤科患者用药均在医嘱下严格进行，因此用药后不良反应发生率低。抗凝药物一旦过量，易导致药物抑制凝血的作用过度，延长凝血时间，抑制凝血酶原变成凝血酶，阻碍止血，增加出血风险17。综上所述，河南省人民医院肿瘤科患者 2020年 1 月2021 年 12 月抗凝药物无滥用情况，并且用药后不良反应发生率低，用量过度为不良反应发生主要原因，易出血为主要表现，应严格监控肿瘤患者抗凝药物用药量，以降低不良反应发生率，改善生存质量。参 考 文 献1 何丽丽,曹国磊,罗琴.凝血指标及肿瘤标志物与不同分期恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症的关系J.中国医药导报,2020,17(17):117-120.2 刘秋瑾,张凯,刘红杰,等.不同血栓风险评估模型预测经宫腔镜子宫肌瘤切除患者术后深静脉血栓形成的临床价值比较J.新乡医学院学报,2022,39(1):19-24.3 李悦,孙晓芳,马宁,等.恶性肿瘤围术期发生静脉血栓栓塞症患者的临床特征J.中华实用诊断与治疗杂志,2020,34(3):286-288.4 赵紫楠,张亚同,胡欣.直接口服抗凝药对静脉血栓栓塞症合并肿瘤患者的有效性与安全性的Meta分析J.中国临床药学杂志,2020,29(3):201-205.5 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学（第17版）M.北京:人民卫生出版社,2011:525-532.6 龙泉河,许雅洁,毛伟征.IPC和低分子肝素对亚洲胃肠恶性肿瘤患者术后静脉血栓栓塞症预防效果的Meta分析J.中国现代普通外科进展,2022,25(8):618-624.7 王秋桐,吴爽,杨艳梅,等.非小细胞肺癌患者凝血功能指标与肿瘤标志物的相关性及其对患者合并静脉血栓栓塞症、远端转移的诊断价值研究J.实用心脑肺血管病杂志,2022,30(10):40-46.8 俞姗姗,蔡美玲.妇科肿瘤深静脉置管患者低分子肝素治疗对静脉血栓栓塞的预防价值J.中国肿瘤临床与康复,2020,27(1):31-34.9 莫才连,张晖,王士勇,等.99例晚期恶性肿瘤患者静脉血栓栓塞症的诊治情况分析J.现代肿瘤医学,2020,28(7):1186-1189.10 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