他克莫司与环磷酰胺联合糖皮...儿童难治性肾病综合征的疗效_李娜.pdf

临床医学研究20他克莫司与环磷酰胺联合糖皮质激素治疗儿童难治性肾病综合征的疗效李 娜 徐达良【中图分类号】R726.9【文献标识码】【文章编号】2097-0196（2023）03-0020-04【摘 要】目的：探讨他克莫司与环磷酰胺联合糖皮质激素治疗儿童难治性肾病综合征（RNS）的疗效。方法：回顾性分析在某医院治疗的57例难治性肾病综合征患儿病例资料，根据治疗方式的不同分为他克莫司组与环磷酰胺组。比较两组24 h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血肌酐、血总胆固醇、CD4+淋巴细胞百分比、CD8+淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值、补体C3、免疫球蛋白IgG、治疗后转归及不良反应发生情况。结果：两组治疗前后，24 h尿蛋白定量、血IgG及补体C3指标相近（P0.05）；两组治疗前后，白蛋白、肌酐、总胆固醇等三项指标水平均相近（P0.05）；治疗后，他克莫司组CD4+、CD4+/CD8+水平均高于环磷酰胺组，CD8+水平低于环磷酰胺组（P0.05）；治疗6个月后他克莫司组总缓解率高于环磷酰胺组，但差异无统计学意义（P0.05）；他克莫司组不良反应总发生率低于环磷酰胺组（P0.05）。结论：他克莫司与环磷酰胺治疗RNS患儿的总缓解率相当，但他克莫司对机体免疫功能影响较小，不良反应发生率较低。【关键词】难治性肾病综合征他克莫司环磷酰胺T淋巴细胞亚群doi：10.20072/ki.issn2097-0196.2023.03.007原发性肾病综合征（Primarynephroticsyndrome，PNS）是一组小儿常见的肾脏疾病，77.6%91.0%的患儿对初始激素治疗敏感，80%90%的患儿复发，其中25%43%会频繁复发，复发的患儿中有一半以上会激素依赖1。临床上将激素耐药型、激素依赖型以及频繁复发型肾病综合征统称为难治性肾病综合征（RNS），这部分患者预后较差，15.4%18.6%的肾病综合征患者可发展为终末期肾病2-3。RNS患儿单用激素治疗疗效不佳，反复或长期应用糖皮质激素可引起骨质疏松、生长抑制及消化道溃疡等不良反应，临床上常加用免疫抑制剂联合治疗。环磷酰胺（cytoxan，CTX）是目前RNS治疗的常用药物之一，但其有较多的不良反应包括胃肠道反应、脱发、骨髓抑制、出血性膀胱炎等4，甚至可引起性腺功能障碍及恶性肿瘤，致使CTX临床应用受到一定的局限性。他克莫司自被成功应用于原发性肾病综合征后，现已较多地应用于RNS的治疗5，但与环磷酰胺相比其对免疫功能的影响、远期不良反应等方面的报道较少。本研究回顾性分析57例RNS患儿病例资料，比较他克莫司与环磷酰胺联合糖皮质激素治疗儿童RNS的相关临床指标、治疗后转归及不良反应发生情况。1 资料与方法1.1 一般资料 回顾性选取2016年1月-2020年12月本医院收治的57例难治性肾病综合征患儿为研究对象，根据治疗方案的不同分为他克莫司组及环磷酰胺组。他克莫司组：男20例，女18例，共38例；单纯型33例，肾炎型5例；共有21例行病理检查，其中足细胞病15例、微小病变型5例、局灶节段性肾小球硬化1例；年龄115岁，平均年龄（6.453.53）岁。环磷酰胺组：男10例，女9例，共19例；单纯型10例，肾炎型9例；共有16例行病理检查，其中足细胞病1例、微小病变型6例、系膜增生型2例、IgA肾病7例；年龄214岁，平均年龄（6.904.09）岁。两组患儿性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。1.2病例纳入及排除标准纳入标准：中华医学会儿科学分会肾脏组学儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南（2016）6中相关诊断标准:足量泼尼松治疗4周蛋白尿仍阳性者、对激素敏感但连续2次减量或停药2周内复发者、病程中半年内复发2次，或一年内复发4次；临床资料完整；年龄18岁；患儿家属对本研究知情同意。排除标准：继发性肾病综合征患者；合并其他严重脏器疾病患者；对研究药物不耐受者；失访者。1.3治疗方法两组患儿均接受糖皮质激素治疗，足量泼尼松60mg/（m2d）或2mg/（kgd）（按身高的标准体质量计算），最大剂60mg/d，分次或晨顿服，尿蛋白转阴3天后改为1.5mg/kg或40mg/m2隔日晨顿服4周，诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量隔日口服（0.250.5mg/kg）。根据家长意 作者单位：安徽医科大学第五临床医学院（安徽医科大学附属省儿童医院）安徽合肥 230051通信作者：徐达良，男，主任医师，硕士生导师2023-03-08收稿，2023-04-16修回临床医学研究21安徽医专学报 2023 年 22 卷第 3 期愿选择加用药物，他克莫司组:加用他克莫司0.050.15mg/（kgd），2次/天，用药1周时间检测血药浓度，根据血药浓度调整剂量，使血药谷浓度维持在510ug/L；环磷酰胺组予环磷酰胺静脉冲击，812mg/（kgd），每2周连用2天，总剂量168mg/kg或500mg/m2，每月1次，共6次。1.4观察指标及评价标准比较两组患儿24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血肌酐、血总胆固醇、CD4+淋巴细胞百分比、CD8+淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值、补体C3、免疫球蛋白IgG、治疗后转归及不良反应发生情况。分别在治疗前及治疗后6个月采集患儿空腹静脉血及24h尿液标本，检测患儿24h尿蛋白定量、血浆白蛋白、血肌酐、血总胆固醇、CD4+淋巴细胞百分比、CD8+淋巴细胞百分比、CD4+/CD8+比值、补体C3以及免疫球蛋白IgG。治疗后转归及缓解率：完全缓解：血生化及尿液检查完全正常；部分缓解：晨尿蛋白阳性（+）；未缓解：晨尿蛋白（+）。其中完全缓解率=完全缓解病例数/总例数100%，总缓解率=完全缓解率+部分缓解率。不良反应：比较两组治疗后不良反应发生情况，包括感染、胃肠道反应、血糖升高、骨髓抑制及肝功能异常等。1.5统计学方法采用SPSS26.0统计软件分析数据。计量资料以xs表示，采用t检验；计数资料以频数/率（%）表示，采用2检验。P0.05为差异有统计学意义。2 结 果2.1两组患儿治疗前后24h尿蛋白定量、血IgG及补体C3比较组间比较：治疗前后，两组患儿24h尿蛋白定量、血IgG、补体C3等三项指标水平相近（P0.05）。组内比较：较之于治疗前，两组患儿治疗后24h尿蛋白下降（P0.05）、血IgG上升（P0.05）、补体C3上升（P0.05）。见表1。表1 两组患儿24h尿蛋白、血IgG及补体C3比较（xs）组别n24 h-UPro(g/L)IgG(g/L)C3(g/L)他克莫司组38治疗前5.151.133.562.011.150.23治疗后2.370.996.092.511.310.27差值-2.781.832.531.870.160.06配对t，P 9.365，0.0018.340，0.0012.781，0.007环磷酰胺组19治疗前5.241.182.641.281.130.26治疗后2.301.065.252.171.350.19差值-2.941.002.610.840.220.07配对t，P 12.815，0.00113.544，0.0012.978，0.005两组比较 治疗前0.279，0.7811.815，0.075 0.296，0.768(t，P)治疗后0.246，0.8071.244，0.219 0.577，0.5662.2两组患儿治疗前后白蛋白、肌酐及总胆固醇比较 组间比较：两组治疗前后，白蛋白、肌酐、总胆固醇等三项指标水平均相近，差异无统计学意义（P0.05）。组内比较：较之于治疗前，两组治疗后，血肌酐变化不明显，但白蛋白上升（P0.05），总胆固醇下降（P0.05）。见表2。表2 两组患儿白蛋白、血肌酐及总胆固醇比较（xs）组别nAlb(g/L)CREA(umol/L)总胆固醇(mmol/L)他克莫司组38治疗前27.099.1231.5510.439.563.57治疗后41.954.9132.628.164.561.11差值14.862.821.0715.44-5.004.44配对t，P 32.483，0.001 0.427，0.6726.942，0.001环磷酰胺组19治疗前22.857.5332.1816.168.973.03治疗后39.206.1135.2213.584.971.70差值16.3511.103.049.29-4.000.49配对t，P 6.421，0.0011.426，0.17135.583，0.001两组比较 治疗前1.748，0.0860.178，0.8590.617，0.540(t，P)治疗后1.835，0.0720.902，0.3711.095，0.2782.3两组患儿CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较组 间 比 较：两 组 患 儿 治 疗 前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+等三项指标水平均相近，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后，他克莫司组患儿CD4+和CD4+/CD8+高于环磷酰组，CD8+低于环磷酰胺组。组内比较：较之于治疗前，两组患儿CD4+和CD4+/CD8+均上升、CD8+下降。见表3。表3 两组患儿CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较（xs）组别nCD4+(%)CD8+(%)CD4+/CD8+他克莫司组38治疗前33.257.8233.135.611.040.36治疗后38.845.2927.313.611.450.29差值5.595.38-5.824.300.410.58配对t，P 6.405，0.001 8.343，0.001 4.358，0.001环磷酰胺组19治疗前31.789.5031.785.791.060.45治疗后35.058.7029.844.841.210.38差值3.276.95-1.946.950.150.68配对t，P 2.051，0.0551.217，0.2390.962，0.349两组比较 治疗前0.622，0.5370.847，0.4010.182，0.856(t，P)治疗后2.043，0.0462.221，0.0302.651，0.0102.4两组患儿治疗有效率比较治疗6个月后，他克莫司组患儿总缓解率高于环磷酰胺组，差异无统计学意义（P=0.855）。见表4。表4 两组患儿治疗有效率比较 例(%)组别n完全缓解 部分缓解无效总缓解率他克莫司组3833(86.84)3(7.89)2(5.27)94.73%环磷酰胺组1913(68.42)4(21.05)2(10.53)89.47%20.034P0.8552.5两组患儿不良反应发生率比较他克莫司组患儿不良反应总发生率低于环磷酰胺组，差异有统计学意义（P=0.022）。见表5。表5 两组患儿不良反应发生率情况 例(%)组别n感染胃肠道反应血糖升高骨髓抑制肝功能异常总发生率他克莫司组 38 5(13.16)1(2.63)1(2.63)0(0.00)0(0.00)18.42%环磷酰胺组 19 5(26.32)3(15.79)0(0.00)1(5.26)0(0.00)47.37%25.257P0.0223 讨 论原发性肾病综合征是儿童常见的泌尿系统疾病之一，有30%50%可发展为难治性肾病综合征，这部分患者预后相对较差，可发展为终末期肾病。原发性肾病综合征的发病机制复杂，Th1/Th2临床医学研究22细胞失衡、免疫抑制剂及利妥昔单抗治疗有效等提示T、B淋巴细胞参与发病4。对于RNS患者而言，临床上常采取激素联合免疫抑制剂治疗，其目的在于控制病情的同时减少对机体免疫功能的影响以及降低复发率和不良反应发生率。目前临床上常用的免疫抑制剂包括环磷酰胺、他克莫司及环孢霉素A等。CTX是一种无活性前体细胞毒类药物，进入肝脏转化为醛磷酰胺，与DNA交叉联结，从而抑制DNA的合成，也可干扰RNA功能，致免疫细胞增殖受限，使循环中淋巴细胞数目减低，且可非特异地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞，故对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用7，常用于系统性红斑狼疮、肾病综合征等的治疗。他克莫司可与体内特异性结合细胞性蛋白质结合形成复合物，从而抑制钙调磷酸酶的活性，抑制T细胞活化及炎症因子的产生、阻断炎症细胞因子产生介导的T细胞激活、抑制Th17细胞分化增殖、抑制B细胞增殖及分化，发挥免疫抑制效应8。本研究结果显示，治疗6个月，他克莫司组与环磷酰胺组24h尿蛋白、总胆固醇较治疗前下降，白蛋白、血IgG及补体C3较治疗前升高，他克莫司组治疗有效率高于环磷酰胺组，提示该时间节点两组药物联合糖皮质激素对RNS患儿均具有较好疗效，GulatiA等9研究发现他克莫司治疗激素耐药型肾病效果优于环磷酰胺，2020国际小儿肾脏病学会发表的建议及2021改善全球肾脏病预后组织发表的指南建议将钙调磷酸酶抑制剂（环孢素或他克莫司）作为激素耐药型肾病综合征患儿的一线免疫抑制药物。T淋巴细胞CD4+T细胞会分化为辅助性T细胞（Th）1与Th2两种类型，正常情况下Th1与Th2细胞功能可在体内保持动态平衡，在维持机体免疫功能方面发挥着重要的作用。当某细胞亚群功能或数量出现异常时，可导致机体免疫功能紊乱，引起一系列病理变化。CD4+细胞是辅助性T细胞，在肾病活动期呈降低趋势，减低T细胞免疫应答能力，可能是由于细胞间相互作用引起，降低细胞免疫功能；CD8+则是抑制杀伤性T细胞，CD4+/CD8+比值维持动态平衡是保障患儿机体免疫功能稳定的重要条件。其比值上升提示机体免疫应答正调节占据优势，该比值降低则能够反映出患儿机体处于免疫抑制状态10。治疗6个月，他克莫司组与环磷酰胺组患儿CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前，CD8+水平低于治疗前，治疗后他克莫司组患儿CD4+、CD4+/CD8+水平均高于环磷酰胺组，CD8+水平低于环磷酰胺组，与文献报道符合11，提示治疗后机体T细胞亚群紊乱较治疗前得到纠正，且他克莫司对免疫功能影响更小。血脂异常不仅是该病四大临床特征之一，还参与了对肾脏的进行性损害，通过刺激氧自由基的产生，诱导球旁细胞释放肾素，损伤足细胞，加重肾小球的硬化及纤维化。治疗6个月后两组总胆固醇水平均较治疗前下降，且他克莫司组较环磷酰胺组下降更为明显，提示他克莫司对血脂的改善水平高于环磷酰胺。治疗6个月后，他克莫司组较环磷酰胺组不良反应发生率低，则是由于环磷酰胺治疗窗相对狭窄，且其对细胞的毒性作用可随时间延长存在累积性毒副作用，在发挥免疫抑制作用的同时对免疫细胞产生严重的毒性作用，导致机体免疫力下降，从而影响机体自身免疫调节能力。总之，他克莫司与环磷酰胺对RNS患儿疗效相当，对免疫功能影响较小，不良反应发生率较低。参考文献1 全国儿童常见肾脏病诊治现状调研工作组.我国儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊疗现状的多中心研究J.中华儿科杂志,2014,52(3):194-200.2 中华医学会儿科学分会肾脏病学组.91所医院19902002年小儿慢性肾衰竭1268例调查报告J.中华儿科杂志,2004(10):8-14.3 赵丽君,姚勇,肖慧捷,等.单中心86例儿童终末期肾病病因分析J.中华实用儿科临床杂志,2017,32(17):1305-1308.4 阳海平,杨霞,李秋.儿童原发性肾病综合征发病机制研究现况及展望J.重庆医科大学学报,2021,46(9):1008-1013.5 宋艳,成璐,贾淼鑫,等.肾病综合征患者他克莫司血药浓度监测的回顾性分析与评价J.中国医院药学杂志,2017,37(7):654-658.6 中华医学会儿科学分会肾脏学组.儿童激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治循证指南(2016)J.中华儿科杂志,2017,55(10):729-734.7 吴颖妮,包瑛,王垒.环磷酰胺在儿童难治性肾病综合征的应用J.中国妇幼健康研究,2019,30(10):1327-1330.8 葛雯雯,丁桂霞.他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征的研究进展J.解放军预防医学杂志,2019,37(5):193-195.9 Gulati A,Sinha A,Gupta A,et al.Treatment with tacrolimus and prednisolone is preferable to intravenous cyclophosphamide as the initial therapy for children with steroid-resistant nephroticsyndromeJ.KidneyInt,2012,82(10):1130-1135.（下转第26页）临床医学研究26Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines J.Circulation,2022,145(3):4-17.15 Yuan B,Qi H W,Zhao J G,et al.Total Arterial Off-Pump Coronary Artery Bypass Grafting:A 10-Year Experience J.Chinese Medical Journal,2018,131(18):2179-2184.16 Suzuki T,Asai T,Nota H,et al.Early and long-term patency of in situ skeletonized gastroepiploic artery after off-pump coronary artery bypass graft surgery J.The Annals of Thoracic Surgery,2013,96(1):90-95.17 Benedetto U,Raja S G,Albanese A,et al.Searching for the second best graft for coronary artery bypass surgery:a network meta-analysis of randomized controlled trials J.European Journal of Cardio-thoracic Surgery:Official Journal of the European Association For Cardio-thoracic Surgery,2015,47(1):59-65.18 Loskot P,Tonar Z,Baxa J,et al.The descending branch of the lateral circumflex femoral artery as an alternative conduit for coronary artery bypass grafting:Experience from an anatomical,radiological and histological study J.Clinical Anatomy(New York,NY),2016,29(6):779-788.Research progress on total arteralization of Coronary artery bypass grafting1.Huazhong University of Science and Technology Union Shenzhen Hospital,Shenzhen 518052,Guangdong2.Fuwai Hospital,the Chinese Academy of Medical Sciences,Shenzhen 518057,Guangdong3.Guangdong Medical Unviersity,Zhanjiang 524023,Guangdong4.Shenzhen Nanshan Medical Group,Shenzhen 518052,Guangdong LINJun-xian1,LUOYi-xuan2,CHENSi-yu3,etalAbstract:Coronaryarterybypassgraftingiscurrentlyinternationallyrecognizedasoneoftheeffectivewaystotreatcoronaryheartdisease,andthemostwidelyusedsurgicalschemeathomeandabroadisleftinternalmammaryartery+Saphenousvein(LIMA+SVG),However,alargenumberofpostoperativefollow-upstudieshaveshownthatthemedium-tolong-termpatencyofvenousgraftingvesselsismuchlowerthanthatofarterialgraftingvessels,andmanyfacesecondarysurgery.Moreover,withtheimprovementoflivingstandards,coronaryheartdiseasehasatrendofyoungerage,andthetraditionalLIMA+SVGprogramcannotmeetthelong-termneedsofyoungpatients.Bridgevascularselectionbecameanimportantstudy,andtotalarterialrevascularization(TAR)becameadevelopmenttrend.Thisarticlereviewstheresearchprogressoftotalarterializationbypassgrafting,inordertoprovidereferencefortotalarteralizationofclinicalcoronaryarterybypassgrafting.Key Words:coronaryarterybypassgrafting;totalarterialrevascularization;internalmammaryartery;radialartery;long-termpatencyrate/（责任编辑:刘文华）10 孙玲,谢兴元,周杜鹃,等.难治性肾病综合征儿童血清中CD3、CD4、CD8、CD4/CD8水平的变化及临床意义J.国际医药卫生导报,2021,27(17):2676-2679.11 刘莹,高健.他克莫司与环磷酰胺治疗难治性肾病综合征患儿的效果比较J.中国当代医药,2022,29(5):13-17.Comparison of efficacy of tacrolimus versus cyclophosphamide in combination with glucocorticoids in the treatment of refractory nephrotic syndrome in childrenThe Fifth Clinical Medical College of Anhui Medical University(Provincial Childrens Hospital Affiliated to Anhui Medical Universit),Hefei 230051,AnhuiLINa,XUDa-liangAbstract:Objective:Tocomparethetacrolimusjointglucocorticoidandcyclophosphamidetreatmentofrefractorynephroticsyndromeinchildren(Refractorynephroticsyndrome,RNS)curativeeffect.Methods:Retrospectiveanalysiswasperformedon57childrenwithrefractorynephroticsyndrometreatedinahospital,andtheyweredividedintotacrolimusgroupandcyclophosphamidegroupaccordingtodifferenttreatmentmethods.24-hoururinaryproteinquantity,plasmaalbumin,serumcreatinine,totalcholesterol,percentageofCD4+lymphocytes,percentageofCD8+lymphocytes,ratioofCD4+/CD8+,complementC3,immunoglobulinIgG,outcomeaftertreatmentandoccurrenceofadversereactionswerecomparedbetweenthetwogroups.Results:Beforeandaftertreatment,24hurinaryproteinquantity,bloodIgGandcomplementC3indexesweresimilarinthetwogroups(P0.05).Thelevelsofalbumin,creatinineandtotalcholesterolweresimilarintwogroupsbeforeandaftertreatment(P0.05).Aftertreatment,CD4+andCD4+/CD8+levelsintacrolimusgroupwerehigherthanthoseincyclophosphamidegroup,whileCD8+levelswerelowerthanthoseincyclophosphamidegroup(P0.05).After6monthsoftreatment,thetotalremissionrateintacrolimusgroupwashigherthanthatincyclophosphamidegroup,butthedifferencewasnotstatisticallysignificant(P0.05).Theoverallincidenceofadversereactionsintacrolimusgroupwaslowerthanthatincyclophosphamidegroup(P0.05).Conclusion:TheoverallresponserateoftacrolimuswascomparabletothatofcyclophosphamideinchildrenwithRNS,buttacrolimushadlesseffectonimmunefunctionandalowerincidenceofadversereactions.Key Words:refractorynephroticsyndrome;tacrolimus;cyclophosphamide;tlymphocytesubsets（责任编辑:张 琴）（上接第22页）