多靶标联合分析在空勤人员非酒精性脂肪肝病筛查中的价值.pdf

联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.6,June 28,2023501多靶标联合分析在空勤人员非酒精性脂肪肝病筛查中的价值杨景尧，张卫民，聂欣媛，吕慎军，张微，宋科研，贺丹【摘要】目的探讨体检数据与非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fattyliverdisease，NA FL D)的相关性，建立基于多靶标联合分析的NAFLD高效诊断模型。方法回顾性分析2 0 2 1-0 112 月作者单位疗养员的临床资料，通过训练集（8 0%样本）构建诊断模型并利用验证集（2 0%样本）评价诊断效果。联合Logistic回归和受试者工作特征（receiveroperating characteristic，R O C)曲线筛选并评价不同组合的诊断效能。结果Logistic回归分析显示，体质量指数（bodymass index，BM I)、丙氨酸氨基转移酶（alanine transaminase，A L T)、高密度脂蛋白（high-densitylipoprotein，H D L）、尿酸（uricacid，U A)和血小板（platelet，PL T)与NAFLD密切相关。ROC曲线分析发现，联合BMI、A L T、H D L、U A 和PLT的多靶标诊断模型显示出色的诊断价值，训练集中的曲线下面积（area underthecurve，A U C)达0.9 8 1（9 5%CI：0.9710.9 9 1)，验证集为0.9 51(9 5%CI:0.9310.972)。结论多靶标联合诊断模型对NAFLD具有重要价值，能满足体检人群和空勤疗养员NAFLD的筛检需求。【关键 词】非酒精性脂肪肝病；空勤人员；多靶标联合分析；诊断模型；丙氨酸氨基转移酶【中图分类号】R 82【文献标识码】Adoi:10.13730/j.issn.2097-2148.2023.06.010Joint Analysis of Multi-markers in Screening Non-alcoholic Fatty Liver Disease Among AircrewsYANG Jingyao,ZHANG Weimin,NIE Xinyuan,LV Shenjun,ZHANG Wei,SONG Keyan,HE Dan.The FirstDepartment of Recuperation,Xingcheng Special Service Sanatorium Center of Strategic Support Force,Huludao Lia-oning 125105,China【A b s t r a c t】Objectivee To explore the correlation between physical data and non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD),and to establish an efficient diagnostic model based on joint analysis of multi-markers for NAFLD.Methods The clinical data of aircrews in authors unit from January 2021 to December 2021 were retrospectively ana-lyzed.80%of the sample was selected as the training set to construct the diagnostic model,and the remaining 20%as thevalidation set to evaluate the diagnostic effects.The diagnostic efficacy of the different combinations was screened andthen evaluated by combining binary Logistic regression and receiver operating characteristic(ROC)curves.Results Ac-cording to the binary Logistic regression analysis,body mass index(BMI),alanine transaminase(ALT),high-densitylipoprotein(HDL),uric acid(UA)and platelet(PLT)were closely associated with NAFLD.ROC curve analysis re-vealed that the joint analysis model of multi-markers(including BMI,ALT,HDL,UA and PLT)showed outstanding di-agnostic value,with area under the curve(AUC)of 0.981(95%CI:0.971-0.991)in the training set and 0.951(95%CI:0.931-0.972)in the validation set.Conclusion The proposed joint diagnostic model has significant diagnostic per-formance for NAFLD and addresses the screening needs for NAFLD in the general population and aircrews.Key words Non-alcoholic fatty liver disease;Aircrew;Joint analysis of multi-markers;Diagnostic model;Alaninetransaminase非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liverdisease，NA FL D)是一种以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的代谢性疾病。近年来，我国NAFLD的患病率（约为2 9.2%）呈现出年轻化、快速化增长态【基金项目】战略支援部队兴城特勤疗养中心院管课题（2 0 YG005）【作者单位】125105辽宁葫芦岛，战略支援部队兴城特勤疗养中心疗养一科（杨景尧、张卫民），疗养七科（聂欣媛），检验科（吕慎军），疗养四科（张微、贺丹），特诊科（宋科研）【通信作者】贺丹,E-mail：h d 138 9 8 9 0 6 42 8 16 3.c o m势 1-2 。空勤人员常年在高辐射、高载荷值变换率环境下执行任务，据本单位数据显示，高甘油三酯血症(35.47%)和脂肪肝(12.2 4%）常年占据疾病谱的重要位置。NAFLD已成为我国居民和空勤人员生命健康和部队战斗力的重要威胁，NAFLD患者的高效筛查是当前军队疗养工作呕需解决的问题。目前常用的瞬时弹性成像严重依赖于精密设备和操作人员的主观判断,且对早期NAFLD患者的筛检性能欠佳 3。而通过监测血清生物标志物的筛查具有创伤小、仪器和人502MilMedJntLo,June28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期员依赖弱等优势，适用于体检人群和重点空勤人员筛查 4。但单一血清生物标志物对于NAFLD的诊断灵敏度有限5，驱需建立基于多种生物标志物的NAFLD高敏筛查模型，以期实现NAFLD的高效筛查。1资料与方法1.1病例资料回顾性分析2 0 2 1-0 112 月于作者单位疗养的空勤人员的临床资料。纳入标准：受试者知情同意且愿意参与该项研究；受试者职业为空勤人员；相关体检数据留存完整者。排除标准：临床资料保存不完整者；酒精、肝炎病毒、药物、胆道疾病、自身免疫性肝病等明确病因所致的脂肪肝者；合并内分泌、血液系统等严重功能障碍者；1个月内存在使用肝损伤性药物病史者。依据中华医学会于2 0 10 年修订的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南6 1对空勤人员的NAFLD患病情况进行超声检查，同时具备以下两项即可诊断为NAFLD：肝脏近场回声弥漫性增强且强于肾脏；肝脏远场回声逐渐衰弱；肝内管道结构显示不清。所有上腹部彩超（LOGIQE9，美国GE公司)均由经验丰富的操作人员完成。对照上述诊疗指南和NAFLD患病情况，将患NAFLD的空勤人员列人NAFLD组，而未患NAFLD的健康空勤人员纳人对照组；其中8 0%的研究对象作为训练集（NAFLD组2 0 7 人，对照组32 4人），剩余2 0%作为验证集（NA FL D 组48 人，对照组8 4人）1.2实验方法受试者的人体测量学指标（包括年龄、性别、职业、家族史、既往史、身高、体质量等）通过病史采集和人体成分分析仪获取。嘱受试者体检前避免高脂、高蛋白饮食，并于空腹状态下（禁食8 h以上）采集静脉血。通过全自动生化分析仪（TBA-120FR，日本TOSHI-BA公司)获取受试者肝功能、肾功能、血脂、血糖、心肌酶谱等常规指标（检测试剂均采购自中国美康生物科技公司）。采用全自动血液细胞分析仪（BC-3200，中国迈瑞生物医疗公司)检测受试者血液常规指标(检测试剂均为迈瑞公司配套试剂）。上述指标检测时确保检验仪器状态平稳且室内质控评价为在控状态。1.3观察指标1.3.1一般情况记录研究对象年龄、体质量指数(bodymass index,BMI)。1.3.2血生化指标丙氨酸氨基转移酶（alaninetransaminase，A L T）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransaminase，A ST）、-谷氨酸转肽酶（-glu-tamyl transpeptidase，G G T）、碱性磷酸酶（alkalinephosphatase，A L P)、总蛋白(total protein，T P)、白蛋白(albumin，A L B)、总胆红素（total bilirubin，T BL)、直接胆红素（directbilirubin，D BL）、尿素、肌酐（cre-atinine，CR）、尿酸（uric acid，U A)、葡萄糖（glucose，GLU)、总胆固醇（total cholesterol，T C)、甘油三酯（t r i g l y c e r i d e，T G)、高密度脂蛋白（high-densitylipo-protein，H D L)、低密度脂蛋白（low-density lipopro-tein，L D L）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶 MB(creatine kinase isoenzyme MB，CK-MB)、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，L D H)、-羟丁酸脱氢酶（-hydroxybutyrate dehydrogenase，-HBDH)。1.3.3血常规指标红细胞计数（red blood cell,RBC)、血红蛋白浓度（hemoglobin，H G B）、红细胞压积(hematocrit，H CT）、平均红细胞体积（mean cor-puscularvolume，M CV）、平均红细胞血红蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin，M CH)、平均红细胞血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concen-tration，M CH C)、白细胞计数（white blood cell,WBC)、中性粒细胞计数（number of neutrophil,NEU)、中性粒细胞百分比（percentage of neutrophil,NEU-ratio）、淋巴细胞计数（number of lymphocyte，LYM)、淋巴细胞百分比（percentage of neutrophil，LYM-ratio)血小板计数(platelet，PL T)。1.4统计学处理应用SPSS26.0统计软件对数据进行分析，符合正态分布的计量资料采用均数土标准差（土s)表示，组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料采用中位数和四分位间距 M（Q 1，Q）表示，组间比较采用Mann-Whitney检验。采用二元Logistic回归分析筛选NAFLD的影响因素，并以此作为诊断模型指标纳入的依据。随后采用受试者工作特征（receiveroper-ating characteristic，R O C)曲线评价单指标诊断和多指标联合分析NAFLD的诊断效能。P0.05为差异具有统计学意义。2结果2.1训练集受试者基本临床特征分析NAFLD组年龄显著大于对照组，BMI高于对照组，组间比较差异有统计学意义（P0.05）。血生化指标结果显示，NAFLD组患者ALT、A ST、G G T、ALP、T P、A L B、U A、G L U、T C、T G、L D L、-HBDH联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.6,June28,2023503水平明显高于对照组，TBL、D BL、CR、H D L 水平明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义（P0.05)。血常规指标结果显示，NAFLD组患者RBC、H G B、HCT、W BC、NEU、NEU-r a t i o、L YM 和 PLT水平明显高于对照组,LYM-ratio水平明显低于对照组，组间比较差异有统计学意义（P0.05)，见表1。表1训练集受试者基本临床特征对比Table1Basic clinical characteristics of the subjects in the training set项目对照组（n=324)NAFLD组(n=207)t/Z值P值年龄 岁,M(Q1,Q）33.00(27.00,38.00)35.00(30.50，42.0 0)3.6550.001BMI(kg/m?,s)23.641.8025.891.9012.0070.001ALT U/L,M(Q1,Q)19.80(14.75，2 7.8 0)31.90(24.40,42.30)10.2110.001AST U/L,M(Q1,Q3)19.70(16.90,24.10)22.30(20.10,27.20)6.7280.001GGT U/L,M(Q1,Q3)23.00(17.45,32.00)34.20(25.30,49.00)9.0790.001ALP(U/L,s)65.72 15.6170.67 16.083.4910.001TP(g/L,s)73.40 3.9274.35 3.612.7360.006ALB(g/L,s)45.55 2.0545.99 2.432.1880.029TBL Lmol/L,M(Q1,Q)J14.85(11.83,18.645)13.91(10.16,17.03)3.3690.001DBL(mol/L,M(Qi,Q3)2.18(1.59,2.87)1.75(1.31，2.41)4.0340.001尿素(mmol/L,s)5.44 1.115.32 1.061.3020.194CR(mol/L,s)80.44 9.3777.38 10.516.6100.001UA(mol/L,s)385.73 38.87455.80 49.9711.3530.001GLU(mmol/L,s)4.99 0.405.25 0.543.9250.001TC mmol/L,M(Qi,Q3)4.97(4.49,5.67)5.15(4.80,5.94)2.7500.006TGmmol/L,M(Qi,Qs)1.21(0.92,1.69)2.201.52，3.02)12.0750.001HDLmmol/L,M(Q1,Q,)1.40(1.25,1.64)1.20(1.10,1.36)11.0170.001LDL(mmol/L,s)2.64 0.662.81 0.632.2050.028CK U/L,M(Qi,Q)112.80(87.45,146.40)106.00(81.50,140.40)1.2800.201CK-MBU/L,M(Q1,Q)18.20(16.35，2 0.7 0)18.10(16.00,20.80)0.7310.465LDHU/L,M(Qi,Q3)170.40(155.80,188.70)170.70(155.00,191.30)0.4180.676-HBDH(U/L,s)136.5920.57141.35 22.372.1320.034RBC(1012/L,s)4.96 0.335.10 0.424.2810.001HGBLg/L,M(Qi,Q3)J155.00(150.00,162.00)158.00(152.00,165.00)3.3470.001HCT%,M(Q1,Q3)J44.20(42.30,45.60)44.50(43.30,46.20)3.2660.001MCV(fl,s)88.824.2189.234.311.0670.286MCH(pg,Ts)31.40 1.3131.31 1.630.6870.492MCHC g/L,M(Q1,Q)352.00(347.00,358.00)353.00(348.00,359.00)0.8300.406WBC10/L,M(Q1,Q)5.58(4.71,6.53)6.34(5.50,7.60)7.5860.001NEU109/L,M(Q1,Q)3.09(2.58,3.62)3.80(3.20,4.52)8.4530.001NEU-ratio(%,s)56.02 7.4258.05 7.153.1150.002LYM10/L,M(Q1,Q3)2.03(1.74,2.50)2.19(1.87，2.50)2.8770.004LYM-ratio(%,s)37.82 7.2434.216.625.7980.001PLT(109/L,s)172.75 32.82215.41 47.3912.2460.0012.2NAFLD诊断指标的筛选为筛选出适于纳人NAFLD诊断模型的检测指标，以NAFLD患病情况为因变量（其中对照组赋值为0,NAFLD组赋值为1）,对表1中有统计学差异的指标（均为连续型变量）为自变量，进行二元Logis-tic回归分析。筛选结果如表2 所示，BMI、A L T、UA、NEU 和PLT水平增加是影响NAFLD的独立危险因素，且BMI对NAFLD的影响仅次于ALT和NEU;而 CR、H D L、W BC、L YM-r a t i o 和 NEU-ratio 水平增加则是NAFLD的保护因素，且HDL的影响更为显著，见图1。表2 MNAFLD检测指标的Logistic回归分析Table 2Logistic regression analysis of NAFLD indicators项目回归系数标准误waldP值OR(95%CI)BMI0.3200.1246.6930.0101.376(1.0591.693)ALT0.4660.08430.7580.0011.593(1.3511.878)CR-0.1100.02814.9390.0010.896(0.8480.947)UA0.0100.0046.2600.0121.010(1.0021.018)HDL3.4981.3736.4910.0110.030(0.0020.446)WBC1.8140.8944.1140.0430.163(0.0280.941)LYM-ratio0.5430.13915.2960.0010.581(0.4420.763)NEU3.6401.5665.4070.02038.107(1.7724.698)NEU-ratio0.7170.17816.20135岁组上升更为显著 8 ；此外,NAFLD患病率变化趋势与肥胖症密切相关,肥胖患者中NAFLD的患病率约为 6 0%9 0%,且 BMI 25kg/m 的 NAFLD患者的肝损伤和纤维化程度更为显著 9。因此，提高空勤人员NAFLD的筛查效率可为早期干预提供技术支撑，对维护部队战斗力具有重要意义。基于血液生物标志物的NAFLD筛查大多依赖于传统生化检验指标，其单指标的诊断效能与NAFLD流行病学普查的需求难以充分适应。当前可从两个方面提高生物标志物的诊断效能：深入探索高价值的新型生物标志物。Onnerhag等 10 发现大多数NAFLD患者细胞角蛋白18 水平显著升高，其 2 0 0U/L时的灵敏度和特异度分别为6 6%7 8%和8 2%8 7%;Po o n 等 11-13 发现凝血酶敏感蛋白-1(throm-bospondin1，T SP-1)可通过脂质合成途径调节肝脏脂质沉积与脂肪肝发生发展，并且NAFLD患者的TSP-1水平较对照组显著增加，而在生活方式干预后，NAFLD患者的脂肪肝明显改善，伴随着血清TSP-1水平的显著降低，证明TSP-1蛋白有望作为诊断NAFLD早期病变和预测患者降脂疗效的新型生物标志物。联合多种检测指标建立NAFLD高效诊断模型。意大利Bedogni团队联合使用BMI、腰围、TG和GGT建立了NAFLD筛查模型，其预测AUC达0.8514;Huang等 15 在国内人群验证了上述模型的适用性，其灵敏度和特异度分别为7 9.8 9%和7 1.51%；此外,Bayrak等 16 分析NAFLD的流行病学资料后发现，糖尿病、HDL、A ST/A L T 比值、年龄、BMI、HbA,c、PL T 和ALT是NAFLD的独立危险因子，基于此构建的NAFLD预测模型的AUC达0.8 8 2。因此，在当前新型生物标志物的关键作用机制尚未明晰、相关检验新技术开发相对缓慢、临床转化应用研究尚待完善的背景下，联合多种类检测指标分析是一种可操作性更强的高效筛查策略。并且随着自动化检验分析技术的不断发展，其检测效率和准确度得到明显提升，能满足人群筛查要求。因此，本研究发现BMI、A L T、A L P、CR、U A、TG、H D L、W BC、PL T 等多项指标的水平组间差异显著,并在深人分析后发现BMI、A L T、U A、H D L、PL T等指标与空勤人员NAFLD的患病情况密切相关。此外，基于上述指标构建了NAFLD的筛查模型，出色的诊断效能主要得益于该模型纳入了人体测量学参数、肝功能、肾功能、脂代谢功能和血常规等多个维度参数，能更为全面地反映机体功能变化。相比于影像学技术、组织病理活检技术，准确、便捷的检验分析技术赋予了该诊断模型经济、高效的独特优势，其依赖客观数据进行NAFLD的无创筛查，有效降低人力成本，适于普通人群和重点空勤疗养员的健康筛查。值得注意的是，该模型对高精度的昂贵医疗设备和经验丰富的医务人员依赖性较弱，在主要承担国民疾病防治任务但医疗力量又相对薄弱的基层卫生机构具有更强的可操作性和广阔的应用前景。此外，随着便携式智能终端(如智能手机、智能手环等)的功能升级，即时检验技术及相关配套试剂的不断成熟，军队基层卫生人员在野外驻训或执行任务过程中可轻松获取上述指标参数，随时掌握官兵的健康状况，为军队战斗力生成提供有效的技术保障。然而，本研究仍存在一定局限性，研究对象的NAFLD分度不明确，未能获取该模型对不同程度NAFLD的筛查效能；NAFLD患者的纳入依赖于超声诊断，存在一定的数据偏倚；受试者均为本中心空勤疗养员，其在我军空勤人员筛查的普适性还需深入研究。总体而言，该模型表现出较为明显的比较优势，可为基层卫生人员制定个体化的诊治干预方案提供重要数据支撑，确保NAFLD的早诊断、早干预，对于促进官兵身体健康和维护部队战斗力具有重要的现实意义。参考文献1Le MH,Yeo YH,Li X,et al.2019 Global NAFLD prevalence:asystematic review and meta-analysisLJJ.Clin Gastroenterol Hepa-tol,2021,20(12):2809-28172Younossi ZM,Koenig AB,Abdelatif D,et al.Global epidemiolo-gy of nonalcoholic fatty liver disease:Meta-analytic assessment ofprevalence,incidence,and outcomesJ.Hepatology,2016,64(1):73-843Younossi Z,Anstee QM,Marietti M,et al.Global burden ofNAFLD and NASH:trends,predictions,risk factors and preven-tionJJ.Nat Rev Gastroenterol Hepatol,2018,15(1):11-204Sahebkar A,Sancho E,Abell D,et al.Novel circulating biomar-kers for non-alcoholic fatty liver disease:a systematic reviewJ.J Cell Physiol,2018,233(2):849-8555Vilar-Gomez E,Chalasani N.Non-invasive assessment of non-al-coholic fatty liver disease:clinical prediction rules and blood-basedbiomarkersJ.J Hepatol,2018,68(2):305-315上接第50 5页）联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.6,June28,2023535护理服务模式，是优质护理服务模式的一部分，该服务模式是以患者为中心，从患者实际情况为出发点的服务模式，通过Caprini风险评估模型，最大限度的满足不同患者的护理服务需求，以便将最优质的护理服务提供给有需求的患者，避免门诊部发生医护患纠纷，使广大患者对医院的护理服务的满意度明显提升116 但本研究纳人的样本量较少，干预措施单一，下一步还需纳人更多样本，实施更为行之有效的干预措施，为提高门诊护理质量提供参考。参考文献1 Lewis AK,Taylor NF,Carney PW,et al.Specific timely ap-pointments for triage to reduce wait times in a medical outpatientclinic:protocol of a pre-post study with process evaluationJJ.BMC Health Serv Res,2019,19(1):8312顾昕，惠文.遏制“看病难”：医疗人力资源开发的治理变革J.学习与探索，2 0 2 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