多基因遗传和常见复杂疾病专家讲座.pptx

第七章第七章 多基因遗传与复杂疾病多基因遗传与复杂疾病 中国医科大学中国医科大学基础医学院医学遗传学教研室基础医学院医学遗传学教研室1多基因遗传和常见复杂疾病第1页2多基因遗传和常见复杂疾病第2页本章重点提醒本章重点提醒概念：概念：多基因遗传、多基因病、易感性、易患性、阈值、多基因遗传、多基因病、易感性、易患性、阈值、遗传度遗传度质量性状与数量性状特点质量性状与数量性状特点多基因遗传规律及特点多基因遗传规律及特点常见多基因病有哪些常见多基因病有哪些多基因遗传病特点多基因遗传病特点多基因遗传病再发风险预测多基因遗传病再发风险预测3多基因遗传和常见复杂疾病第3页 多基因遗传多基因遗传(polygenic inheritance)人人类类许许多多遗遗传传性性状状或或疾疾病病不不是是由由一一对对主主基基因因，而而是是由由多多对对基基因因协协同同决决定定，这这些些基基因因对对表表型型影影响响小小，故故称称微微效效基基因因(minor gene)，多多对对微微效效基基因因累累加加起起来来能能够够形形成成显显著著表表型型效效应，称为应，称为加性效应加性效应，这些基因称为，这些基因称为加性基因加性基因(additive gene)。多多基基因因遗遗传传除除受受微微效效基基因因作作用用外外，还还受受环环境境原原因因影影响响，所所以以，这这种种遗遗传传方方式式又又称称多多基基因因遗遗传传或或多多因因子子遗遗传传(multifactorial inheritance)。4多基因遗传和常见复杂疾病第4页第一节第一节 多基因遗传特点多基因遗传特点 一、质量性状与数量性状一、质量性状与数量性状1 1、质量性状、质量性状质质量量性性状状:属属于于单单基基因因性性状状，受受控控于于一一对对主主基基因因，相相对对性性状之间变异是不连续，差异显著。状之间变异是不连续，差异显著。变异个体可显著区分为变异个体可显著区分为2 23 3个群个群，这种变异在群体呈，这种变异在群体呈不连不连续分布续分布（图）。（图）。比如：豌豆种子形状、多指、并指、白化病及红绿色盲等。比如：豌豆种子形状、多指、并指、白化病及红绿色盲等。5多基因遗传和常见复杂疾病第5页质量性状变异分布图质量性状变异分布图完全显性完全显性不完全显性不完全显性 单基因遗传性状在群体中变异分布是不连续。单基因遗传性状在群体中变异分布是不连续。6多基因遗传和常见复杂疾病第6页2 2、数量性状、数量性状数量性状：属于数量性状：属于多基因性状多基因性状，受控于两对或两对以上等位，受控于两对或两对以上等位基因，相对性状之间变异是连续，差异不显著。基因，相对性状之间变异是连续，差异不显著。性状变异性状变异是连续是连续,以以正态分布曲线正态分布曲线表示，人身高、体重、表示，人身高、体重、肤色、血压和智力都是多基因性状。肤色、血压和智力都是多基因性状。比比如如：人人身身高高由由矮矮到到高高是是逐逐步步过过渡渡，很很矮矮和和很很高高两两种种极极端端人人只只是是极极少少数数，大大多多数数人人身身高高靠靠近近平平均均值值，这这种种变变异异曲曲线线呈正态分布呈正态分布（图）。（图）。7多基因遗传和常见复杂疾病第7页假假设设两两个个等等位位基基因因（Aa和和Bb）频频率率相相等等（群群体体处处于于HW平平衡衡），其其中中，A和和B可可使使收收缩缩压压在在100mmHg基基础础上上增增加加10mmHg，a和和b对血压无影响（图）。对血压无影响（图）。基因型频率分布基因型频率分布 收缩压性状分布收缩压性状分布8多基因遗传和常见复杂疾病第8页决定性状基因座越多或等位基因越多，那么该性状分布曲线决定性状基因座越多或等位基因越多，那么该性状分布曲线越平滑（靠近正态分布）。越平滑（靠近正态分布）。9多基因遗传和常见复杂疾病第9页二、多基因遗传规律二、多基因遗传规律1、多基因遗传规律多基因遗传规律多多基基因因遗遗传传数数量量性性状状变变异异既既受受多多个个基基因因控控制制，又又受受环环境原因境原因影响。影响。每每对对等等位位基基因因彼彼此此之之间间没没有有显显性性与与隐隐性性区区分分，而而是是共共显性显性。其其遗遗传传规规律律不不一一样样于于孟孟德德尔尔遗遗传传方方式式（AD、AR或或X连连锁）。锁）。10多基因遗传和常见复杂疾病第10页2 2、多基因遗传特点、多基因遗传特点两两个个极极端端变变异异（纯纯合合子子）个个体体杂杂交交后后，子子1 1代代大大部部分分为为中中间型间型，在环境影响下，含有一定变异范围。，在环境影响下，含有一定变异范围。两两个个中中间间型型子子1 1代代杂杂交交后后，子子2 2代代大大部部分分为为中中间间型型，但但其其变变异异范范围围要要比比子子1 1代代广广泛泛，也也可可出出现现极极端端变变异异个个体体（纯纯合合子子）；除除环环境境原原因因影影响响外外，基基因因分分离离和和自自由由组组合合对对变变异异也有作用。也有作用。在在随随机机杂杂交交群群体体中中，变变异异范范围围很很广广，然然而而大大多多数数个个体体靠靠近中间型，极端个体极少，环境与遗传原因都起作用。近中间型，极端个体极少，环境与遗传原因都起作用。11多基因遗传和常见复杂疾病第11页比如：人体身高比如：人体身高 基因型（极高）基因型（极高）基因型（极矮）基因型（极矮）P:AABB X aabbF1:中间型中间型 AaBb X AaBbF2:AABB AaBB AaBb aaBb aabb 高高 矮矮12多基因遗传和常见复杂疾病第12页第二节第二节 多基因遗传病易患性与阈值模型多基因遗传病易患性与阈值模型 一一些些常常见见先先天天畸畸形形和和病病因因复复杂杂疾疾病病，其其发发病病都都含含有有一一定定遗遗传传基基础础，并并常常表表现现出出家家族族倾倾向向，但但不不符符合合单单基基因因遗遗传传方方式式，即即患患者者同同胞胞发发病病率率不不遵遵照照1/21/2或或1/41/4规规律律，大大约约在在1%-10%，表表明明这这些些疾疾病病含含有有多多基基因因遗遗传传基基础础，故故称称为为多多基基因因病病（polygenic disease），因因为为它它们们遗遗传传基基础础很复杂，属于很复杂，属于复杂遗传病复杂遗传病（complex genetic disease）。13多基因遗传和常见复杂疾病第13页常见多基因遗传病常见多基因遗传病n原发性高血压原发性高血压n糖尿病糖尿病n冠状动脉病冠状动脉病 n精神分裂症精神分裂症n哮喘哮喘n一些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）一些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）14多基因遗传和常见复杂疾病第14页一、常见病和先天畸形遗传原因一、常见病和先天畸形遗传原因1 1、家系研究、家系研究n患者亲属发病率显著增高，表现为患者亲属发病率显著增高，表现为“家族倾向家族倾向”，且与亲属级别成正比。且与亲属级别成正比。n患者同胞、双亲、儿女含有患者同胞、双亲、儿女含有相同发病风险相同发病风险。n随亲属级别降低，发病风险快速降低。随亲属级别降低，发病风险快速降低。15多基因遗传和常见复杂疾病第15页唇裂唇裂腭裂患者腭裂患者16多基因遗传和常见复杂疾病第16页唇裂（唇裂（腭裂）发病率家系研究腭裂）发病率家系研究亲属亲属受累亲属百分数受累亲属百分数同群体相比亲属发病率一级一级 4.1 40二级二级0.78三级三级0.33唇裂（唇裂（腭裂）群体发病率约为腭裂）群体发病率约为0.0010.00117多基因遗传和常见复杂疾病第17页2、双生子研究、双生子研究n若若疾疾病病完完全全遗遗传传，则则单单卵卵双双生生子子性性状状应应该该100%一一致致，异异卵双生子性状卵双生子性状50%一致。一致。n若疾病若疾病完全不遗传完全不遗传，则单卵双生子和异卵双生子性状一致，则单卵双生子和异卵双生子性状一致程度大约相同，显著程度大约相同，显著 100%。n若疾病是若疾病是多基因多基因并有显著遗传原因时，则单卵双生子性状并有显著遗传原因时，则单卵双生子性状一致程度一致程度 群体患病率。群体患病率。伴随亲属级别降低，亲属再发风险快速降低。伴随亲属级别降低，亲属再发风险快速降低。畸畸 形形群体发病率群体发病率同普通群体相比亲属发病率增加倍数同卵双生子同卵双生子一级亲属一级亲属二级亲属二级亲属三级亲属三级亲属唇裂唇裂腭裂腭裂0.0014004073畸形足畸形足0.0013002552神经管缺点0.00282先天性髋脱位先天性髋脱位0.0022002532先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.005801051.533多基因遗传和常见复杂疾病第33页3 3、患病风险随受累亲属数目标增加而增高、患病风险随受累亲属数目标增加而增高患儿数越多患儿数越多双亲携带致病基因越多。双亲携带致病基因越多。易患性分布曲线右移。易患性分布曲线右移。比比如如：一一对对夫夫妇妇已已经经有有一一个个唇唇裂裂患患儿儿，再再次次生生育育再再发发风风险险为为4%，若若又又生生出出一一个个这这么么患患者者，则则表表明明夫夫妇妇二二人人都都带带有有较较多多易易患患基基因因，即即使使他他们们本本人人未未发发病病，但但其其易易患患性性靠靠近近阈阈值值，这这就就是是基基因因效效应应所所致致，再再次次生生育育再再发发风风险险将将增增加加2-3倍，即近于倍，即近于10%。34多基因遗传和常见复杂疾病第34页4 4、多基因病患者病情越重，其亲属患病风险越高、多基因病患者病情越重，其亲属患病风险越高患病同胞病情越重患病同胞病情越重潜在遗传易患性越大。潜在遗传易患性越大。位于易患性分布曲线偏右侧。位于易患性分布曲线偏右侧。比比如如：患患者者为为单单侧侧唇唇裂裂不不伴伴有有腭腭裂裂，其其同同胞胞发发病病风风险险约约为为2.46%；若若患患者者为为单单侧侧唇唇裂裂伴伴有有腭腭裂裂，其其同同胞胞发发病病风风险险约约为为4.0%；若若患患者者为为双双侧侧唇唇裂裂伴伴有有腭腭裂裂，其其同同胞胞发发病病风风险险约约为为5.6%。35多基因遗传和常见复杂疾病第35页5 5、某种疾病伴随群体发病率降低，患者亲属患病、某种疾病伴随群体发病率降低，患者亲属患病风险增加风险增加当当某某种种疾疾病病在在普普通通群群体体中中患患病病率率越越低低，则则遗遗传传阈阈值值越越高高，造造成成群群体体和和患患者者平平均均易易患患性性差差异异增增加加，所所以以，患患者者亲亲属属与普通群体平均易患性差异较大。与普通群体平均易患性差异较大。36多基因遗传和常见复杂疾病第36页6 6、某种多基因病发病率有性别差异时，发病率低性、某种多基因病发病率有性别差异时，发病率低性别，其后代发病风险相对较高别，其后代发病风险相对较高比比如如：先先天天性性幽幽门门狭狭窄窄，男男性性发发病病率率是是女女性性5 5倍倍（男男0.5%，女，女0.1%）。）。如为男性患者，儿子发病风险为如为男性患者，儿子发病风险为5.5%，女儿发病风险为，女儿发病风险为1.4%；相反，如为女性患者，儿子发病风险为相反，如为女性患者，儿子发病风险为20%，女儿发病风，女儿发病风险为险为7%（图）（图）。37多基因遗传和常见复杂疾病第37页先证者及其亲属幽门狭窄患病率性别差异先证者及其亲属幽门狭窄患病率性别差异38多基因遗传和常见复杂疾病第38页二、复杂疾病二、复杂疾病研究方法：研究方法：相对风险相对风险(Relative Risk)家庭聚集倾向程度；家庭聚集倾向程度；双生子法双生子法(Twin method)MZ&DZ；领养研究领养研究(Adoption study)区分区分 遗传原因遗传原因 家庭环境家庭环境连锁分析连锁分析 (Linkage analysis)利用家系，定位与遗利用家系，定位与遗传标识邻近致病基因；传标识邻近致病基因；相相关关研研究究 (Association study)利利用用候候选选基基因因，寻寻找找人群中与疾病发生相关特定等位基因。人群中与疾病发生相关特定等位基因。39多基因遗传和常见复杂疾病第39页