TP53-EGFR共突变对非小细胞肺癌预后及治疗的研究进展 (1).pdf

基金项目:山东省医药卫生科技发展计划项目(编号:)作者单位:.济宁医学院临床医学院(济宁).济宁市第一人民医院呼吸与危重症医学科作者简介:陈琪女()硕士研究生从事肺部恶性肿瘤诊断与治疗的相关研究通信作者:韩丽萍 :.共突变对非小细胞肺癌预后及治疗的研究进展陈琪 何明旭 贾科良 苗健龙 综述 韩丽萍 审校【摘要】非小细胞肺癌()是全球癌症相关死亡的主要原因 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂()是目前 患者靶向表皮生长因子受体()突变的标准一线治疗方法然而原发性或获得性耐药会导致治疗中断和疾病进展 突变是 突变型 患者中最常见的共突变研究表明 共突变提示患者预后不良对这类突变患者的治疗方案尚未达成共识 本文就 突变在晚期 突变型 患者中的预后价值和 共突变晚期 患者治疗的研究进展进行综述【关键词】非小细胞肺癌 表皮生长因子受体共突变预后治疗【中图分类号】.【文献标识码】:./.【】().()().【】肺癌是全球第二大恶性肿瘤也是癌症相关死亡的最常见原因 非小细胞肺癌()是最常见的肺癌类型约占肺癌病例总数的 表皮生长因子受体()是非小细胞肺癌最重要的驱动基因之一其突变形式诱导表皮生长因子酪氨酸激酶的组成性活化导致肿瘤的增殖不受控制 近年来表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂()的应用明显改善了 突变型 患者的预后但 耐药已成为 治疗不可避免的难题 耐药性是由独特的亚分子特征引起的包括 突变亚型和并发其他突变 突变能够诱导致癌作用和促进肿瘤进展影响患者预后和对治疗的反应 性 目 前 的 研 究 证 实 在 突 变 型 患者中合并 突变导致患者对 治疗应答率低、预后差 单药治疗并不是 共突变型 的最佳治疗方案 本文就 突变在晚期 突变型 患者中的预后价值和探索有效延长 共突变晚期 患者生存期的治疗方案的研究进展进行综述 突变与 突变 基因是一种重要的肿瘤抑制基因编码的肿瘤蛋白 由 个氨基酸组成该蛋白共有实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期 个结构域:末端激活结构域、中央 结合结构域()、末端的四聚化结构域和极端调控结构域 在平衡的稳定细胞状态下野生型 蛋白是一种肿瘤抑制因子参与调节 损伤和修复反应、阻滞细胞周期、诱导细胞衰老和凋亡抑制肿瘤的发生和血管生成等生物过程 的典型改变包括框架转换(删除和插入)、无意义、沉默和错义突变这些突变可能发生在整个基因序列中 错义突变是 最常见的突变()多聚集在 结合域(外显子 )通常所有这些 突变都被认为具有干扰 肿瘤抑制活性的能力但实际上在突变类别中存在很大的差异这些差异可能会产生不同的结果在 患者中约 的 突变阳性病例中可检测到共存的 突变 突变是 突变型 最常合并的突变 突变最常见的类型为 外显子 和外显子 不常见的为 外显子 或 插入突变 此外在不同类型的 突变中 突变在每个外显子上的分布数量和比例不同 外显子 突变在 外显子 突变的患者中更常见而 外显子 突变在 外显子 的患者中更常见 共突变对 治疗效果的影响 等进行的荟萃分析纳入了 项研究共计 例 突变型 患者旨在探讨 突变型 患者 治疗的预后与 突变之间的关系 结果表明与 野生型相比 共突变患者无进展生存期()和总生存期()缩短差异有统计学意义(:.:.:.:.)亚组分析结果提示外显子 突变预示着较差的预后包括较短的 和 等研究显示在 突变型 患者中合并 外显子 或 突变组的中位无进展生存期()和 短于其他 突变亚型和 野生型患者(:.个月.个月.个月.:.个月.个月.个月.)在晚期 突变型 患者中 外显子 或 突变是独立的预后因素 等研究在不同 共突变状态下对 治疗反应的差异 相较于 野生型合并 突变的 突变型 患者显示出更短的 和(:.个月.个月 .:.个月.个月.)此外该研究证实与野生型 相比 外显子、突变预示更短的 和 综上所述虽然 突变亚型对预后的影响尚无统一定论但 合并 突变整体上会降低 患者服用 的疗效 共突变影响 患者 治疗耐药的机制 突变患者的不良预后可能是由于 蛋白肿瘤抑制功能的丧失、基因组不稳定功能的获得以及癌细胞转录组和表型调节能力的丧失 文献报道除了失去野生型 的抑癌功能外许多突变 蛋白获得了独立于野生型 的新致癌活性如促进肿瘤的生长、浸润和转移同时也与耐药性的获得相关 一项临床前研究报道基因突变可以减少吉非替尼诱导的细胞凋亡而野生型 可以通过调节 系中的 信号通路来增强吉非替尼诱导的细胞生长抑制和凋亡 共突变 患者发生小细胞肺癌()转化可能是对 耐药的机制之一 研究认为/视网膜母细胞瘤基因 ()突变型肺癌具有独特的组织学转化风险通常在 治疗初始反应后出现侵袭性临床病程其中 表现为新生 或最终发生 转化 等研究报道 共突变增加了细胞外基质组织和细胞表面受体信号通路 和 的表达从而导致患者预后不良 一项纳入 例患者的临床研究结果显示在 突变型 患者中 突变通过降低基因组的稳定性来提高癌细胞基因突变的潜力使、等耐药性突变更易出现并可能与其他基因组相互作用促进 耐药性的获得 此外该研究还发现 突变的肿瘤与野生型肿瘤相比具有更高的肿瘤突变负荷这种突变负荷在 治疗中变得更加明显这表明 突变可促进体细胞突变的获得目前 共突变导致晚期 突实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期变型 患者对 耐药的机制尚不明确但上述研究表明 共突变导致耐性药的机制可能与细胞功能和信号通路的改变有关 共突变患者的治疗.联合抗血管生成药肿瘤血管生成是一个新的异常血管网络形成的复杂过程是肿瘤生长和转移的主要原因之一 血管内皮生长因子()是诱导肿瘤微血管形成的主要介质与 的进展、复发和转移有关 目前的抗血管生成药物主要是针对/受体()信号通路 研究发现 突变可上调 和 突变可结合到 启动子转录起始位点通过促进 上调来调节血管生成 等研究显示与 野生型患者相比 突变型患者在接受/抑制剂治疗时具有良好的预后 一项纳入 例 突变型晚期 患者的单中心回顾性分析报道与 单药治疗相比贝伐单抗联合 方案显著改善了 共突变患者的(个月.个月 .)等研究显示在 共突变的晚期 患者中 联合抗血管生成药物或化疗治疗组患者的 明显长于 组(.个月.个月.)上述 突变类型均对 联合化疗治疗敏感与 突变患者的生存获益相关 同时该研究基于 治疗的分组研究表明联合组患者的客观缓解率和长期缓解率高于单药治疗组(客观缓解率:.长期缓解率:.)联合化疗可以增加 突变患者对 治疗的应答率和持续时间 一项纳入 例 突变患者的研究将患者分为 单药组和 联合化疗组 结果显示单药组和联合组的 分别为.个月(:.)和.个月(:.)两组差异有统计学意义(.)联合治疗可使患者显著受益 等研究显示在 共突变的患者中与 治疗组相比 联合化疗治疗组获益更显著(.个月.个月.).联合免疫检查点抑制剂近年来免疫检查点抑制剂()已经成为一种有效的癌症治疗选择 是指针对程序性死亡受体 ()/程序性死亡配体()的抗体可以阻断 /介导的抑制信号 是目前用于预测 对 治疗反应的标准生物标志物 等进行的一项针对中国大型队列的真实研究探讨了 患者中 表达与主要驱动基因和抑制基因改变以及预后的相关性 结果显示 突变与 高表达显著相关(.)同时该研究还发现 高表达与 和肿瘤抑制基因(如)共突变显著相关而单独的 突变与 高表达无关最近的几项临床研究报道 突变的晚期非小细胞肺癌患者可以从 治疗中受益 一项纳入 例接受彭布罗利珠单抗治疗的 患者的回顾性研究显示在接受 治疗的 患者中 突变型患者比 野生型患者有更长的 等研究表明使用 治疗的 突变肺腺癌患者的 明显延长 等研究发现/单基因突变肿瘤患者的 和 在应用 治疗后均有明显改善但改善程度不同 等研究了 名接受 治疗的 突变型 患者发现合并 共突变患者的 显著长于 野生型患者(.个月.个月.)基于以上研究我实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期们可以推测对于 共突变 患者 联合 治疗是一种有较好临床获益的选择但目前关于 联合 治疗 共突变 患者的疗效尚未得到广泛证实 有研究表明 联合 治疗可显著增加贫血、恶心、呕吐、间质性肺炎等不良反应的发生率因此需要更多的临床研究来探索 联合 治疗方案的临床治疗价值 小结与展望目前大多数研究表明 突变是晚期 突变型 患者预后不良的重要标志和预测因子 然而 突变的类型非常复杂哪些基因突变有助于预后和预测尚未得出一致的结论仍需进一步分析 虽然 共突变影响预后的确切机制尚不明确但目前的研究表明 共突变可能通过细胞功能和通路的失调以及 患者发生小细胞肺癌转化从而产生对 的原发性或继发性耐药这提示我们 联合化疗、抗血管生成治疗或免疫治疗可能是 共突变晚期 患者有价值的选择 然而所有这些研究都是回顾性的且样本量较少 因此我们期待未来有样本量更大的多中心、前瞻性研究进行进一步验证并总结归纳出最佳的治疗方案给患者带来更好的临床获益参考文献 .:.():.()():.():.:.:.:.()():.():.:.:.():.:.():.:.():.王蓉潘思思宋霞.晚期非小细胞肺癌 共突变的研究进展.中国肺癌杂志():.().()():.():.():.:.():.:().():.():.实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期()():.():.():.():.:.():.:.():.:.:.:.():./:.():.:.:.:.():.():.:().():.商凯.联合化疗一线治疗/基因共突变晚期 的疗效及安全性观察.南昌:南昌大学.:./.:.:.():.:.:./().:.:.().():.(收稿日期:修回日期:)实用肿瘤学杂志 年第 卷第 期总第 期