PCOS患者血清血管生成素样蛋白2、4水平与卵巢间质血流动力学的关系.pdf

Tianjin Med J,September 2023,Vol.51 No.9PCOS患者血清血管生成素样蛋白2、4水平与卵巢间质血流动力学的关系赵芳园1，邹红1，时思毛2，徐芳2，左冬冬3摘要：目的探讨多囊卵巢综合征（PCOS）患者血清血管生成素样蛋白2、4（Angptl2、Angptl4）与卵巢间质血流动力学的关系。方法选取123例PCOS患者（PCOS组）及41例健康志愿者（对照组），比较2组血清Angptl2、Angptl4水平及卵巢间质收缩期最大血流速度（PSV）、搏动指数（PI）、阻力指数（RI）；分析Angptl2、Angptl4与PSV、PI、RI及PCOS的关系及两者对PCOS的预测价值。结果PCOS组左右侧卵巢间质PI、RI均低于对照组，PSV高于对照组（P0.05）。Pearson分析显示，PCOS患者血清Angptl2、Angptl4与左右侧卵巢间质PSV呈正相关，与PI、RI呈负相关（P0.01）。Logistic 回归结果显示，高 HOMA-IR（OR=1.921，95%CI：1.0174.154）、高 BMI（OR=1.459，95%CI：1.0853.220）、高 Angptl2（OR=2.625，95%CI：1.3306.324）、高 Angptl4（OR=3.543，95%CI：1.9158.147）是影响PCOS发生的危险因素（P0.05）。受试者工作特征（ROC）曲线显示，血清Angptl2、Angptl4单独应用时，预测PCOS的AUC（95%CI）为0.747（0.6610.821）、0.769（0.6850.841），低于两者联合应用的0.879（0.7930.921，P0.05）。结论血清Angptl2、Angptl4在PCOS患者中异常升高，与卵巢间质血流动力学相关，且两者与PCOS发生密切相关，可作为评估PCOS的参考指标。关键词：多囊卵巢综合征；卵巢间质；血流动力学；血管生成素样蛋白2；血管生成素样蛋白4中图分类号：R711.75文献标志码：ADOI：10.11958/20222119Changes of serum angiopoietin-like protein 2 and 4 levels and their relationship with ovarianinterstitial hemodynamics in patients with PCOSZHAO Fangyuan1,ZOU Hong1,SHI Simao2,XU Fang2,ZUO Dongdong31 Department of Ultrasound Medicine,2 Department of Gynaecology,3 Preventive Medicine Centre,the First AffiliatedHospital of Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine,Harbin 150040,ChinaCorresponding AuthorE-mail:Abstract:ObjectiveTo investigate changes of serum Angptl2 and Angptl4 levels in patients with polycystic ovarysyndrome(PCOS)and their relationship with ovarian interstitial hemodynamics.MethodsA total of 123 PCOS patients(the PCOS group)and 41 healthy volunteers(the control group)were selected.The serum Angptl2 and Angptl4 levels,thepeak systolic velocity(PSV),pulsation index(PI)and resistance index(RI)of ovarian interstitial were compared between thetwo groups.The relationship between Angptl2,Angptl4,PSV,PI,RI and PCOS and their predictive value to PCOS wereanalyzed.ResultsThe PI and RI values of left and right ovarian interstitial were lower in the PCOS group than those in thecontrol group,and PSV values were higher than those in the control group(P0.05).Pearson analysis showed that serum基金项目：黑龙江省中医药管理局科研项目（2018-064）作者单位：1黑龙江中医药大学附属第一医院超声医学科（邮编150040），2妇科，3医院前治疗中心作者简介：赵芳园（1982），女，主治医师，主要从事超声医学诊断方面研究。E-mail：通信作者E-mail：临床研究pathwayJ.J Clin Med，2020，9（7）：1258-1264.doi：10.3390/jcm9072074.19 GIEBELER A，BRANDENBURG L O，KALDENBACH M，et al.Lack of hepatic c-Met and gp130 expression is associated with animpaired antibacterial response and higher lethality after bile ductligationJ.Lab Invest，2012，92（12）：1726-37.doi：10.1038/labinvest.2012.122.20 FIESTAS V E，DE R C，DE E L.The role of growth factors in thepathogenesis of dengue：a scoping review J.Pathogens，2022，11（10）：478-485.doi：10.3390/pathogens11101179.21 陈静波.C-反应蛋白、降钙素原对脓毒症患者早期诊断及病情评估的应用价值 J.国际检验医学杂志，2020，41（2）：242-244.CHEN J B.The value of C-reactive protein and pro Calcitonin inthe early diagnosis and assessment of sepsis J.Inter J Lab 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mL。（2）近1个月内未接受非甾体抗炎药或影响胰岛素水平的药物者。排除标准：（1）近期严重感染性疾病者。（2）伴其他妇科疾病，如卵巢良恶性肿瘤、子宫内膜异位等。（3）伴其他内分泌系统疾病，如甲状腺疾病、代谢综合征等。（4）合并恶性肿瘤者。（5）伴可引起排卵障碍的其他病因者。（6）存在心脑血管疾病、原发性高血压等血管相关疾病者。（7）有精神病史者。另选取同期体检中心41例健康志愿者（对照组），均为女性，年龄2236岁，平均（31.123.16）岁。所有研究对象均签订知情同意书并获得医院伦理委员会批准（批号HZYLLKY202201601）。1.2研究方法1.2.1阴道超声检查月经结束35 d后，采用彩色多普勒超声诊断仪（GE Voluson E10型，探头频率5.08.0 MHz），先二维模式下整体扫查卵巢形态，再切换血流显像模式，记录双侧卵巢间质内动脉的收缩期最大血流速度（peak systolicvelocity，PSV）、搏动指数（pulsation index，PI）、阻力指数（resistance index，RI），测量3次取均值，均由同一名经验丰富的超声科医师操作。1.2.2临床资料收集及实验室指标检测记录年龄、体质量指数（BMI），PCOS组及对照组均在月经第35天上午采集空腹肘静脉血5 mL，离心（3 000 r/min，半径11.5 cm）10 min，取上清液并分成2份。一部分检测血清激素：卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黄体生成素（luteinizinghormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）、睾酮（testosterone，T）、泌乳素（prolactin，PRL）。空腹血糖（FPG）和血清激素均采用全自动生化仪（日本东芝，型号 FR2000）及其配套试剂盒检测，用电化学发光法检测空腹胰岛素（FINS），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）=FPGFINS/22.5；另一部分采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清Angptl2和Angptl4水平，Angptl2检测试剂盒购自无锡东林科技发展有限公司（货号 DL-ANGPTL2-Hu），Angptl4检测试剂盒购自美国Thermo Fisher公司（货号EHANGPTL4），按照试剂盒说明书于490 nm波长处测量吸光度值，根据标准曲线计算 Angptl2 和 Angptl4浓度。1.3统计学方法采用SPSS 26.0进行数据分析，计量资料以均数标准差（xs）表示，组间比较采用t检验；2样本间的相关性用Pearson法分析；采用Logistic回归分析PCOS影响因素，绘制受试者工作特征（ROC）曲线进行预测价值分析。以双侧P0.05为差异有统计学意义。2结果2.12 组基线资料及血清 Angptl2、Angptl4 水平比较PCOS组BMI、LH、LH/FSH比值、T、HOMA-IR、Angptl2 and Angptl4 were positively correlated with PSV of left and right ovarian interstitial,and negatively correlated withPI and RI of left and right ovarian interstitial in patients with PCOS(P0.01).Logistic regression results showed that highHOMA-IR(OR=1.921,95%CI:1.017-4.154),high BMI(OR=1.459,95%CI:1.085-3.220),high Angptl2(OR=2.625,95%CI:1.330-6.324),high Angptl4(OR=3.543,95%CI:1.915-8.147)levels were related factors affecting the occurrence ofPCOS(P0.05).Receiver operating characteristic curve(ROC)showed that the AUC(95%CI)of predicted PCOS were0.747(0.661-0.821)and 0.769(0.685-0.841)when serum Angptl2 and Angptl4 were used alone.It was lower than that of0.879(0.793-0.921,P0.05)for the combined application.ConclusionThe abnormal levels of serum Angptl2 andAngptl4 in PCOS patients are related to the hemodynamics of ovarian interstitial,and they are closely related to theoccurrence of PCOS,which can be used as reference indexes for the evaluation of PCOS.Key words:polycystic ovary syndrome;ovarian interstitial;hemodynamics;angiopoietin-like protein 2;angiopoietin-like protein 4989Tianjin Med J,September 2023,Vol.51 No.9Angptl2、Angptl4水平高于对照组（P0.01），2组年龄、FSH、E2、PRL比较差异无统计学意义，见表1、2。2.22组卵巢间质血流动力学参数比较卵巢超声检查提示PCOS患者卵巢和卵泡体积较大，卵泡数量较多（图1）。与对照组比较，PCOS组左右侧卵巢间质PI、RI值降低，PSV值升高（P0.01），见表3。2.3PCOS患者血清Angptl2和Angptl4水平与卵巢间质血流动力学参数的关系PCOS 患者血清Angptl2和Angptl4与左右侧卵巢间质PSV呈正相关（P0.01）；血清Angptl2和Angptl4与左右侧卵巢间质PI、RI呈负相关（P0.01）。见表4。2.4PCOS 的影响因素分析以年龄、BMI、血清LH/FSH、LH、T、HOMA-IR、Angptl2、Angptl4为自变量，以PCOS为因变量（有=1，无=0），进行Logistic回归分析，结果显示，升高的HOMA-IR、BMI、Angptl2和 Angptl4 均是影响 PCOS 发生的危险因素（P0.05），见表5。组别对照组PCOS组tn41123Angptl22.600.615.120.9416.211Angptl412.813.5726.115.1015.471Tab.2Comparison of serum Angptl2 and Angptl4 levelsbetween the two groups表22组血清Angptl2和Angptl4水平比较（g/L，xs）Fig.1Ultrasound images of ovarian stromal in PCOS patients图1PCOS患者卵巢间质超声影像图患者女，27岁，PCOS，左侧卵巢大小36 mm18 mm34 mm，体积11.9 cm3，卵泡数量 12 个以上，大小 25 mm；右侧卵巢 36 mm21 mm33 mm，体积13.4 cm3，卵泡数量12个以上，大小26 mm。（xs）组别对照组PCOS组tn41123PSV/（cm/s）左侧6.581.039.151.2511.912右侧6.591.109.181.1412.686Tab.3Comparison of hemodynamic parameters ofovarian interstitial between the two groups表32组卵巢间质血流动力学参数比较组别对照组PCOS组tPI/%左侧1.070.170.850.167.399右侧0.940.200.810.134.886组别对照组PCOS组tRI/%左侧0.590.060.520.084.427右侧0.580.080.530.073.120项目PSVPIRI侧别左侧右侧左侧右侧左侧右侧Angptl2r0.4150.404-0.621-0.619-0.650-0.642P0.0050.0060.0010.0010.0010.001Angptl4r0.5020.333-0.489-0.377-0.307-0.300P0.0010.0010.0010.0010.0010.001Tab.4Analysis of the relationship between serumAngptl2 and Angptl4 levels and hemodynamicparameters of ovarian interstitial表4血清Angptl2和Angptl4水平与卵巢间质血流动力学参数的相关性组别对照组PCOS组tn41123年龄/岁31.123.1631.303.440.294BMI/（kg/m2）22.653.4226.183.206.012FSH/（U/L）4.231.374.651.251.816LH/（U/L）5.773.0112.404.239.287Tab.1Comparison of basic clinical features between thetwo groups表12组基本临床特征的比较（xs）P0.01；表2、3同。组别对照组PCOS组tLH/FSH比值1.350.492.680.6112.646E2/（pg/L）46.3414.5041.9013.841.758T/（nmol/L）1.240.643.651.2611.719PRL/（nmol/L）0.720.300.660.241.098HOMA-IR2.910.504.250.7211.051指标HOMA-IRBMIAngptl2Angptl4年龄LH/FSHLHT常数项0.6530.3780.9651.2650.0020.2200.0140.0361.217SE0.3110.0900.4210.3450.0030.2030.0120.0301.314Wald24.40917.6405.25413.4440.4441.1751.3611.4400.859P0.0350.0010.0220.0010.2570.1340.1240.0910.354OR1.9211.4592.6253.5431.0021.2461.1041.3073.375OR95%CI1.0174.1541.0853.2201.3306.3241.9158.1470.8201.2610.7541.8270.7001.1140.7251.374Tab.5Logistic regression analysis of related factors ofPCOS occurrence表5PCOS发生相关因素Logistic回归分析990天津医药 2023 年 9 月第 51 卷第 9 期2.5血清 Angptl2、Angptl4 水平对 PCOS 的预测价值以PCOS组为阳性、对照组为阴性，建立ROC诊断模型，联合应用按照 LogP 模式进行拟合诊断，ROC分析结果显示，血清Angptl2和Angptl4单独应用时AUC均低于Angptl2、Angptl4联合应用，差异有统计学意义（Z分别为4.258、2.135，P0.05）。见表6、图2。3讨论PCOS是不孕症的主要病因之一，给育龄期女性身心健康均造成严重影响9。关于PCOS发病机制尚无统一定论，多认为与肥胖、内分泌紊乱、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、炎症反应等有关。此外，血管生成失调与PCOS的关系也有诸多研究证实10-11。研究显示，PCOS 卵巢血供呈现周期性改变，但当血供异常增加时会导致血管增生，引发卵巢囊肿、肿瘤等疾病，因卵巢血流灌注对卵泡发育成熟及排卵有重要影响12。监测卵巢间质血供异常改变在临床中有一定难度，寻找与之密切相关的血清标志物有重要临床意义。宋小青等13研究发现，PCOS患者血清Ang高表达，且与IR有关，提示血管功能异常参与 PCOS 发生及发展。Angptl2、Angptl4 与Ang结构类似，但功能更丰富，不仅能调节血管内皮细胞功能、参与血管内皮修复，还与糖脂代谢、炎症反应等有关14-15。因此，探讨血清Angptl2、Angptl4水平改变与卵巢间质血流动力学改变的关系有助于监测PCOS发生及病情发展。本研究发现，PCOS组左右侧卵巢间质PI、RI值均低于对照组，PSV值及Angptl2、Angptl4表达高于对照组，说明PCOS患者血清Angptl2、Angptl4水平呈升高状态，卵巢间质血流阻力降低。Angptl2、Angptl4是调节代谢与血管稳态的多功能糖蛋白16。Zhou 等17研究发现，外泌体 miR-211 可靶向抑制Angptl2表达，从而抑制肥胖母猪脐静脉内皮细胞增殖及血管生成。Li 等18发现，PCOS 患者 Angptl2、Angptl4升高可促进卵巢组织血管生成，而机体为应对过度的血管生成可能启动了代偿机制，从而引起卵巢局部环境紊乱，最终导致卵巢组织病理损害。PCOS患者卵巢间质血流波峰圆钝，呈现“高速低阻”现象，提示 PCOS 卵巢血流异常丰富，这与陈奕男等19研究结果相似。本研究结果显示，PCOS患者血清Angptl2、Angptl4与左右侧卵巢间质PSV 呈正相关，与左右侧卵巢间质PI、RI呈负相关，提示PCOS患者血清Angptl2、Angptl4水平与卵巢间质血流速度正相关，与血流阻力负相关。分析其可能机制为，Angptl2、Angptl4能够直接诱导卵巢间质血管生成。此外，卵巢血供增加伴随机体激素水平改变，为新生血管提供更适应生长的环境，进一步加速异常血管增生，形成恶性循环20-21。本研究结果显示，高HOMA-IR、BMI、Angptl2和Angptl4均是影响PCOS 发生的危险因素。Angptl2在PCOS大鼠模型卵巢组织中高表达，给予二甲双胍干预后 Angptl2 及 IR 降低，推测 Angptl2 可能通过PI3K信号通路影响内分泌环境而参与疾病发展22。Spitler等23研究发现，Angptl4基因敲除小鼠在长期高脂喂养期间葡萄糖耐量及三酰甘油摄取量均无明显改变，证实 Angptl4 参与脂代谢及 IR 的调节。Schinzari等24指出，与非肥胖患者相比，不同肥胖亚型（代谢正常、代谢异常、2型糖尿病）患者循环血中Angptl4均升高，血管反应性降低，提示Angptl4与内皮功能障碍有关。由此可推测，Angptl2、Angptl4作为代谢调节因子，可能通过影响IR、卵巢间质血管内皮功能导致PCOS发生。ROC曲线分析发现，血清 Angptl2、Angptl4 单独应用时，均低于 Angptl2、Angptl4联合应用的AUC，提示血清Angptl2、Angptl4水平与PCOS发生密切相关，可作为PCOS发生的参考指标。综上，血清 Angptl2、Angptl4 在 PCOS 患者中升高，与卵巢间质血流速度正相关，与血流阻力负相关，且血清Angptl2、Angptl4水平可作为评估PCOS发生的参考指标。本次开展的是单中心小样本研指标Angptl2Angptl4联合最佳截断值/（g/L）3.3418.82敏感度/%74.8081.3075.60特异度/%85.3773.1790.24约登指数0.6020.5450.658AUC（95%CI）0.747（0.6610.821）0.769（0.6850.841）0.879（0.7930.921）Tab.6Predictive value of serum Angptl2 and Angptl4levels to PCOS表6血清Angptl2和Angptl4水平对PCOS的预测价值联合方程：LogP=-10.897+0.082Angptl2+0.010Angptl4。a:Angptl2b:Angptl4c:联合d:参考线abcd0.00.20.40.60.81.01.00.80.60.40.20.0敏感度1特异度Fig.2ROC curve of serum Angptl2 and Angptl4 to predict PCOS图2血清Angptl2和Angptl4水平预测PCOS的ROC曲线图991Tianjin Med J,September 2023,Vol.51 No.9究，2项血清指标进行预测的最佳截断值可能存在一定偏倚，在后续研究中应该开展多中心大样本试验，提高血清Angptl2、Angptl4对PCOS预测截断值的准确性，为临床提供可靠依据。参考文献1 乔杰，李蓉，李莉，等.多囊卵巢综合征流行病学研究 J.中国实用妇科与产科杂志，2013，29（11）：849-852.QIAO J，LI R，LIL，et al.Epidemiology of polycystic ovary syndromeJ.ChineseJournal of Practical Gynecology and Obstetrics，2013，29（11）：849-852.2 WEI L，WU F，ZHANG J，et al.Evaluation of endocrine andmetabolic changes in polycystic ovary syndrome by ultrasonicimaging features under an intelligent algorithmJ.Comput MathMethods Med，2022，2022：1411943.doi：10.1155/2022/1411943.3 魏鏡讚，赵彦艳.多囊卵巢综合征的卵巢血管生成 J.中国实用妇科与产科杂志，2020，36（6）：567-570.WEI J Z，ZHAO Y Y.Ovarian angiogenesis in polycystic ovarian syndromeJ.ChineseJournal of Practical Gynecology and 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