学术讨论—缓控释制剂(药剂学).ppt

CPU缓释、控释制剂缓释、控释制剂(zhj)(zhj)www.A药物制剂新剂型药物制剂新剂型(jxng)与新技术与新技术1第一页，共四十四页。第一代第一代 普通制剂普通制剂(zhj)第二代第二代 缓释制剂（长效制剂）缓释制剂（长效制剂）第三代第三代 控释制剂控释制剂 第四代第四代 靶向制剂靶向制剂 第五代第五代 应答式给药系统应答式给药系统药物制剂的发展药物制剂的发展(fzhn)脉冲脉冲(michng)给药、自调试给药给药、自调试给药 2CPU第二页，共四十四页。学习学习学习学习(xux)(xux)目标目标目标目标 掌握掌握缓缓（控控）释制剂的概念和特点。释制剂的概念和特点。掌握掌握缓缓（控控）释制剂的释药原理及方法。释制剂的释药原理及方法。熟悉熟悉缓缓（控控）释制剂的处方和制备工艺。释制剂的处方和制备工艺。了了解解(lioji)(lioji)缓缓（控控）释释制制剂剂的的处处方方设设计计和和体体内内外外评评价价 方法。方法。3CPU第三页，共四十四页。本章本章本章本章(bn zhn(bn zhn )内容内容内容内容概述概述(i sh)释药原理释药原理(yunl)和方法和方法缓控释制剂的设计缓控释制剂的设计处方及制备工艺处方及制备工艺1234缓控释制剂质量评价缓控释制剂质量评价54CPU第四页，共四十四页。一、一、基本基本(jbn)(jbn)定义定义1.缓释制剂缓释制剂 指用药后能在指用药后能在较长时间较长时间内持续缓慢释放药物以达到内持续缓慢释放药物以达到 长效长效作用的一类制剂。作用的一类制剂。一般为一般为一级一级释药过程释药过程（sustained-release preparations,extended-release,prolonged action,repeat-action,retarted）第一节第一节第一节第一节 概概概概 述述述述5CPU第五页，共四十四页。2.控释制剂控释制剂 指药物指药物(yow)(yow)在在预定时间预定时间内，以内，以预定速度预定速度恒定释放，使血浓长恒定释放，使血浓长时间时间恒定维持恒定维持在有效浓度范围的制剂。在有效浓度范围的制剂。（controlled-release preparations）广义广义：控释制剂包括控制释药控释制剂包括控制释药速度速度、方向方向和和时间时间，靶向制剂、，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。狭义狭义：在预定时间内以：在预定时间内以零级或接近零级速度零级或接近零级速度释放药物的制剂释放药物的制剂6CPU第六页，共四十四页。中国药典中国药典2005年版年版 缓释制剂：缓释制剂：缓慢地缓慢地非恒速释放非恒速释放，给药频率，给药频率 控释制剂：控释制剂：缓慢地缓慢地恒速或接近恒速恒速或接近恒速释放，给药频率释放，给药频率 血浓平稳血浓平稳美国美国(mi u)药典药典USP26版版 不区分缓释、控释不区分缓释、控释 extended-release preparations modified-release preparations7CPU第七页，共四十四页。二、特点二、特点(tdin)Ordinary preparationControl release Sustained release 8CPU第八页，共四十四页。延延长长给给药药间间隔隔，减减少少服服药药(f yo)频频率率，提提高高服服药药(f yo)顺顺应性；应性；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；降低胃肠道刺激；降低胃肠道刺激；提高生物利用度；提高生物利用度；减少给药总剂量。减少给药总剂量。优点优点(yudin)：9CPU第九页，共四十四页。剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；剂量调节的灵活性降低，如遇到特殊情况，不能立即停止治疗；基基于于健健康康人人群群(rnqn)的的平平均均动动力力学学参参数数设设计计的的，当当药药物物在在疾疾病病状状态态的的体体内内动动力力学学特特征征有有所所改改变变时时，不不能能灵灵活活调调整整给给药药方案；方案；处处方方成成本本较较高高，制制造造过过程程复复杂杂，大大生生产产易易出出现现质质量量问问题题（特特别是膜控型）别是膜控型）缺陷缺陷(quxin)：10CPU第十页，共四十四页。骨架型（基质型）骨架型（基质型）缓、控释制剂缓、控释制剂 膜控型（包衣膜控型（包衣(bo y)型）型）缓、控释制剂缓、控释制剂 其它：其它：渗透泵渗透泵控释制剂控释制剂 植入型植入型缓、控释制剂缓、控释制剂亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架(gji)片片蜡质骨架片蜡质骨架片不溶性骨架片不溶性骨架片骨架型小丸等骨架型小丸等微孔微孔(wi kn)包衣包衣片片肠溶膜控释片肠溶膜控释片膜控小片膜控小片膜控小丸等膜控小丸等三、分类三、分类11CPU第十一页，共四十四页。四、国内外发展四、国内外发展1.蜡丸蜡丸最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。最早的缓释制剂，其作用缓和而持久。2.国外：国外：50年代年代60年代年代 70年代年代 80年代年代3.我国：我国：80年代年代90年代年代 国内部分上市国内部分上市(shng sh)品种：品种：研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）研发阶段（微球、凝胶注射剂、纳米混悬液等）尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等；双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡(ma fi)等；等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等；东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等12CPU第十二页，共四十四页。生活生活(shnghu)中常用的缓控释制剂中常用的缓控释制剂13CPU第十三页，共四十四页。S 控制粒子大小控制粒子大小(dxio)（胰岛素）（胰岛素）Cs 制成溶解度小的盐或酯（制成溶解度小的盐或酯（青霉素普鲁卡因盐青霉素普鲁卡因盐）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）高分子成难溶性盐（生物碱鞣酸）一、一、溶出原理溶出原理(yunl)(yunl)Noyes-whitney溶出速率方程溶出速率方程：Ct 扩散速度扩散速度ECEC+MC水不溶性包衣膜水不溶性包衣膜含水性孔道的包衣膜含水性孔道的包衣膜骨架型的药物扩散骨架型的药物扩散16CPU第十六页，共四十四页。包衣包衣 微囊、微球等微囊、微球等 不溶性骨架不溶性骨架(gji)制剂制剂（片）（片）增加粘度增加粘度 植入剂植入剂 药树脂药树脂 乳剂乳剂2.制剂制剂(zhj)手段手段水溶性的药物水溶性的药物(yow)成成W/O乳剂型注射剂乳剂型注射剂水不溶性药物水不溶性药物注射液等液体制剂注射液等液体制剂水溶性药物水溶性药物不同材料、不同厚度不同材料、不同厚度囊材种类和用量囊材种类和用量17CPU第十七页，共四十四页。三、三、溶蚀与扩散、溶出结合溶蚀与扩散、溶出结合 药物通过溶出、扩散、溶蚀三种药物通过溶出、扩散、溶蚀三种(sn zhn)方式释药。方式释药。制剂制剂(zhj)手段手段 生物溶蚀生物溶蚀(rn sh)型骨架、亲水凝胶骨架型骨架、亲水凝胶骨架 药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）药物和聚合物化学键直接结合制成的骨架（载药量大，易控速）膨胀型控释骨架（减少突释）膨胀型控释骨架（减少突释）18CPU第十八页，共四十四页。四、四、渗透压原理渗透压原理(yunl)(yunl)半渗透半渗透(shntu)膜（水不溶膜（水不溶性聚合物性聚合物CA、EC、EVA等包衣）等包衣）水溶性药物水溶性药物(yow)、水溶性聚合物、水溶性聚合物、电解质等电解质等激光打孔、加激光打孔、加入致孔剂入致孔剂1.结构和原理结构和原理单室单室含药含药渗透芯渗透芯H2ODrug19CPU第十九页，共四十四页。2.特点特点 水渗透进入膜内的流速水渗透进入膜内的流速:药物通过药物通过(tnggu)(tnggu)细孔的释放速率：细孔的释放速率：片芯的吸水速度决定于膜片芯的吸水速度决定于膜的渗透的渗透(shntu)性能和片芯性能和片芯的渗透的渗透(shntu)压压膜内药物维持饱和溶液膜内药物维持饱和溶液(bo h rn y)状态，释放速率恒状态，释放速率恒定，即以零级速率释放药定，即以零级速率释放药物，且与胃肠道物，且与胃肠道pH无关无关20CPU第二十页，共四十四页。H2O药物药物溶液溶液Drug不含药不含药渗透芯渗透芯双室双室特点特点(tdin)药物药物(yow)释放与药物释放与药物(yow)性质无关性质无关造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用21CPU第二十一页，共四十四页。五、五、离子交换离子交换(l z jio hun)作用（药树脂）作用（药树脂）X-和和Y+为为消化道中的离子消化道中的离子，交换后游离，交换后游离(yul)药物从树脂中扩散药物从树脂中扩散 药物释放速度药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性 制剂形式：片剂、胶囊制剂形式：片剂、胶囊22CPU第二十二页，共四十四页。一、影响口服缓控释制剂一、影响口服缓控释制剂(zhj)(zhj)设计的因素设计的因素1.药物药物理化因素理化因素1）剂量剂量（0.51.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应、解离度、溶解度（一般应0.01mg/ml）第三节第三节第三节第三节 缓控释制剂缓控释制剂缓控释制剂缓控释制剂(zhj)(zhj)(zhj)(zhj)的设计的设计的设计的设计 弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异弱酸弱碱型药物，分子型更易吸收，胃肠道吸收存在差异 溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物溶解度过低，溶出、吸收过慢，起效愈慢，疗效愈差（生物(shngw)利用度愈低）利用度愈低）溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、溶解度过低的药物，可先增加其溶出速度（微粉化、固体分散体、包合物等）包合物等）23CPU第二十三页，共四十四页。3）分配系数分配系数11（较佳）（较佳）4）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）稳定性（注意胃肠道破坏，酸、碱、酶）5）粒度（难溶性药物）粒度（难溶性药物）此外：多晶型、溶剂此外：多晶型、溶剂(rngj)(rngj)化药物等因素化药物等因素 药物分配药物分配(fnpi)系数过高系数过高脂溶性过大，水溶性过小脂溶性过大，水溶性过小胃肠液胃肠液 中浓度低，与细胞膜亲和、滞留中浓度低，与细胞膜亲和、滞留 药物分配系数过低药物分配系数过低脂溶性过小，水溶性过大脂溶性过小，水溶性过大较难透较难透 过细胞膜过细胞膜吸收差，生物利用度低吸收差，生物利用度低24CPU第二十四页，共四十四页。2.生物因素生物因素1）生物半衰期（评估消除速度）生物半衰期（评估消除速度）t1/224h 药物一般不宜（一般口服药物一般不宜（一般口服(kuf)(kuf)12h、24h）2）吸收吸收 全胃肠道吸收药物较合适全胃肠道吸收药物较合适 主动吸收药物、局部吸收药物不宜主动吸收药物、局部吸收药物不宜3）代谢代谢 胃肠道首过效应胃肠道首过效应生物利用度生物利用度（增加剂量或酶抑制剂增加剂量或酶抑制剂）但胃内滞留型、生物粘但胃内滞留型、生物粘附附(zhn f)型可解决型可解决25CPU第二十五页，共四十四页。3.生理因素生理因素1 1）胃排空）胃排空 被动吸收药物：胃蠕动被动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收（一般）（一般）主动吸收药物：胃蠕动主动吸收药物：胃蠕动胃排空胃排空吸收吸收2 2）胃肠道代谢）胃肠道代谢 缓控释制剂在胃肠道滞留时间缓控释制剂在胃肠道滞留时间(shjin)(shjin)延长，代谢增加。延长，代谢增加。3 3）食物）食物 食物食物 一般延长吸收；一般延长吸收；大量脂肪大量脂肪 促进胆汁分泌、增加血液循环促进胆汁分泌、增加血液循环 溶蚀型溶蚀型 制剂释药和难溶性药物吸收制剂释药和难溶性药物吸收；酒精酒精加快吸收。加快吸收。26CPU第二十六页，共四十四页。二、缓控释制剂的设计二、缓控释制剂的设计1.药物选择药物选择v半衰期适宜半衰期适宜 t1/2=2-8 hv需长期用药需长期用药v不适宜：不适宜：剂量很大剂量很大 药效强烈药效强烈 溶解吸收差溶解吸收差 剂量需精密剂量需精密(jngm)(jngm)调节调节 抗生素类抗生素类 首过强者首过强者27CPU第二十七页，共四十四页。2.2.设计总体要求设计总体要求v生物利用度应是普通制剂生物利用度应是普通制剂(zhj)(zhj)的的8080120%120%v峰峰/谷（谷（C Cmaxmax/C/Cminmin）普通制剂普通制剂v胃、小肠吸收胃、小肠吸收 12h 12h缓释缓释 结肠吸收结肠吸收 24h 24h缓释缓释3.3.剂量计算剂量计算v无速释部分（全部剂量缓释）无速释部分（全部剂量缓释）v有速释部分（迅速达到治疗血浓）有速释部分（迅速达到治疗血浓）28CPU第二十八页，共四十四页。4.4.缓控释辅料缓控释辅料(f lio)(f lio)骨架型阻滞材料骨架型阻滞材料包衣阻滞材料包衣阻滞材料增稠剂增稠剂水溶性高分子材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料不溶性高分子材料肠溶性高分子材料肠溶性高分子材料溶蚀性骨架材料溶蚀性骨架材料亲水凝胶骨架材料亲水凝胶骨架材料不溶性骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠脂肪、蜂蜡、巴西棕榈钠明胶、明胶、PVP、CMC、PVACAP、Eurdragit L、S、HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它其它增塑剂、致孔剂增塑剂、致孔剂29CPU第二十九页，共四十四页。一、骨架型缓控释制剂一、骨架型缓控释制剂1.骨架片骨架片1）原辅料：预处理：一般）原辅料：预处理：一般(ybn)(ybn)需过需过8080目筛细粉，对难溶性药物影目筛细粉，对难溶性药物影响较大；表面处理，混合次序、机械等。响较大；表面处理，混合次序、机械等。2 2）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒）制粒：制粒方法（干法和湿法等）、机械（挤出和离心等）、粒子密度、外观、大小及分布等。子密度、外观、大小及分布等。3 3）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状）压片：压片机械（单冲和旋转、高速等）、压力大小、形状等。等。亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架(gji)片片蜡质类骨架蜡质类骨架(gji)片片不溶性骨架片不溶性骨架片第四节第四节第四节第四节 处方及制备工艺处方及制备工艺处方及制备工艺处方及制备工艺30CPU第三十页，共四十四页。2.缓控释颗粒（微囊）压制片缓控释颗粒（微囊）压制片 片剂胃中崩解片剂胃中崩解(bn ji)(bn ji)颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）颗粒（微囊）缓控释（类似缓控释胶囊）三种制备方法三种制备方法 不同释药速度不同释药速度(sd)颗粒颗粒 压片压片 微囊微囊 压片压片 缓控释小丸缓控释小丸 压片压片 包衣包衣31CPU第三十一页，共四十四页。3.胃内滞留胃内滞留(zhli)(zhli)片片 胃内滞留胃内滞留56h滞留手段滞留手段 片剂密度片剂密度1，漂浮滞留，漂浮滞留(zhli)胃中（主动吸收药物、定位作用）胃中（主动吸收药物、定位作用）轻质骨架（高级脂肪酸酯等）轻质骨架（高级脂肪酸酯等）包裹空气或产生气体（包裹空气或产生气体（CO2）机械性滞留（多面体、框架结构等）机械性滞留（多面体、框架结构等）32CPU第三十二页，共四十四页。4.生物粘附片生物粘附片 生物粘附材料，和普通片剂制备工艺生物粘附材料，和普通片剂制备工艺(gngy)(gngy)相似相似5.骨架型小丸骨架型小丸亲水凝胶骨架亲水凝胶骨架(gji)小丸小丸蜡质类骨架小丸蜡质类骨架小丸不溶性骨架小丸不溶性骨架小丸旋转滚动制丸法（泛丸法）旋转滚动制丸法（泛丸法）挤压挤压-滚圆制丸法滚圆制丸法离心离心(lxn)-流化制丸法流化制丸法喷雾冻凝法喷雾冻凝法喷雾干燥法喷雾干燥法液中制丸法液中制丸法 33CPU第三十三页，共四十四页。二、膜控型缓控释制剂二、膜控型缓控释制剂v一般工艺：普通片、小片、小丸制备一般工艺：普通片、小片、小丸制备包衣包衣 （微孔（微孔(wi kn)(wi kn)、肠溶、半透膜等）、肠溶、半透膜等）v影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、影响因素：包衣机械类型，操作条件，膜均匀度、厚度、强度等。强度等。v主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物主要类型：微孔膜包衣（不溶性聚合物+致孔剂）致孔剂）膜控释小片和小丸膜控释小片和小丸灌胶囊灌胶囊 肠溶膜控释片肠溶膜控释片34CPU第三十四页，共四十四页。三、渗透三、渗透(shntu)(shntu)泵泵单室、双室单室、双室处方组成处方组成(z chn)：片芯、包衣：片芯、包衣 药物药物 渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖 推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、推动剂：聚羟甲基丙烯酸烷基酯、PVP 其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等其它：助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等半透膜材料：半透膜材料：CA、EC（可加致孔剂）（可加致孔剂）片芯片芯35CPU第三十五页，共四十四页。四、植入剂四、植入剂v按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。按释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。v主主要要(zhyo)用用于于避避孕孕、治治疗疗关关节节炎炎、抗抗肿肿瘤瘤、胰胰岛岛素素、麻麻醉醉药拮抗剂等。药拮抗剂等。36CPU第三十六页，共四十四页。一、体外释放一、体外释放(shfng)(shfng)度试验度试验1.释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）释放度试验方法（参照溶出度）：溶出度仪（三法）2.释放介质：释放介质：第五节第五节第五节第五节 缓控释制剂质量缓控释制剂质量缓控释制剂质量缓控释制剂质量(zhling)(zhling)(zhling)(zhling)评价评价评价评价 模拟人体胃肠道模拟人体胃肠道 pH、酶（最真实、较烦琐）、酶（最真实、较烦琐）采用水性缓冲液（采用水性缓冲液（0.1mol/LHCl，pH6.8PBS)难溶性药物：漏槽条件难溶性药物：漏槽条件(tiojin)0.5%SLS水溶液水溶液 混合溶剂（慎重）混合溶剂（慎重）释放溶剂的体积应不少于形成释放溶剂的体积应不少于形成药物饱和溶液量的药物饱和溶液量的3倍倍 溶出介质需脱气处理溶出介质需脱气处理37CPU第三十七页，共四十四页。3.取样点和释放标准取样点和释放标准(biozhn)(biozhn)（12h12h或或24h24h不同）不同）数学模型拟合数学模型拟合(n h)：零级零级(ln j)方程方程 一级方程一级方程 Higuchi方程方程是否突释是否突释释药特性释药特性释药是否完全释药是否完全38CPU第三十八页，共四十四页。二、体内生物利用度试验二、体内生物利用度试验1.生生物物利利用用度度(bioavailability):指指剂剂型型中中药药物物吸吸收收进进入入体体内内人人体体血血液循环的液循环的速度速度和和程度程度。2.生生物物等等效效性性(bioequivalence):指指一一种种药药物物的的不不同同(b tn)制制剂剂在在相相同同的的试试验验条条件件下下，给给以以相相同同的的剂剂量量，其其吸吸收收的的速速度度和和程程度度没没有明显的差异。有明显的差异。Cmax、tmax评价评价(pngji)AUC评价评价(pngji)39CPU第三十九页，共四十四页。3.生物等效性实验设计生物等效性实验设计1）研究对象：动物（研究对象：动物（Beagle狗）狗）人类（健康、自愿）人类（健康、自愿）2）参比制剂：同类参比制剂：同类(tngli)公认高质量制剂公认高质量制剂3）分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏分析方法要求：专属、准确、精密、灵敏4）试验方案：双周期交叉（双盲）试验方案：双周期交叉（双盲）单剂量和多剂量单剂量和多剂量 绝对绝对(judu)回收率回收率70%；RSD10%；低浓度低浓度20%40CPU第四十页，共四十四页。5）数据数据(shj)统计分析统计分析 AUCCmaxTmaxCssVss方差分析方差分析90%置信区间置信区间双单侧双单侧t检验检验(jinyn)制剂制剂(zhj)间间周期周期间间个体个体间间41CPU第四十一页，共四十四页。三、体内相关性评价（线、点或参数三、体内相关性评价（线、点或参数(cnsh)(cnsh)相关）相关）体外累积释放体外累积释放(shfng)率率-时间时间的释放曲线的释放曲线体内吸收率体内吸收率-时间时间(shjin)的吸收曲线的吸收曲线相关相关预测预测体内血药浓度体内血药浓度-时间时间曲线曲线线性最小二乘法回归线性最小二乘法回归 Release%Absorption%42CPU第四十二页，共四十四页。CPUThank youThank you 43第四十三页，共四十四页。内容(nirng)总结缓释、控释制剂。www.A。狭义(xiy)：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂。控释制剂：缓慢地恒速或接近恒速释放，给药频率。3.我国：80年代90年代。CtCs。骨架材料扩散孔道控制。不同材料、不同厚度。造价贵，对溶液状态不稳定药物不适用。X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离药物从树脂中扩散。药物释放速度扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性。但胃内滞留型、生物粘附型可解决。43第四十四页，共四十四页。