学术讨论—胰岛素抵抗和代谢综合征.ppt

胰岛素抵抗(dkng)(dkng)和代谢综合征温州医学院附属(fsh(fsh)第一医院内分泌代谢病科郑景晨第一页，共一百一十一页。内 容n n胰岛素抵抗概念和发生机制n n胰岛素抵抗评估方法n n代谢综合征n n改善胰岛素抵抗的药物(yow)(yow)介绍第二页，共一百一十一页。胰岛素抵抗(dkng)(dkng)概念胰岛素敏感性n n胰岛素降低游离葡萄糖浓度的能力刺激葡萄糖的利用(lyng)(lyng):肌肉与脂肪抑制葡萄糖生成:肝脏胰岛素敏感性降低n n胰岛素抵抗肌肉与脂肪肝脏第三页，共一百一十一页。胰岛素对葡萄糖代谢的主要(zhyo)(zhyo)作用 n n肝脏：肝脏：通过抑制糖异生和糖原分解而阻止肝脏对葡萄糖的合成和肝糖输出(shch)(shch)。n n肌肉与脂肪：肌肉与脂肪：促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨骼肌，而其他促进葡萄糖在外周组织转运，主要是在骨骼肌，而其他组织相对较少，脂肪仅占外周组织葡萄糖摄取量的组织相对较少，脂肪仅占外周组织葡萄糖摄取量的1 1。胰岛素刺激葡萄糖摄取作用是通过肌肉与脂肪细胞膜上的特殊葡萄糖转运蛋白(GluT-4)(GluT-4)介导的。介导的。第四页，共一百一十一页。第五页，共一百一十一页。第六页，共一百一十一页。第七页，共一百一十一页。第八页，共一百一十一页。第九页，共一百一十一页。第十页，共一百一十一页。第十二页，共一百一十一页。IRSs-PI-3K GLUT4 功能障碍功能障碍葡萄糖摄取葡萄糖摄取(shq)(shq)葡萄糖利用下降葡萄糖利用下降第十三页，共一百一十一页。第十四页，共一百一十一页。骨骼肌中胰岛素作用(zuyng)(zuyng)的缺陷 n n已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是因为胰岛已证实多数糖尿病病人肌肉组织的胰岛素抵抗是因为胰岛素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作用在肌肉方面的主素信号链上具有多种缺陷，但胰岛素作用在肌肉方面的主要生化缺陷还不甚清楚。要生化缺陷还不甚清楚。n n胰岛素受体结合水平似乎胰岛素受体结合水平似乎(s h)(s h)没有任何主要障碍没有任何主要障碍，推测胰推测胰岛素抵抗在于受体后水平。岛素抵抗在于受体后水平。n n胰岛素对胰岛素对GluT-4GluT-4蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸化和蛋白的转位以及刺激葡萄糖磷酸化和己糖激酶己糖激酶 的表达均同样下降。的表达均同样下降。第十五页，共一百一十一页。脂肪组织中胰岛素作用(zuyng)(zuyng)的缺陷 n n游离脂肪酸(FFA)在胰岛素抵抗的发生发展中起了很重要的作用。n nFFA被肝和骨骼肌细胞摄取，通过增加肝糖异生和抑制骨骼肌葡萄糖摄取及氧化(ynghu)(ynghu)而拮抗胰岛素作用。n n这种现象被称为“脂肪毒性作用”，因此糖尿病也被人称为“糖脂病”。第十六页，共一百一十一页。第十七页，共一百一十一页。第十八页，共一百一十一页。脂肪组织的内分泌功能脂肪组织的内分泌功能(gngnng)(gngnng)TNF-aAdiponectinAdiponutrinLeptinAngiotensinogenResistin Plasminogen activator inhibitor(PAI-1)Adipsin(ASP)IL-6脂肪脂肪(zhfng)细细胞胞第十九页，共一百一十一页。第二十页，共一百一十一页。脂肪组织（肥胖）和T2DM及动脉(dngmi)(dngmi)粥样硬化第二十一页，共一百一十一页。第二十二页，共一百一十一页。肝脏(gnzng)(gnzng)组织中胰岛素作用的缺陷 n n2型糖尿病病人的肝脏同样存在胰岛素抵抗。n n空腹高血糖主要由于肝脏葡萄糖合成(hchng)(hchng)增加所致。第二十三页，共一百一十一页。遗传(ychun)(ychun)因素n nGluT-4的活性改变。n n胰岛素受体底物(1RS一1)：IRS-1，IRS-2基因突变(jyntbin)(jyntbin)。n n糖原合成酶n n蛋白磷酸酶调节亚单位：P13激酶基因突变。第二十四页，共一百一十一页。性激素n n雄激素影响胰岛素敏感性，并造成雄激素影响胰岛素敏感性，并造成(zo chn)(zo chn)胰岛素抵抗：胰岛素抵抗：(1)(1)减少肝脏对胰岛素的降解；减少肝脏对胰岛素的降解；(2)(2)减少外周组织对胰岛减少外周组织对胰岛素的结合与降解；素的结合与降解；(3)(3)高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介高浓度的睾酮可明显降低胰岛素介导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成；导的葡萄糖转运和肌肉内糖原的合成；(4)(4)睾酮可引起肌睾酮可引起肌肉形态结构改变与胰岛素敏感性下降有关；肉形态结构改变与胰岛素敏感性下降有关；(5)(5)睾酮参与睾酮参与体内脂肪分布的调节体内脂肪分布的调节 。n n雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代谢，升雌激素具有抗雄激素作用，同时还可调节血脂代谢，升高高HDLHDL，降低，降低LDLLDL、三酰甘油、脂蛋白。、三酰甘油、脂蛋白。第二十五页，共一百一十一页。胎儿(ti r)(ti r)宫内营养不良 n n胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉和肝脏胎儿营养不良通过直接影响胰岛素敏感组织肌肉和肝脏的生长和分化，引起胰岛素抵抗。的生长和分化，引起胰岛素抵抗。n n其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分泌其原因可能因为胎儿营养不良可减少胰岛素的分泌(fnm)(fnm)，导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平衡失调。肾上导致一些调节胎儿和胎盘代谢的许多激素平衡失调。肾上腺皮质激素、儿茶酚胺和腺皮质激素、儿茶酚胺和p p内腓肽升高具有对抗胰岛素的作用，而甲状腺素、胰岛素、胰岛素样生长因子l l则降低。则降低。第二十六页，共一百一十一页。第二十七页，共一百一十一页。其他影响(yngxing)(yngxing)胰岛素抵抗的因素n n缺乏运动(yndng)(yndng)n n胰岛素原、31，32裂解胰岛素原n n药物n n饮食第二十八页，共一百一十一页。Banting Award LectureBarbara E.Corkey,PhDBarbara E.Corkey,PhD波士顿大学医学院肥胖研究波士顿大学医学院肥胖研究波士顿大学医学院肥胖研究波士顿大学医学院肥胖研究(ynji)(ynji)中心中心中心中心高胰岛素血症：是因还是高胰岛素血症：是因还是(hi shi)果果?研究领域研究领域(ln y)：营养与代谢调节，脂肪细胞、肝细胞、胰岛细胞的离子通量和信号转导：营养与代谢调节，脂肪细胞、肝细胞、胰岛细胞的离子通量和信号转导第二十九页，共一百一十一页。Dr.Corkey Dr.Corkey 提出提出提出提出(t ch)(t ch)了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型了一个高胰岛素血症与糖尿病关系的假想模型高胰岛素血症：始动环节高胰岛素血症：始动环节(hunji)？第三十页，共一百一十一页。肥胖肥胖(fipng)和糖尿病和糖尿病 高胰岛素血症高胰岛素血症 细胞胰岛素分泌细胞胰岛素分泌(fnm)过多过多 多种因素多种因素(yn s)？哪些因素能够促进高胰岛素血症发生？哪些因素能够促进高胰岛素血症发生？高胰岛素血症可能是引起肥胖和糖尿病的原因高胰岛素血症可能是引起肥胖和糖尿病的原因p 脂类食物脂类食物 p 食品添加剂食品添加剂 p 矿物质矿物质 p 第三十一页，共一百一十一页。问题问题(wnt)(wnt)1.1.促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制？促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制？促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制？促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制？刺激刺激刺激刺激 细胞过度分泌胰岛素的相关细胞过度分泌胰岛素的相关细胞过度分泌胰岛素的相关细胞过度分泌胰岛素的相关(xinggun)(xinggun)因素因素因素因素 MOG MOG 刺激刺激刺激刺激 细胞过度分泌胰岛素的可能机制细胞过度分泌胰岛素的可能机制细胞过度分泌胰岛素的可能机制细胞过度分泌胰岛素的可能机制2.2.防治高胰岛素血症的可能思路？防治高胰岛素血症的可能思路？防治高胰岛素血症的可能思路？防治高胰岛素血症的可能思路？第三十二页，共一百一十一页。刺激刺激刺激刺激 细胞细胞细胞细胞(xbo)(xbo)过度分泌胰岛素的相关因素过度分泌胰岛素的相关因素过度分泌胰岛素的相关因素过度分泌胰岛素的相关因素ppFree Fatty AcidFree Fatty Acid (FFA)(FFA)：游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸游离脂肪酸ppMonooleoyl glycerolMonooleoyl glycerol (MOG)(MOG)：单油酰基甘油酯单油酰基甘油酯单油酰基甘油酯单油酰基甘油酯 在体内可由甘油三酯在体内可由甘油三酯在体内可由甘油三酯在体内可由甘油三酯/甘油二酯代谢产生甘油二酯代谢产生甘油二酯代谢产生甘油二酯代谢产生 在冰淇淋等食品中，在冰淇淋等食品中，在冰淇淋等食品中，在冰淇淋等食品中，MOG MOG 常被用作乳化剂和防腐剂常被用作乳化剂和防腐剂常被用作乳化剂和防腐剂常被用作乳化剂和防腐剂pp人工甜味剂人工甜味剂人工甜味剂人工甜味剂pp糖精糖精糖精糖精(tngjng)(tngjng)、阿斯巴甜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖、阿斯巴甜、三氯蔗糖pp铁铁铁铁 柠檬酸铁、硫酸亚铁、转铁蛋白柠檬酸铁、硫酸亚铁、转铁蛋白柠檬酸铁、硫酸亚铁、转铁蛋白柠檬酸铁、硫酸亚铁、转铁蛋白第三十三页，共一百一十一页。FFA 能够增加能够增加基础基础基础基础(jch)(jch)状态状态状态状态胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌Deeney et al.Unpublished 体外胰岛培养体外胰岛培养(piyng)试验，培养试验，培养(piyng)时间为时间为18hr3G为基础葡萄糖浓度培养状态，为基础葡萄糖浓度培养状态，10G为高葡萄糖浓度培养状态为高葡萄糖浓度培养状态胰岛素胰岛素(ng/7 胰岛胰岛/30 分钟分钟)第三十四页，共一百一十一页。FFA 能够进一步增加能够进一步增加(zngji)(zngji)高糖刺激的胰岛素分泌高糖刺激的胰岛素分泌BodenG,etal.Diabetes.1995;44:1239-42时间时间(hr)在健康成人(n=12)中，以持续葡萄糖输注使受试者的血糖(xutng)维持在8.6mM左右，同时输注脂质，造成体内高FFA状态FFA浓度升高能够持续刺激高糖环境下的胰岛素分泌ISR:胰岛素分泌(fnm)率 46%900%第三十五页，共一百一十一页。MOGMOG（单油酰基甘油酯）（单油酰基甘油酯）增加增加(zngji)(zngji)原代培养胰岛基础胰岛素的分泌原代培养胰岛基础胰岛素的分泌Deeney,etal.unpublished基础葡萄糖浓度基础葡萄糖浓度(nngd)状态的原代胰岛培养试验状态的原代胰岛培养试验不只是不只是(zhsh)卡路里！卡路里！胰岛素浓度胰岛素浓度(fmol/5000 胰岛胰岛)02550100200400MOG(M)*P0.05 vs MOG 0 MMOG:肠道肠道TG、细胞内、细胞内DG 分解产物，食品添加剂、乳化剂、防腐剂分解产物，食品添加剂、乳化剂、防腐剂第三十六页，共一百一十一页。人工甜味剂能够人工甜味剂能够(nnggu)增加大鼠的增加大鼠的基础基础胰岛素分泌胰岛素分泌AliAl-salehThesis,unpublished胰岛素浓度胰岛素浓度(ng/well)三氯蔗糖三氯蔗糖 阿斯巴甜阿斯巴甜 糖精糖精 对照对照 不同血糖状态下的原代胰岛培养不同血糖状态下的原代胰岛培养(piyng)试验试验 3G：为基础葡萄糖浓度；：为基础葡萄糖浓度；9G，15G均为高葡萄糖浓度均为高葡萄糖浓度食品加工食品加工(ji gng)常用添加剂常用添加剂第三十七页，共一百一十一页。铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系铁剂量依赖性地刺激大鼠胰岛素细胞系(INS-1)(INS-1)和原代胰岛细胞基础和高糖状态和原代胰岛细胞基础和高糖状态和原代胰岛细胞基础和高糖状态和原代胰岛细胞基础和高糖状态(zhungti)(zhungti)的胰岛素分泌的胰岛素分泌的胰岛素分泌的胰岛素分泌Deeney,etal.unpublished 柠檬酸铁柠檬酸铁(INS-1细胞细胞)硫酸亚铁硫酸亚铁(INS-1细胞细胞)ng insulin/106 cells/hrng insulin/106 cells/hr 转铁蛋白转铁蛋白(INS-1细胞细胞)ng insulin/106 cells/hr铁铁(M)硫酸亚铁硫酸亚铁(胰岛细胞胰岛细胞)ng insulin/5000 cells/hr铁铁(M)第三十八页，共一百一十一页。刺激刺激细胞过度分泌细胞过度分泌(fnm)(fnm)胰岛素的物质胰岛素的物质qFFAq MOGq人工人工(rngng)甜味剂甜味剂q 铁铁第三十九页，共一百一十一页。问题问题(wnt)(wnt)促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制促进高胰岛素血症发生的因素及可能的机制 刺激刺激刺激刺激 细胞过度分泌胰岛素的相关因素细胞过度分泌胰岛素的相关因素细胞过度分泌胰岛素的相关因素细胞过度分泌胰岛素的相关因素 MOG MOG 刺激刺激刺激刺激 细胞过度分泌胰岛素的可能机制细胞过度分泌胰岛素的可能机制细胞过度分泌胰岛素的可能机制细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治防治防治防治(fngzh)(fngzh)高胰岛素血症的可能思路高胰岛素血症的可能思路高胰岛素血症的可能思路高胰岛素血症的可能思路第四十页，共一百一十一页。胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌(fnm)(fnm)机制机制机制机制 葡萄糖葡萄糖作用作用(zuyng)于于细胞细胞 线粒体氧化线粒体氧化(ynghu)还原反应还原反应 ATP ATP/ADP Ca2+胰岛素分泌胰岛素分泌 FFA作用于作用于细胞细胞 长链脂酰长链脂酰CoA ROS(如如H2O2)ATP:三磷酸腺苷三磷酸腺苷ADP:二磷酸腺苷二磷酸腺苷ROS:活性氧族活性氧族第四十一页，共一百一十一页。MOG 刺激刺激(cj)(cj)胰岛素分泌的可能机制胰岛素分泌的可能机制通过增加通过增加通过增加通过增加(zngji)(zngji)CaCa2+浓度浓度浓度浓度通过增加通过增加ROS 的产生的产生通过增加通过增加通过增加通过增加LC-CoA LC-CoA 浓度浓度浓度浓度LC-CoA:长链脂酰辅酶长链脂酰辅酶(f mi)A第四十二页，共一百一十一页。可能机制可能机制(jzh)一：一：Ca 2+途径？途径？MOG 并不能增加并不能增加细胞内细胞内Ca 2+的浓度的浓度Deeney,unpublishedFura 2 Ratio 提示细胞提示细胞(xbo)内内Ca2+浓度浓度第四十三页，共一百一十一页。可能机制二：可能机制二：可能机制二：可能机制二：ROS ROS 途径途径途径途径(tjng)(tjng)MOG MOG 能增加细胞内氧化还原产物（能增加细胞内氧化还原产物（能增加细胞内氧化还原产物（能增加细胞内氧化还原产物（ROSROS）的含量）的含量）的含量）的含量Ferrante,etal,unpublished注：注：Fluirescence，为高特异性超氧化物，为高特异性超氧化物(cho yn hu w)指示剂指示剂*第四十四页，共一百一十一页。ROS ROS 清除剂能够减少清除剂能够减少清除剂能够减少清除剂能够减少MOG MOG 引起引起引起引起(ynq)(ynq)的的的的INS-1INS-1细胞基础胰岛素高分泌细胞基础胰岛素高分泌细胞基础胰岛素高分泌细胞基础胰岛素高分泌Insulin(pmol/106 cells)+MOG 100 M注：注：1.ROS 清除剂，通常清除剂，通常(tngchng)也称为抗氧化剂，如也称为抗氧化剂，如NAC(N-乙酰乙酰-L半胱氨酸），半胱氨酸），RES（白藜芦醇）。（白藜芦醇）。2.2G：基础葡萄糖浓度培养状态；：基础葡萄糖浓度培养状态；12G：高葡萄糖浓度培养状态。：高葡萄糖浓度培养状态。+MOG 100 MDeeney,unpublished第四十五页，共一百一十一页。机制三：长链酯酰辅酶机制三：长链酯酰辅酶A（LC-CoA）途径）途径MOG 能够能够(nnggu)代谢为代谢为LC-CoA%LC-CoA(以以0分钟时为分钟时为100%)时间时间(分分)*P0.05 vs.0分钟分钟Deeneyetal,unpublished第四十六页，共一百一十一页。LC-CoA 进一步增加大鼠进一步增加大鼠细胞细胞(HIT-T15)钙离子刺激钙离子刺激(cj)的胰岛素释放的胰岛素释放Deeney,JBC.2000;9363-68注：棕榈注：棕榈(zngl)酰酰CoA(palmitoyl CoA)为为16碳的长链辅酶碳的长链辅酶A（LC-CoA）第四十七页，共一百一十一页。抑制抑制抑制抑制LC-CoA LC-CoA 能减少高糖刺激的能减少高糖刺激的能减少高糖刺激的能减少高糖刺激的 细胞细胞细胞细胞(xbo)(xbo)胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素释放胰岛素释放(ng/106 cells/well)Triacsin C(M)Deeney et al,unpublished注：注：1.Triacsin C 是是FFA 代谢产生代谢产生(chnshng)LC-CoA 的阻断剂的阻断剂2.0G 为不含糖培养状态，为不含糖培养状态，10G 为高葡萄糖培养状态，为高葡萄糖培养状态，A表示表示 triacsin C 浓度为浓度为0.第四十八页，共一百一十一页。MOG 刺激刺激 细胞过度分泌细胞过度分泌细胞过度分泌细胞过度分泌(fnm)(fnm)胰岛素的机制：胰岛素的机制：胰岛素的机制：胰岛素的机制：通过增加通过增加(zngji)细胞内细胞内Ca 2+浓度浓度 通过增加通过增加(zngji)LC-CoA 浓度浓度 通过增加通过增加ROS 的产生的产生第四十九页，共一百一十一页。主要主要主要主要(zh(zhyo)yo)内容内容内容内容促进高胰岛素血症发生促进高胰岛素血症发生促进高胰岛素血症发生促进高胰岛素血症发生(fshng)(fshng)的因素及可能的机制的因素及可能的机制的因素及可能的机制的因素及可能的机制 刺激刺激刺激刺激 细胞过度分泌胰岛素的相关因素细胞过度分泌胰岛素的相关因素细胞过度分泌胰岛素的相关因素细胞过度分泌胰岛素的相关因素 MOG MOG 刺激刺激刺激刺激 细胞过度分泌胰岛素的可能机制细胞过度分泌胰岛素的可能机制细胞过度分泌胰岛素的可能机制细胞过度分泌胰岛素的可能机制防治高胰岛素血症的可能思路防治高胰岛素血症的可能思路防治高胰岛素血症的可能思路防治高胰岛素血症的可能思路第五十页，共一百一十一页。p二氮嗪治疗二氮嗪治疗减少胰岛素分泌q胃旁路手术胃旁路手术(shush)可降低胰岛素浓度治愈部分2型糖尿病和IGT患者q 降脂治疗降脂治疗降低MOG、FFA、LC-CoA浓度，减少胰岛素释放防治防治(fngzh)高胰岛素血症高胰岛素血症可能的治疗思路可能的治疗思路 第五十一页，共一百一十一页。最后最后(zuhu)(zuhu)，Dr.Corkey 给年轻研究者的一些建议给年轻研究者的一些建议n n进一步验证和完善模型系统进一步验证和完善模型系统进一步验证和完善模型系统进一步验证和完善模型系统(xt(xtng)ng)n n转化为临床研究转化为临床研究转化为临床研究转化为临床研究n n跳出固定思维跳出固定思维跳出固定思维跳出固定思维n n挑战现有观点挑战现有观点挑战现有观点挑战现有观点n n勇于追求自己的想法勇于追求自己的想法第五十二页，共一百一十一页。胰岛素抵抗与其他疾患(jhun)(jhun)的关系 第五十三页，共一百一十一页。胰岛素抵抗(dkng)(dkng)和高血压n n胰岛素抵抗和高血压：胰岛素抵抗和高血压：胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改胰岛素抵抗状态下胰岛素水平的升高可使血压发生改变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞膜上变。包括肾脏水钠潴留的增加，细胞膜上Na+HNa+H泵泵活性的加强，这些作用使细胞内钠离子的浓度升高，活性的加强，这些作用使细胞内钠离子的浓度升高，同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收同时细胞内钙离子的浓度亦升高并致血管平滑肌的收缩增加。这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒缩增加。这样一来就相应增加了外周血管的阻力使舒张压升高。胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑张压升高。胰岛素水平的升高同样可能作用于下丘脑的腹侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压升的腹侧正中区域，刺激交感神经系统的活性使血压升高。这一论点已在高血压的肥胖病人中得以高。这一论点已在高血压的肥胖病人中得以(dy(dy)证实。证实。第五十四页，共一百一十一页。第五十六页，共一百一十一页。文迪雅在非糖尿病原发高血压人群文迪雅在非糖尿病原发高血压人群(rnqn)(rnqn)的的降血压作用降血压作用(文迪雅文迪雅8mg/8mg/日日,n=80,n=80 )第五十七页，共一百一十一页。文迪雅在非糖尿病原发高血压人群的文迪雅在非糖尿病原发高血压人群的降血压作用降血压作用是否是否(sh fu)(sh fu)有临床应用价值有临床应用价值为期为期3-53-5年的临床试验荟萃分析年的临床试验荟萃分析(fnx)(fnx)SBPSBP下降下降10-12mmHg10-12mmHgDBPDBP下降下降5-6mmHg5-6mmHg致死致死,非致死脑卒中下降非致死脑卒中下降38%38%心血管事件死亡下降心血管事件死亡下降21%21%充血性心衰下降52%ArchInternMed,1993ArchInternMed,1993JAmCollCardiol,1996JAmCollCardiol,1996第五十八页，共一百一十一页。二甲双胍治疗(zhlio)(zhlio)高血压的研究n n7070例随机分两组，治疗组例随机分两组，治疗组4545例，对照组例，对照组2525例，两组年例，两组年龄性别经龄性别经X2X2检验无显著差异。两组检验无显著差异。两组BMIBMI、血脂水平及基、血脂水平及基础血压水平、心率经础血压水平、心率经T T检验无显著差异。对照组用常规降检验无显著差异。对照组用常规降压药物、调脂药物、阿司匹林和强化生活干预。治疗组压药物、调脂药物、阿司匹林和强化生活干预。治疗组在上述治疗基础上加用格华止在上述治疗基础上加用格华止500500毫克，每日毫克，每日2 2次次-3-3次。次。n n疗效判定标准：显效疗效判定标准：显效 血压血压130/85mmHg130/85mmHg；有效；有效 血压血压140/90mmHg140/90mmHg；无效无效 140/90mmHg140/90mmHg。n n治疗结束时检测空腹治疗结束时检测空腹(kngf)(kngf)和餐后和餐后2h2h血糖及胰岛素水平。血糖及胰岛素水平。IRIR判定采用胰岛紊敏感性指数判定采用胰岛紊敏感性指数(ISI)(ISI)，ISI=ln1ISI=ln1(FPGxFINs)(FPGxFINs)。第五十九页，共一百一十一页。治疗组与对照组降压疗效组别组别显效数显效数()有效有效(y(yuxio)uxio)数数()无效效无效效()总有效总有效(y(yuxio)uxio)数数()治疗组治疗组(45(45例例)3535例例(77(7778)78)66例例(13(1333)33)44例例(8(889)89)llll例例(91(911l)1l)对照组对照组(25(25例例)1111例例(44(4400)00)66例例(24(2400)00)88例例(32(3200)00)1717例例(68(6800)00)注：两组比较，注：两组比较，P0P00505第六十页，共一百一十一页。治疗(zhlio)(zhlio)后FPG、PPG、FINS、PINS、ISI、SBP、DBP变化治疗治疗(zhlio)(zhlio)后后FPGPPGFINSPINSFPGPPGFINSPINS治疗组治疗组 4.980.586.150.57*12.153.08*33.837.56*4.980.586.150.57*12.153.08*33.837.56*对照组对照组 5.180.467.480.4820.224.2878.9211.825.180.467.480.4820.224.2878.9211.82治疗后治疗后ISISBPDBPISISBPDBP治疗组治疗组-4.100.23*126.510.4*80.87.1*-4.100.23*126.510.4*80.87.1*对照组对照组-4.680.3013910.991.29.7-4.680.3013910.991.29.7*P0*P00505 第六十一页，共一百一十一页。胰岛素抵抗(dkng)(dkng)与脂肪肝n n脂肪一胰岛内分泌轴脂肪一胰岛内分泌轴：以胰岛素和瘦素为中介，在脂肪：以胰岛素和瘦素为中介，在脂肪组织和胰岛组织和胰岛B B细胞之间建立的一个双向反调节环细胞之间建立的一个双向反调节环。n n当正常脂肪当正常脂肪-胰岛内分泌轴的反馈机制破坏，不能有效胰岛内分泌轴的反馈机制破坏，不能有效地介导防御反应与缺陷性反应相互关联的适应性改变、地介导防御反应与缺陷性反应相互关联的适应性改变、实现脂肪稳态与能量稳态的相互关联、脂肪毒性与葡萄实现脂肪稳态与能量稳态的相互关联、脂肪毒性与葡萄糖毒性的关联，导致胰岛素抵抗引起的脂肪在肝细胞内糖毒性的关联，导致胰岛素抵抗引起的脂肪在肝细胞内积累、线粒体功能异常、氧化障碍及脂质过氧化，造成积累、线粒体功能异常、氧化障碍及脂质过氧化，造成(zochn(zochn)单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化的序贯性发生。肝硬化的序贯性发生。第六十二页，共一百一十一页。NAFLD的概述(i sh)(i sh)n n基本概念：一种与遗传易感性和胰岛素抵抗密切相关的基本概念：一种与遗传易感性和胰岛素抵抗密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。获得性代谢应激性肝损伤。n n诊断依据：肥胖和/或代谢紊乱患者，影像学发现弥漫性脂肪肝和/或不明原因的肝酶持续异常。n n明确诊断：明确诊断：通常需除外过量饮酒和其他明确可导致脂肪肝的损肝因素。n n疾病谱：包括疾病谱：包括(boku)(boku)单纯性脂肪肝（单纯性脂肪肝（NAFLNAFL）、非酒精性脂）、非酒精性脂肪性肝炎（肪性肝炎（NASHNASH）及其相关肝硬化和肝癌。）及其相关肝硬化和肝癌。第六十三页，共一百一十一页。胰岛素抵抗(dkng)(dkng)与脂肪肝n n脂肪细胞膜上受体对胰岛素敏感性下降，导致抗脂解作用减弱，产生大量(dling)(dling)游离脂肪酸两个去向：释放入血，导致血FFA水平升高，肝内脂肪沉积导致脂肪肝。n n脂蛋白脂酶是胰岛素依赖酶，该酶活性下降，TG分解减慢，导致肝脏脂酶活性增高对HDL分解加强，导致HDL水平下降。n nLDL受体活性下降：胰岛素对LDL和其受体结合及LDL摄取起调节作用。李萍，PROGESSINMODERNBIOMEDICINE，2007，VOL.7，NO.12：1908-1910第六十四页，共一百一十一页。n n流行病学研究显示，NAFLD与肥胖、糖耐量异常(ychng)(ychng)(IGT)和糖尿病、血脂异常(ychng)(ychng)、高血压、高胰岛素血症以及高瘦素血症等因素密切相关。第六十五页，共一百一十一页。瘦素及瘦素抵抗(dkng)(dkng)的作用 n n瘦素可直接调节脂肪代谢瘦素可直接调节脂肪代谢(独立于它在中枢神独立于它在中枢神经系统的功能)。n n瘦素能削弱胰岛素的生物效应。调节胰岛素瘦素能削弱胰岛素的生物效应。调节胰岛素的分泌和组织对胰岛素的反应。的分泌和组织对胰岛素的反应。n n瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖异生及糖的转瘦素刺激糖原生成，抑制糖原分解，刺激糖异生及糖的转运和更新，与胰岛素营养因子作用运和更新，与胰岛素营养因子作用(zuyng)(zuyng)相似。相似。n n它还激活细胞内胰岛素信号发送途径，但也抑制胰岛它还激活细胞内胰岛素信号发送途径，但也抑制胰岛素刺激的其他信号蛋白的磷酸化。素刺激的其他信号蛋白的磷酸化。n n瘦素与其他细胞因子相互作用，影响炎症反应，使肝瘦素与其他细胞因子相互作用，影响炎症反应，使肝脂肪脂肪n n贮积发展为脂肪性肝炎。第六十六页，共一百一十一页。胰岛素抵抗(dkng)(dkng)和高甘油三酯血症n n胰岛素抵抗和高甘油三酯血症胰岛素抵抗和高甘油三酯血症许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗紧密许多研究者揭示了高三酯甘油血症与胰岛素抵抗紧密相联。胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症，部分是由于相联。胰岛素抵抗病人的高甘油三酯血症，部分是由于肝脏甘油三酯合成增加而致的肝脏甘油三酯合成增加而致的VLDL-VLDL-甘油三酯的过量输甘油三酯的过量输出，另一原因则可能是脂蛋白出，另一原因则可能是脂蛋白CC的合成增加。脂蛋的合成增加。脂蛋白白CC可以干扰作用可以干扰作用(zuyng)(zuyng)于于VLDL-VLDL-甘油三酯水解的甘油三酯水解的脂蛋白脂酶的活性，同时又干扰肝细胞膜上脂蛋白脂酶的活性，同时又干扰肝细胞膜上LDLLDL受体对受体对VLDLVLDL残质的摄取。残质的摄取。第六十七页，共一百一十一页。胰岛素抵抗(dkng)(dkng)和高甘油三酯血症n n多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。根据多数高三酰甘油血症的病人可伴有凝血系统的异常。根据MillerMiller的观的观点，这些异常包括：点，这些异常包括：(1)(1)激活内皮细胞，促进凝血酶的生成及纤维蛋白的合成；激活内皮细胞，促进凝血酶的生成及纤维蛋白的合成；(2)(2)促进促进LDLLDL的氧化以活化巨噬细胞；的氧化以活化巨噬细胞；(3)(3)加强血小板的聚集，以利小血栓的形成；加强血小板的聚集，以利小血栓的形成；(4)(4)激活强有力的促凝血因子激活强有力的促凝血因子(ynz(ynz)即因子即因子(ynz(ynz)；(5)(5)增加因子增加因子X X、因子、因子和凝血酶原的水平；和凝血酶原的水平；(6)(6)增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂增加血浆纤溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)(PAI-1)的浓度，致血浆纤溶活的浓度，致血浆纤溶活性降低。性降低。MillerMiller推测这些改变在粥样斑块的形成及当斑块破裂时血栓推测这些改变在粥样斑块的形成及当斑块破裂时血栓大小的增加中起作用。有报道胰岛素抵抗时有类似的凝血系统改变。大小的增加中起作用。有报道胰岛素抵抗时有类似的凝血系统改变。第六十八页，共一百一十一页。胰岛素增敏剂指征n nNAFLD合并下列之一合并下列之一 T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖n n两类药物两类药物胰岛素受体激活剂：肝性IRn n二甲双胍过氧化物酶体增殖(zngzh)(zngzh)物激活受体（PPAR）激动剂：周围型IRn n噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮第六十九页，共一百一十一页。2 2型糖尿病与代谢型糖尿病与代谢(dixi)(dixi)综合征综合征代谢综合征是心血管疾病的重要危险因素代谢综合征是心血管疾病的重要危险因素代谢综合征的组份中包括代谢综合征的组份中包括IGT和或和或IFG以及糖尿病本身以及糖尿病本身2 2型糖尿病已经被认为是冠心病的等危症型糖尿病已经被认为是冠心病的等危症代谢综合征确切的诊断标准（目前有的仅仅是不同组代谢综合征确切的诊断标准（目前有的仅仅是不同组织发布织发布(fb)(fb)的工作定义）和具体病理生理学机制目前的工作定义）和具体病理生理学机制目前还不明确，需要进一步研究还不明确，需要进一步研究第七十页，共一百一十一页。2型糖尿病型糖尿病n n是胰岛素抵抗综合征的（重要是胰岛素抵抗综合征的（重要(zhngyo)(zhngyo)）内容）内容之一之一?!n n胰岛素抵抗综合征的晚期胰岛素抵抗综合征的晚期!n n囊括胰岛素抵抗的几乎全部内容囊括胰岛素抵抗的几乎全部内容!n n2型糖尿病两个阶段发病模式型糖尿病两个阶段发病模式(PimaIndian)(PimaIndian)NGTIGTDMNGTIGTDMInsulinResistanceInsulinResistanceBeta-celldefectsBeta-celldefects第七十一页，共一百一十一页。DISTRIBUTION OF T2DM IN SUBJECTS WITH DIFFERENT INSULIN SENSITIVITYInsulin resistant 75%Insulin resistant 64%Insulin sensitive 25%Insulin sensitive 36%Non-interventionIntervention第七十二页，共一百一十一页。2型糖尿病治疗胰岛素增敏剂的使用应贯穿于胰岛素抵抗(d(dkng)kng)(包括2型糖尿病)治疗全程第七十三页，共一百一十一页。胰岛素抵抗程度胰岛素抵抗程度(chngd)(chngd)(胰岛素敏感性胰岛素敏感性)的评的评估估n n胰岛素抵抗是代谢综合征的核心，但临床医师如何定性、定量地评定病人有无胰岛素抵抗并非易事，因为胰岛素抵抗是指机体胰岛素介导的葡萄糖代谢能力减退，然机体对葡萄糖的代谢不仅受靶组织对胰岛素反应敏感程度的影响，而且受胰岛B细胞胰岛素分泌功能的影响。因此(ync(ync)，若要评估胰岛素抵抗程度尚需结合机体胰岛B细胞胰岛素分泌功能状况。第七十四页，共一百一十一页。胰岛素钳夹技术(jsh)(jsh)(又称C1amp)n n公认的当前测定胰岛素抵抗的公认的当前测定胰岛素抵抗的“金标准金标准”n n钳夹技术钳夹技术(jsh)(jsh)由由DeFronzoDeFronzo于于19791979年创立，年创立，n n方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛方法：经同时静脉输注葡萄糖和人胰岛n n素，使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰素，使体内胰岛素达到某种特殊浓度以纠正胰岛素缺乏，同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定岛素缺乏，同时调整葡萄糖输入速度使血葡萄糖水平稳定在在4 448485 504mmol04mmolL L，频繁取血测定血糖及胰岛，频繁取血测定血糖及胰岛素值素值2h2h，计算稳态情况下单位体表面积，计算稳态情况下单位体表面积(或每公斤代谢体或每公斤代谢体重重)每分钟代谢葡萄糖的量。每分钟代谢葡萄糖的量。第七十五页，共一百一十一页。Clamp判断：血浆胰岛素浓度接近判断：血浆胰岛素浓度接近100uU100uUmlml时维持正常血时维持正常血糖所需的外源性葡萄糖量不足糖所需的外源性葡萄糖量不足150mg(m2min)150mg(m2min)时称胰时称胰岛素抵抗。岛素抵抗。优点：它以同时输入外源性葡萄糖及胰岛素的方法避免了“内源性胰岛素”(如在糖尿病病人(bngrn)(bngrn)及“低血糖”(如在胰岛素耐量试验中)对胰岛素敏感性的影响，成为在糖耐量正常、糖耐量减低及糖尿病人(bngrn)(bngrn)群均可信赖的技术。缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作且价格缺点：此方法费时费力，是一种介人性的操作且价格昂贵，限制了其在大规模临床研究中的应用。昂贵，限制了其在大规模临床研究中的应用。第七十六页，共一百一十一页。微小(wixio)(wixio)模型方法(minimal model method)n n由Bergman等建立的一种测定胰岛素敏感性的方法，可同步测定机体的胰岛素抵抗程度(胰岛素敏感性指数)和葡萄糖自身代谢效能(即机体葡萄糖本身具有的不依赖外周胰岛素浓度的改变而增加对葡萄糖摄取利用的能力)。n n该法从最初的采血32次至改良后12次，操作简便(ji(jinbin)nbin)，与钳夹技术有着非常好的相关性，在科研中应用较为广