医本抗菌药物第十四周星期四上午.pptx

主讲：李悦山主讲：李悦山 DepartmentofPharmacologyTel:81340203化学治疗药物化学治疗药物（chemotherapeuticdrugs）第第38-47章章药理学药理学化学治疗（化学治疗（chemotherapy）对病原微生物，寄生虫，恶性肿瘤药对病原微生物，寄生虫，恶性肿瘤药物治疗的总称。物治疗的总称。抗微生物药抗微生物药(抗菌，抗病毒，抗真菌抗菌，抗病毒，抗真菌)抗寄生虫药抗寄生虫药抗肿瘤药抗肿瘤药第第38章章 抗菌药物概论抗菌药物概论DepartmentofPharmacologyTel:81340203(O)主讲：李悦山主讲：李悦山 li-(GeneralConsiderationofAntibacterialAgents)抗菌药物抗菌药物抗生素抗生素antibiotics一一.基本概念基本概念抗菌药物抗菌药物抑制或杀灭病原菌，防治细菌感染性疾病。抑制或杀灭病原菌，防治细菌感染性疾病。抗生素（抗生素（antibiotics)、人工合成抗菌药物。人工合成抗菌药物。抗生素：抗生素：某些微生物产生具有抑制和杀灭其它某些微生物产生具有抑制和杀灭其它微生物作用的代谢产物。微生物作用的代谢产物。天然抗生素、天然抗生素、人工半合成抗生素。人工半合成抗生素。抗生素分类：抗生素分类：-内酰胺类：内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类青霉素类、头孢菌素类大环内酯类：大环内酯类：红霉素、阿奇霉素红霉素、阿奇霉素林可霉素类、万古霉素类：林可霉素类、万古霉素类：氨基糖苷类：氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素四环素类、氯霉素类：四环素类、氯霉素类：人工合成抗菌药：人工合成抗菌药：喹诺酮类：喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星环丙沙星、氧氟沙星磺胺类：磺胺类：磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑（SMZ）1940年年,AlexanderFlemingpenicillinThefirstantibioticsdiscoveredAlexanderFleming(1881-1955)HowardFlorey(1989-1968)ErnestChain(1906-1979)awardedtheNobelPrizeinPhysiologyorMedicineforthisworkin1945.1944年：链霉素，结核病治疗。年：链霉素，结核病治疗。1950年：雷米封。年：雷米封。1952年：红霉素。年：红霉素。1959年：头孢菌素。年：头孢菌素。6070年代：半合成青霉素、喹诺酮类。年代：半合成青霉素、喹诺酮类。抗菌药物抗菌药物“大爆发大爆发”。超过。超过200种。种。二二.常用术语常用术语1.抗菌谱（抗菌谱（antibacterialspectrum）抗菌范围抗菌范围广谱广谱（broadspectrum）窄谱窄谱（narrowspectrum）2.作用性质作用性质抑菌药：抑菌药：抑制生长繁殖，无杀灭作用。抑制生长繁殖，无杀灭作用。杀菌药：杀菌药：能抑菌，能杀灭细菌。能抑菌，能杀灭细菌。3.抗菌活性抗菌活性：抑制或杀灭细菌的能力。抑制或杀灭细菌的能力。n最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）能抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。能抑制培养基中细菌生长的最低药物浓度。n最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（minimumbactericidalconcentration,MBC）能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度。能够杀灭培养基中细菌的最低药物浓度。（杀菌率：（杀菌率：99.9%）。）。4.化疗指数化疗指数（chemotherapeuticindex，CI）：）：CI=LD50/ED505.抗生素后效应（抗生素后效应（post-antibioticeffect,PAE)：细菌接触抗生素后，经机体消除，低于细菌接触抗生素后，经机体消除，低于MIC，细菌，细菌生长持续抑制的效应。生长持续抑制的效应。氨基糖苷的氨基糖苷的PAE长，有浓度依赖性。长，有浓度依赖性。峰浓度峰浓度(Cmax)超过超过810MIC，细胞浆细胞浆细胞壁细胞壁细胞膜细胞膜影响膜通影响膜通透性（多透性（多粘菌素）粘菌素）抑制抑制DNA合成（喹合成（喹诺酮类）诺酮类）抑制叶酸代谢抑制叶酸代谢（磺胺类）（磺胺类）抑制蛋白质合成：氨基苷类、抑制蛋白质合成：氨基苷类、红霉素（红霉素（50），四环素），四环素（30）抑制细胞壁抑制细胞壁合成（青霉合成（青霉素、头孢菌素、头孢菌素），万古素），万古霉素霉素三三.抗菌药物的基本作用机制抗菌药物的基本作用机制v 抑制细菌细胞壁粘肽合成。抑制细菌细胞壁粘肽合成。青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBPs）v 抑制蛋白质的生物合成。抑制蛋白质的生物合成。v 抑制细菌叶酸、核酸代谢。抑制细菌叶酸、核酸代谢。v 影响胞浆膜通透性。影响胞浆膜通透性。抑抑制制或或杀杀灭灭病病原原菌菌MechanismofantibacterialagentsG+：粘肽占：粘肽占60G-：粘肽占：粘肽占10抗菌药物作用性质分类抗菌药物作用性质分类繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药类类静止期杀菌药静止期杀菌药类类快速抑菌药快速抑菌药类类慢速抑菌药慢速抑菌药类类青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类喹诺酮类喹诺酮类万古霉素类万古霉素类氨基糖苷类氨基糖苷类多粘菌素类多粘菌素类磺胺类磺胺类TMP四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类四四.抗菌药的合理应用抗菌药的合理应用 1.明确诊断，合理选用药物。明确诊断，合理选用药物。关键：病原菌鉴别和体外药敏实验。关键：病原菌鉴别和体外药敏实验。2.熟悉所用药物的特性：熟悉所用药物的特性：抗菌谱，适应症；抗菌谱，适应症；药动学特点；药动学特点；不良反应。不良反应。3.机体、抗菌药、病原体的机体、抗菌药、病原体的相互关系相互关系抗菌药抗菌药机体机体病原体病原体抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性体内过程体内过程防治作用防治作用 不良反应不良反应患者：患者：抗菌药消炎退热药；抗菌药消炎退热药；抗菌药预防所有感染，抗菌药预防所有感染，病毒感染；病毒感染；医生：医生：用高档抗生素用高档抗生素“撒大网捞小鱼撒大网捞小鱼”；越贵的抗生素越能；越贵的抗生素越能“杀杀”菌；菌；耐药性可通过提高剂量解决。耐药性可通过提高剂量解决。药店：药店：卖处方药不用看处方。卖处方药不用看处方。抗生素不合理应用：抗生素不合理应用：耐药性（耐药性（drugresistance）病原菌对抗菌药物的敏感性降低或消失。病原菌对抗菌药物的敏感性降低或消失。五五.细菌耐药性（抗药性）细菌耐药性（抗药性）大肠杆菌对喹诺酮类耐药率：大肠杆菌对喹诺酮类耐药率：4070；肺炎链球菌对青霉素耐药率：肺炎链球菌对青霉素耐药率：40-70%；淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率：淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率：70%。耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌MRSA，PG耐药肺炎链球菌耐药肺炎链球菌PRSP，万古霉素耐药肠球菌万古霉素耐药肠球菌VRE。细菌耐药性不断增强细菌耐药性不断增强细菌耐药性产生过程细菌耐药性产生过程耐药菌感染耐药菌感染由细菌染色体基因决定，由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。代代相传，不会改变。如如绿脓杆菌，肠杆菌等。绿脓杆菌，肠杆菌等。天然耐药性（天然耐药性（intrinsicresistance）获得耐药性（获得耐药性（acquiredresistance）由质粒介导，不传代，由质粒介导，不传代，不再接触抗生素，可消失。不再接触抗生素，可消失。金葡菌、链球菌等。金葡菌、链球菌等。可转导（可转导（transduction）、转化、突变。）、转化、突变。1.产生灭活酶：产生灭活酶：质粒、基因表达质粒、基因表达-内酰胺酶内酰胺酶（-lactamase）青霉素型：水解青霉素类青霉素型：水解青霉素类头孢菌素型：水解头孢类、青霉素类头孢菌素型：水解头孢类、青霉素类ESBLs：超广谱酶，：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶：耐氨苄酶钝化酶（合成酶）：钝化酶（合成酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。耐药性产生机制：耐药性产生机制：2、改变靶位结构、改变靶位结构（1）改变靶蛋白结构）改变靶蛋白结构RNA多聚酶多聚酶-亚基改变亚基改变利福平耐药利福平耐药（2）生成耐药靶蛋白）生成耐药靶蛋白PBPs结构改变，结构改变，与抗生素亲和力降低与抗生素亲和力降低耐药。耐药。生成新型生成新型PBP2a，金葡菌，金葡菌3.降低膜通透性降低膜通透性药物难于进入菌体药物难于进入菌体-内酰胺类、喹诺酮类、四环素类。内酰胺类、喹诺酮类、四环素类。penicillinbindingproteinsPorinchannelOutercellmemberaneCytoplasmicmembranepenicilins4、改变代谢途径、改变代谢途径可直接利用外源性叶酸，对磺胺耐药，可直接利用外源性叶酸，对磺胺耐药，泵出菌体外泵出菌体外外排蛋白系统外排蛋白系统（细菌细胞膜上）（细菌细胞膜上）5、主动外排作用、主动外排作用喹诺酮类喹诺酮类大环内酯类大环内酯类氯霉素氯霉素-内酰胺类内酰胺类细菌的主动外排系统（细菌的主动外排系统（activeeffluxsystem）蛋白组成：转运子、附加蛋白、外膜蛋白。蛋白组成：转运子、附加蛋白、外膜蛋白。绿脓杆菌，绿脓杆菌，MRSA。耐药性产生机制：耐药性产生机制：v产生灭活酶：产生灭活酶：v靶位结构改变：靶位结构改变：v改变胞浆膜通透性：改变胞浆膜通透性：v细菌代谢途径改变：细菌代谢途径改变：v主动外排作用：主动外排作用：耐药性耐药性Resultofantibioticabuse滥用滥用二重感染二重感染过敏反应过敏反应多重耐药多重耐药2006年年3月，北京一位大三学生因肺部感染月，北京一位大三学生因肺部感染住院治疗，用多种抗生素无效，死于严重感染。住院治疗，用多种抗生素无效，死于严重感染。细菌培养：病人体内感染菌对抗生素均耐药。细菌培养：病人体内感染菌对抗生素均耐药。调查：长期不合理使用抗生素。调查：长期不合理使用抗生素。案例：案例：媒体发问：媒体发问：1、谁应当为他的死亡负责？、谁应当为他的死亡负责？2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？、为什么没有人指导他合理使用抗生素？3、他服用的抗生素是从哪里获得的？、他服用的抗生素是从哪里获得的？4、为什么会出现耐药性？、为什么会出现耐药性？克服耐药性的措施：克服耐药性的措施：合理使用抗菌药物，合理使用抗菌药物，新抗菌药的研发。新抗菌药的研发。第第39章章-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 化学结构中有化学结构中有-内酰胺环的抗生素。内酰胺环的抗生素。青霉素类（青霉素类（penicillins，PC）头孢菌素类（头孢菌素类（cephalosporins，CS）。主主主主 核核核核-内酰胺环内酰胺环6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）【分类】【分类】青霉素类青霉素类天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素头孢菌素类（分为四代）头孢菌素类（分为四代）新型新型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 耐酸青霉素耐酸青霉素耐酶青霉素耐酶青霉素广谱青霉素广谱青霉素讲解内容讲解内容-内酰胺类的共同特点及耐药机制内酰胺类的共同特点及耐药机制青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类新型新型-内酰胺类内酰胺类第一节第一节-内酰胺类特点及耐药机制内酰胺类特点及耐药机制PenicillinsarestructurallysimilartoCephalosporins（7-ACA）（7-氨基头孢烷酸）氨基头孢烷酸）（6-APA）（6-氨基青霉烷酸）氨基青霉烷酸）一一.化学结构相似化学结构相似二二.有交叉过敏反应有交叉过敏反应天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素完全交叉完全交叉头孢菌素类头孢菌素类部部分分交交叉叉部分交叉部分交叉三三.抗菌机制相同抗菌机制相同1.抑制细胞壁粘肽合成抑制细胞壁粘肽合成转肽酶转肽酶青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs）2.激活细菌自溶酶（激活细菌自溶酶（autolyticenzyme）加入加入PG10min20min30minHowPenicillinKillsBacteria1.维持细菌外形坚韧结构，维持细菌外形坚韧结构，粘肽（肽聚糖）；粘肽（肽聚糖）；2.G+菌：厚，菌：厚，粘肽含量高，粘肽含量高，50%80%，菌体内渗透压高；菌体内渗透压高；3.G-菌：薄，少，菌：薄，少，10%，类脂质多，类脂质多，60%以上以上,菌体内渗透压低。菌体内渗透压低。细胞壁特点：细胞壁特点：抑制细胞壁粘肽的合成抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 胞膜外胞膜外N N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶消旋酶消旋酶 合成酶合成酶合成酶合成酶N N-乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺二糖复合物二糖复合物二糖复合物二糖复合物直链十肽直链十肽直链十肽直链十肽转肽酶转肽酶粘肽粘肽-内酰胺类内酰胺类G+：粘肽占：粘肽占60G-：粘肽占：粘肽占10四四.抗菌作用强抗菌作用强1.繁殖期杀菌药，静止期无效。繁殖期杀菌药，静止期无效。2.对对G+性菌作用强。性菌作用强。3.对人体毒性小。对人体毒性小。五五.耐药性耐药性耐药机制：耐药机制：v-lactamase，已发现，已发现200多种；多种；ESBLs：超广谱酶，：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶：耐氨苄酶v与药物结合，不能进入菌体（牵制机制）；与药物结合，不能进入菌体（牵制机制）；vPBPs的结构改变，亲和力降低；的结构改变，亲和力降低；v膜通透性下降，突变，孔道蛋白表达减少；膜通透性下降，突变，孔道蛋白表达减少；v细菌自溶酶缺乏，不能自溶，细菌自溶酶缺乏，不能自溶，MRSA；v药物外排作用增强，转运蛋白表达药物外排作用增强，转运蛋白表达。G+：胞壁粘肽占：胞壁粘肽占60G-：胞壁粘肽占：胞壁粘肽占10牵制机制牵制机制（trappingmechanism）双膜双膜结构结构n不同细菌，不同细菌，PBPs的亲和力不同的亲和力不同与与PBP1结合，杀菌作用强；结合，杀菌作用强；流感杆菌流感杆菌:8种种PBP，肺炎球菌，肺炎球菌:6种。种。PBPs表达变化。表达变化。n耐药菌产生新的耐药菌产生新的PBPs，改变亲和力。，改变亲和力。产生新型产生新型PBP2aPBPs的特点：的特点：调查结果：调查结果：广州市儿童医院，肺炎链球菌对青霉广州市儿童医院，肺炎链球菌对青霉素耐药调查，呼吸内科儿童耐药率素耐药调查，呼吸内科儿童耐药率50%，高于全国平均数。高于全国平均数。耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌MRSA，耐耐PG肺炎链球菌肺炎链球菌PRSP，耐青霉素和头孢菌素草绿色链球菌（耐青霉素和头孢菌素草绿色链球菌（PRS）6-6-APAAPA第二节第二节青霉素类抗生素青霉素类抗生素-内酰胺酶（内酰胺酶（青霉素酶）青霉素酶）作用点作用点6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（主核）（主核）天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素一一.天然青霉素天然青霉素【来源来源】青霉菌青霉菌培养液，有培养液，有X、F、G、K及双氢及双氢F等成分，其中青霉素等成分，其中青霉素G的回收率最高，而的回收率最高，而且性质较稳定。且性质较稳定。制剂：制剂：青霉素青霉素G钠、青霉素钠、青霉素G钾钾青霉素青霉素G（penicillinG，PG）特点：特点：干粉干粉性质稳定；水溶液不稳定。性质稳定；水溶液不稳定。20放置放置24h，抗原性降解产物。，抗原性降解产物。抗菌作用强，毒性低抗菌作用强，毒性低产量高，价格低廉。产量高，价格低廉。缺点：缺点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱窄。不耐酸，不耐酶，抗菌谱窄。G+球菌球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌溶血性链球菌、草绿色链球菌肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。G+杆菌杆菌白喉棒状杆菌、炭疽杆菌白喉棒状杆菌、炭疽杆菌厌氧杆菌等。厌氧杆菌等。G-球菌球菌 脑膜炎双球菌、淋病奈瑟菌。脑膜炎双球菌、淋病奈瑟菌。螺旋体螺旋体梅毒螺旋体、钩端螺旋体。梅毒螺旋体、钩端螺旋体。天然青霉素天然青霉素【抗菌作用抗菌作用】作用特点作用特点：1.对对G+菌作用强，对菌作用强，对G-菌作用弱；菌作用弱；2.繁殖期杀菌繁殖期杀菌，静止期无效。，静止期无效。3.对大多数对大多数G-杆菌耐药。杆菌耐药。4.对肠球菌无效（无对肠球菌无效（无PBPs）。）。【体内过程】【体内过程】1.不耐酸不耐酸，注射给药，全身分布，注射给药，全身分布，不能通过血脑屏障，不能通过血脑屏障，脑膜炎时可通过。脑膜炎时可通过。2.t1/2为为0.5-1h，大部份原形肾脏排泄，大部份原形肾脏排泄，90%由肾小管主动分泌。由肾小管主动分泌。3.丙磺舒可竞争性减慢丙磺舒可竞争性减慢PG消除。消除。4.长效青霉素：长效青霉素：普鲁卡因青霉素：普鲁卡因青霉素：溶解性低，溶解性低，t1/215h，苄星青霉素：苄星青霉素：t1/215d。【临床应用临床应用】1.首选：首选：G+球菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球球菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。菌等（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。2.首选：首选：G球菌：流脑、淋病。球菌：流脑、淋病。3.首选：首选：G+杆菌：破伤风、白喉和炭疽等。杆菌：破伤风、白喉和炭疽等。4.首选：首选：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。n5.5.草绿色链球菌心内膜炎。草绿色链球菌心内膜炎。（要联合）（要联合）n6.6.放线菌病放线菌病 。合用氨基甙类可获合用氨基甙类可获协同治疗效果协同治疗效果给药方法：给药方法：Bid，间隔间隔8-12hr？【耐药性】【耐药性】金葡菌、肺炎球菌、铜绿假单胞菌、金葡菌、肺炎球菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎球菌、淋球菌易产生耐药。脑膜炎球菌、淋球菌易产生耐药。耐药标准：耐药标准：药物治疗浓度大于药物治疗浓度大于MIC为耐药。为耐药。上海市，院内感染上海市，院内感染MRSA的发生率：的发生率：70年代年代:5%，80年代：年代：24%,90年代：年代：50%。【不良反应】【不良反应】1.过敏反应：发生率过敏反应：发生率0.7%10%，预防：预防：用药前询问过敏史，皮试，用药前询问过敏史，皮试，用前新鲜配制，做好急救准备。用前新鲜配制，做好急救准备。青霉素皮试青霉素皮试过敏急救：过敏急救：Adr、氢化可的松。、氢化可的松。2.青霉素脑病：大剂量青霉素脑病：大剂量PG刺激大脑皮层，刺激大脑皮层，出现肌肉痉挛、抽搐、昏迷。出现肌肉痉挛、抽搐、昏迷。3.赫氏反应赫氏反应青霉素治疗青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体梅毒或钩端螺旋体，症状加剧。，症状加剧。表现：表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等机理：机理：螺旋体螺旋体抗原抗体抗原抗体免疫反应免疫反应螺旋体裂解释放内毒素。螺旋体裂解释放内毒素。二、半合成青霉素二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）作用于（五）作用于G-杆菌青霉素杆菌青霉素6-6-APAAPA青霉素结构的改造：青霉素结构的改造：酰胺酶酰胺酶作用点作用点6-氨基青霉素烷酸氨基青霉素烷酸（主核）（主核）（来源于大肠杆菌）（来源于大肠杆菌）酶切：酶切：连接不同侧链：产生耐酶、耐酸等。连接不同侧链：产生耐酶、耐酸等。（一）耐酸青霉素类（一）耐酸青霉素类青霉素青霉素V（penicillinV）非奈西林（非奈西林（phenethicillin）特点：特点：耐酸不耐酶耐酸不耐酶可口服可口服对对G+球菌敏感。球菌敏感。用于轻度感染。用于轻度感染。（二）耐酶青霉素类（二）耐酶青霉素类双氯西林（双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（）苯唑西林（oxacillin）氯唑西林氯唑西林（cloxacillin）氟氯西林氟氯西林（flucloxacillin）特点：特点：耐酸，耐酶耐酸，耐酶可口服，蛋白结合率高，可口服，蛋白结合率高，双氯西林、氟氯西林作用最强，双氯西林、氟氯西林作用最强，用于耐用于耐PG的金葡菌感染。的金葡菌感染。耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌-MRSA（methicillinresistantstaphylococcusauresus）耐药性逐渐发展，耐药性逐渐发展，耐耐-内酰胺类，产生新型内酰胺类，产生新型PBP2a多重耐药多重耐药（multi-drugresistance,MDR）（三）广谱青霉素类（三）广谱青霉素类氨苄西林（氨苄西林（Ampicillin)、阿莫西林（阿莫西林（amoxicillin）、匹氨西林。）、匹氨西林。特点：特点：1.耐酸耐酸可口服，可口服，2.广谱，广谱，对对G-杆菌作用强，杆菌作用强，如伤寒、副伤寒、如伤寒、副伤寒、大肠杆菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌。大肠杆菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌。3.不耐酶不耐酶对对MRSA、绿脓杆菌无效。、绿脓杆菌无效。（四）（四）抗铜绿假单胞菌青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素 羧苄西林（羧苄西林（carbenicillin）哌拉西林（哌拉西林（piperacillin）特点：特点：对对G-杆菌作用强，（与氨基糖苷类联合）杆菌作用强，（与氨基糖苷类联合）对对绿脓杆菌菌有特效绿脓杆菌菌有特效:与与PBPs多位点结合多位点结合不耐酶，不耐酶，对耐药金葡菌对耐药金葡菌(MRSA)无效。无效。不耐酸，不耐酸，静脉给药。静脉给药。（五）作用于（五）作用于G-杆菌的青霉素：杆菌的青霉素：美西林、匹美西林、替莫西林。美西林、匹美西林、替莫西林。特点：特点：对对G-杆菌作用强，杆菌作用强，对对-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定结合结合PBP2，抑菌药。，抑菌药。抗菌谱较窄。抗菌谱较窄。对铜绿假单胞菌无效。对铜绿假单胞菌无效。用于敏感菌的尿路感染。用于敏感菌的尿路感染。小小 结结天然青霉素：天然青霉素：不耐酸，不耐酶不耐酸，不耐酶耐酸青霉素类：耐酸青霉素类：耐酸，不耐酶耐酸，不耐酶（青霉素（青霉素V）耐酶青霉素类：耐酶青霉素类：耐酸，耐酶耐酸，耐酶（双氯西林）（双氯西林）广谱青霉素类：广谱青霉素类：耐酸，不耐酶耐酸，不耐酶（阿莫西林）阿莫西林）抗绿脓杆菌类：抗绿脓杆菌类：不耐酸，不耐酶不耐酸，不耐酶（羧苄西林）（羧苄西林）作用作用G-G-杆菌类：杆菌类：抑菌药，抑菌药，窄谱窄谱（美西林）美西林）三三.青霉素药物的相互作用：青霉素药物的相互作用：1.丙磺舒、乙酰水杨酸竞争性抑制肾小管分泌丙磺舒、乙酰水杨酸竞争性抑制肾小管分泌2.与氨基糖苷类有协同作用，与氨基糖苷类有协同作用，扩大抗菌谱。扩大抗菌谱。但不能同时混合使用。但不能同时混合使用。3.与磺胺类、红霉素、四环素、氯霉素产生拮与磺胺类、红霉素、四环素、氯霉素产生拮抗作用。（抗作用。（快速抑菌）快速抑菌）第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA）Cephalosporins：头饱真菌培养液提取：头饱真菌培养液提取基本结构：基本结构：粘肽合成粘肽合成三维网状结构三维网状结构青霉素结合蛋青霉素结合蛋白（白（PBPs）细胞壁细胞壁-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素（-）作用机制作用机制对对-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高，内酰胺酶的稳定性比青霉素类高，抗菌谱比青霉素类广，抗菌谱比青霉素类广，抗菌作用强，抗菌作用强，过敏反应少，毒性小。过敏反应少，毒性小。特点特点:发展及分类：四代发展及分类：四代依据：依据：抗菌谱抗菌谱对对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性抗抗G-杆菌作用的不同杆菌作用的不同肾脏毒性及临床应用。肾脏毒性及临床应用。第一代头孢菌素第一代头孢菌素头孢羟氨苄头孢羟氨苄(cefadroxil)口服口服头孢唑啉（先锋头孢唑啉（先锋）(cefazolin)头孢氨苄（先锋头孢氨苄（先锋）(cephalexin)口服口服头孢噻吩（先锋头孢噻吩（先锋）(cephalothin)头孢匹林（先锋头孢匹林（先锋）(cephapirin)头孢拉啶（先锋头孢拉啶（先锋）(cephradine)口服口服v第一代头孢菌素第一代头孢菌素：特点特点：对对G+球菌强，比二、三代强，球菌强，比二、三代强，肺炎球菌、链球菌，金葡菌等；肺炎球菌、链球菌，金葡菌等；对对G-杆菌弱，不耐酶，杆菌弱，不耐酶，对对MRSA无效，无效，有肾毒性。有肾毒性。可口服。可口服。头孢拉啶（先锋头孢拉啶（先锋）头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。特点特点：对对G-杆菌作用强，对杆菌作用强，对G+菌小于一代，菌小于一代，对对-内酰胺酶较稳定；内酰胺酶较稳定；杀杀MRSA，链球菌，大肠杆菌。，链球菌，大肠杆菌。对铜绿假单胞菌无效（对铜绿假单胞菌无效（porin蛋白）蛋白）肾毒性低。肾毒性低。第二代头孢菌素：第二代头孢菌素：头孢哌酮（头孢哌酮（cefoperazone）头孢噻肟（头孢噻肟（cefotaxime）（凯帝龙）（凯帝龙）头孢他定（头孢他定（ceftazidime）（复达欣）（复达欣）头孢唑肟（头孢唑肟（ceftizoxine）头孢曲松头孢曲松(ceftriaxone)（罗氏芬）（罗氏芬）第三代头孢菌素第三代头孢菌素三代头孢菌素特点：三代头孢菌素特点：1.广谱，杀菌力强。广谱，杀菌力强。对对G-杆菌作用强于一、二代，杆菌作用强于一、二代，对对G+球菌作用弱于一、二代。球菌作用弱于一、二代。2.对对G-菌菌-内酰胺酶较高稳定，内酰胺酶较高稳定，3.t长，分布广，组织穿透力强长，分布广，组织穿透力强4.基本无肾毒性，过敏反应少，基本无肾毒性，过敏反应少，5.应用广泛，可用于肾功能不全感染患者。应用广泛，可用于肾功能不全感染患者。第四代头孢菌素：第四代头孢菌素：头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平）、头孢利定。头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平）、头孢利定。特点：特点：对对G+菌，菌，G-菌均有高效，菌均有高效，对对G+球菌球菌一、二代。一、二代。杀铜绿假单胞菌，作用强。杀铜绿假单胞菌，作用强。分类分类代表药物代表药物对对-内酰胺内酰胺酶酶稳定性稳定性 细菌敏感性细菌敏感性G+G-一代一代头孢拉定头孢拉定头孢氨苄头孢氨苄部分稳定部分稳定+二代二代头孢克罗头孢克罗头孢呋辛头孢呋辛稳定稳定+三代三代头孢他定头孢他定头孢曲松头孢曲松较高稳定较高稳定+四代四代头孢吡肟头孢吡肟头孢匹罗头孢匹罗高度稳定高度稳定+G+球菌球菌1、2+头孢菌素类抗菌活性比较头孢菌素类抗菌活性比较案例案例:患者女性，患者女性，60岁，因呼吸道感染，咳嗽，胸岁，因呼吸道感染，咳嗽，胸闷，全身疼痛去社区门诊就医。闷，全身疼痛去社区门诊就医。治疗：头孢曲松钠治疗：头孢曲松钠4g、地塞米松、地塞米松5mg、利巴、利巴韦林韦林600mg，加生理盐水，加生理盐水500ml混合静脉滴注。混合静脉滴注。20分钟后患者突感呼吸困难，心慌，胸闷，分钟后患者突感呼吸困难，心慌，胸闷，继而心跳停止，抢救无效死亡。继而心跳停止，抢救无效死亡。配伍禁忌用药配伍禁忌用药目前主要耐药菌：目前主要耐药菌：1.耐甲氧西林的金葡菌（耐甲氧西林的金葡菌（MRSA），感染率高），感染率高2.凝固酶阴性葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌（CNS），），感染率高感染率高3.耐青霉素肺炎球菌（耐青霉素肺炎球菌（PRP），），感染率高感染率高4.耐万古霉素屎肠球菌（耐万古霉素屎肠球菌（VRE），），感染少见感染少见5.耐耐PG和头孢类草绿色链球菌（和头孢类草绿色链球菌（PRS），少见），少见6.耐耐PG的表皮葡萄球菌（的表皮葡萄球菌（MRSE），感染率高），感染率高7.超广谱超广谱-内酰胺酶（内酰胺酶（ESBL）菌，）菌，变异大变异大2010年年8月月11日日柳叶刀柳叶刀杂志：杂志：研究发现新型研究发现新型-内酰胺酶基因，该基因发现起内酰胺酶基因，该基因发现起源于印度新德里，以此命名。源于印度新德里，以此命名。新德里新德里-金属金属-内酰胺酶内酰胺酶-1（NDM-1）基因。）基因。表达表达NDM-1基因的细菌，对青霉素基因的细菌，对青霉素G、氨苄西、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等，广泛耐药性。林、甲氧西林、头孢类等，广泛耐药性。媒体称为媒体称为“超级细菌超级细菌”。第三节第三节 新型新型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(非典型非典型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素)v碳青霉烯类碳青霉烯类亚胺培南（亚胺培南（imipenem）、美罗培南）、美罗培南特点特点：高效：胞壁穿透力强，高效：胞壁穿透力强，PBPs亲和力高，亲和力高，高度耐酶；高度耐酶；广谱：广谱：G+、G-和厌氧菌，作用强和厌氧菌，作用强;有持续的有持续的PAE；可被脱氢肽酶水解，可被脱氢肽酶水解，不能单独口服。不能单独口服。泰能：泰能：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁与脱氢肽酶抑制剂西司他丁1：1复方制剂，复方制剂，延长延长t1/2；肾毒性明显减轻；肾毒性明显减轻；用于严重感染，院内感染。用于严重感染，院内感染。uu头霉素类头霉素类(cephamycins)头孢西丁（头孢西丁（cefoxitin），），头孢美唑（头孢美唑（cefmetazole）特点：特点：抗菌作用与第二代头孢类相同，抗菌作用与第二代头孢类相同，抗厌氧菌作用强，超过第三代头孢类，抗厌氧菌作用强，超过第三代头孢类，对对-内酰胺酶高度内酰胺酶高度稳定性，稳定性，ESBLs，AmpC用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染。感染。v单环单环-内内酰胺类酰胺类:氨曲南氨曲南特点特点：对对G-菌作用强，耐酶，低毒，菌作用强，耐酶，低毒，与与PG无交叉过敏。无交叉过敏。v-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦。克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦。v复方制剂：复方制剂：优立新优立新：氨苄西林：氨苄西林+舒巴坦舒巴坦安灭菌：安灭菌：阿莫西林阿莫西林+克拉维酸克拉维酸凯力达：阿莫西林凯力达：阿莫西林+双氯西林双氯西林新灭菌：新灭菌：阿莫西林阿莫西林+氟氯西林氟氯西林思考题思考题1.青霉素的抗菌谱及抗菌作用机制？青霉素的抗菌谱及抗菌作用机制？2.比较第一，二，三，四代头孢菌素抗菌作用？比较第一，二，三，四代头孢菌素抗菌作用？3.-内酰胺类抗生素和内酰胺类抗生素和-lactamaseinhibitors联合应用的药理学基础是什么？联合应用的药理学基础是什么？4.青霉素的临床应用？青霉素的临床应用？5.青霉素的耐药机制？青霉素的耐药机制？