阿扎胞苷联合CAG方案治疗...性急性髓系白血病的临床效果_张娟.pdf

74应用研究July 2023,Vol.21,No.20Guide of China Medicine阿扎胞苷联合CAG方案治疗复发难治性急性髓系白血病的临床效果张 娟 柴俊月 郑雯琦 崔婷婷 龚 颉（北京市第六医院血液科，北京 100007）【摘要】目的 探讨阿扎胞苷联合 CAG 方案（阿糖胞苷、阿克拉霉素、重组人粒细胞集落刺激因子）治疗复发难治性急性髓系白血病的疗效及不良反应。方法 选取 2018 年 7 月至 2021 年 7 月于北京市第六医院诊断为难治性及复发性急性髓系白血病患者 68 例，将阿扎胞苷联合 CAG 方案与 CAG 方案的治疗效果进行分组比较。结果 阿扎胞苷联合 CAG 方案与 CAG 方案的总有效率（86.11%vs.65.63%）、缓解率（55.56%vs.37.5%）比较，差异有统计学意义（P 0.05）；阿扎胞苷联合 CAG 方案化疗后中性粒细胞恢复时间及生活质量量表评分均优于 CAG 方案（P 0.05）。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P 0.05）。结论 阿扎胞苷联合 CAG 方案治疗复发难治性急性髓系白血病安全有效。【关键词】复发性难治性急性髓系白血病；阿扎胞苷；CAG 方案；化学治疗；不良反应中图分类号：R733.7 文献标识码：B 文章编号：1671-8194（2023）20-0074-03A z a c i t i d i n e C o mb i n e d w i t h C A G R e g i me n i n t h e T r e a t me n t o f R e l a p s e d a n d R e f r a c t o r y A c u t e My e l o i d L e u k e mi aZHANG Juan,CHAI Junyue,ZHENG Wenqi,CUI Tingting,GONG Jie(Department of Hematology,the Sixth Hospital of Beijing,Beijing 100007,China)Abstract Objective ToinvestigatetheclinicalefficacyandadversereactionsofazacitidinecombinedwithCAG（cytarabine,aclarubicinandrecombinanthumangranulocytecolony-stimulatingfactor）regimeninthetreatmentofrelapsedandrefractoryacutemyeloidleukemia.Methods FromJuly2018toJuly2021,68patientsdiagnosedwithrefractoryandrecurrentacutemyeloidleukemiaintheSixthHospitalofBeijingwereselected,andthetherapeuticeffectsofazacitidinecombinedwithCAGregimenwerecomparedingroups.Results Comparedwiththetotalresponserate(86.11%vs.65.63%)andresponserate(55.56%vs.37.5%)ofazacitidineplusCAGregimen,thedifferenceswerestatisticallysignificant(P0.05),andtheneutrophilrecoverytimeandqualityoflifescalescoresafterchemotherapywithazacitidineplusCAGregimenwerebetterthanthoseofCAGregimen(P0.05).Therewasnosignificantdifferenceintheincidenceofadversereactionsbetweenthetwogroups(P0.05).Conclusion TheremissionrateofazacitidinecombinedwithCAGregimenishigh.Key words Recurrentrefractoryacutemyeloidleukemia;Azacitidine;CAGscheme;Chemotherapy;Adversereactions急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是造血干细胞恶性克隆性增殖导致的造血系统恶性肿瘤。目前，通过多种强效化疗药的联合诱导化疗，60%以上的成人初治AML患者可达到完全缓解（completeresponse，CR），但由于原发或继发耐药等原因，约20%的患者会出现原发难治性疾病，50%以上的年轻患者和高达90%的老年患者达到CR后很快会复发1-2。复发患者和难治患者2年生存率分别为27%和29%，其中接受非强化治疗的数据更令人失望，二者中位生存期分别为1.6个月和3.1个月3-4。目前，具有潜在治愈复发难治性AML的方法是行异基因造血干细胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，Allo-HSCT）。因此，选择有效的治疗方案提高化疗的缓解率，可极大程度的提高患者Allo-HSCT的成功率，降低移植相关病死率和复发率，进一步提高血液肿瘤治愈率。CAG方案是复发难治性AML传统的诱导缓解方法。阿糖胞苷是细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期5。阿克拉霉素是细胞周期非特异性药物，进入人体后能够迅速诱导幼稚的白血病细胞分化6。粒细胞刺激因子具有预激作用，可促进休眠期白血病细胞达DNA合成期，并增强细胞内阿糖胞苷的代谢作用，进而增强阿糖胞苷的细胞毒性作用。同时，粒细胞刺激因子还能够刺激粒细胞成熟，缩短化疗后骨髓抑制时间，减轻相关毒性反应。但随着研究的深入，发现单一的CAG方案在化疗中的效果不甚理想，且无法降低复发率，患者预后情况往往较差7。因此，临床许多学者研究在CAG方案基础上联合应用去甲基化药物以期获得更好的治疗效果8-10。阿扎胞苷为目前最具代表性的去甲基化药物，经过磷酸化后，其不仅作用在DNA，还可作用于RNA，通过诱发细胞损伤应答反应和抑制甲基转移酶使DNA低甲基化11。基于上基金项目：2021年北京市东城区卫生科技计划项目DOI:10.15912/ki.gocm.2023.20.03075应用研究2023 年 7 月第 21 卷 第 20 期中国医药指南述理论，本研究探讨CAG方案联合去甲基化药物-阿扎胞苷对复发难治性AML患者的疗效，并与单一的CAG方案进行对比。1资料与方法1.1 一般资料 将2018年7月至2021年7月在北京市第六医院血液科住院的复发难治性AML患者随机分为两组，以接受阿扎胞苷联合CAG方案的为Aza+CAG组，单一CAG方案的为CAG组。所有患者的诊断标准参照文献12。所有患者均知情，本人或者授权委托人签署化疗知情同意书。本研究经过北京市第六医院伦理委员会批准。1.2 方法1.2.1 化疗方案 CAG组：阿糖胞苷15mg/（m2次），每日2次，14d；阿克拉霉素每次20mg，4d；重组人粒细胞刺激因子，每次300 g，每日1次，14d；以28d为1个疗程。阿克拉霉素前12 h给予重组人粒细胞刺激因子。Aza+CAG组：在CAG方案治疗的基础上给予阿扎胞苷75mg/（m2次），每日1次，28d为 1个疗程。1.2.2 支持治疗 所有患者在化疗过程中均给予对症支持治疗。保持病房卫生：按时对病房进行紫外线照射杀菌。注意口腔护理：用复方氯己定漱口。预防肛周感染；用安儿碘溶液坐浴。保护重要脏器功能：应用止吐药物、保肝药物、营养心肌药物。骨髓抑制期时及时进行消毒隔离，根据病情应用粒细胞集落刺激因子提高粒细胞水平，及时予以抗感染治疗。纠正贫血：血红蛋白60g/L时输注红细胞悬液。控制出血：血小板20109/L或有临床出血症状时输注新鲜血小板。对其他并发症及基础疾病给予相应治疗。1.3 观察指标 监测化疗前后患者临床症状、血细胞计数、肝肾功能、骨髓象变化、心电图情况。化疗结束后根据患者临床症状，血细胞计数（白细 胞2109/L），复查骨穿，明确骨髓情况。根据患者的临床表现及血常规、骨髓象检查结果评价疗 效12，将疗效分为CR、部分缓解（partialremission，PR）、未缓解（noremission，NR）。总有效率=（CR+PR）例数/总例数100%。参照药物不良反应判定标准（NCICTC4.0）观察并记录患者化疗期间不良反应发生情况。生活质量评价参照白血病量表的条目筛选制定生存量表，累计积分越低表示患者临床症状越少，生活质量越高。评价治疗前后患者的生活质量。1.4 统计学方法 采用SPSS20.0对数据进行分析，计量资料采用（x-s）表示，组间比较行t检验；计数资料采用n（%）表示，组间比较行2检验；P0.05表示差异有统计学意义。2结果2.1 两组患者的临床特点 2018年7月至2021年7月共68例难治复发AML患者入组，中位年龄50岁。36例接受了阿扎胞苷联合CAG方案治疗，中位年龄51岁，32例接受了CAG方案治疗，中位年龄52岁。两组患者的年龄、性别、FAB分型及染色体核型差异无统计学意义（P0.05）。见表1。表1 两组患者的临床特点临床特征Aza+CAG组(n=36)CAG组(n=32)P值中位年龄(岁)51(2681)52(3279)0.564男/女20/1618/140.615FABn(%)0.256 M215(41.66)13(40.62)M410(27.77)9(28.12)M511(30.55)10(31.25)复发和难治性0.875 复发17(47.22)15(46.87)难治性19(52.78)17(53.12)染色体核型0.725 有利风险12(33.33)11(34.38)中等风险14(38.89)12(37.50)不利风险10(27.78)9(28.12)2.2 两组临床疗效比较 1个周期化疗后，Aza+CAG组患者总有效率显著高于CAG组，差异有统计学意义（P0.05）。见表2。表2 两组临床疗效比较n（%）组别nCRPRNR总有效Aza+CAG组3620(55.56)11(30.56)5(13.89)31(86.11)CAG组3212(37.50)9(28.13)11(34.37)21(65.63)2值4.2442.0613.8934.006P值0.0390.1510.0440.0452.3 两组血液学不良反应发生情况比较 血液学不良反应主要是不同程度的骨髓抑制，但Aza+CAG组患者中性粒细胞恢复时间快于CAG组，差异有统计学意义（P0.05）。见表3。2.4 两组非血液学不良反应发生情况比较 非血液学的不良反应主要是感染，两组患者感染发生率比较，差异无统计学意义（P0.05）。见表4。表3 两组血液学不良反应发生情况比较（x-s）组别n中性粒细胞计数(109/L)中性粒细胞恢复时间(d)化疗前化疗后t值P值CAG+Aza组362.560.465.760.7215.5740.00113.283.06CAG组323.140.525.140.4913.2450.00115.163.12t值0.34619.0022.415P值0.7320.050.02676应用研究July 2023,Vol.21,No.20Guide of China Medicine表4 两组非血液学不良反应发生情况比较n（%）不良反应CAG+Aza组CAG组P值肺部感染11(30.56)10(31.25)0.776肛周感染2(5.56)1(3.12)0.478尿路感染2(5.56)1(3.12)0.812败血症1(2.78)2(6.25)0.089消化道反应4(11.12)3(9.38)0.834总发生率20(55.56)17(53.13)0.1262.5 两组生活质量比较 化疗后两组患者生活质量量表积分差异有统计学意义（P0.05）。见表5。表5 阿扎胞苷AZA+CAG组与CAG组的生活质量比较（x-s）组别n化疗前化疗后t值 P值 CAG+Aza组3642.562.7635.572.46 6.2150.012CAG组3240.362.9438.322.672.4150.026t值3.1824.420P值0.2150.0413讨论复发难治性AML因具有较复杂的病理和分子机制，存在疗效差、生存期短的问题。近年来，DNA甲基化与AML发病的关系越来越受到临床的关注。异常甲基化可能是骨髓恶性肿瘤的重要发病机 制13-14。去甲基化药物是一种偶氮核苷，不仅可与恶性肿瘤的DNA和RNA结合，产生细胞毒性和特异性细胞周期抑制作用，而且可作用于DNA甲基转移酶，降低去甲基化水平，恢复被抑制的抑癌基因表达，继而恢复造血干细胞的正常生长及分化能 力15-16。CAG化疗方案具有较好的抗白血病作用，且化疗毒性反应较轻。本研究将阿扎胞苷联合CAG方案用于治疗复发难治性AML，总有效率达86.11%，明显高于单一的CAG方案，考虑为阿扎胞苷与CAG方案联合应用增加了化疗药物的抗肿瘤作用。此外，阿扎胞苷联合CAG与CAG方案相比，总不良反应发生率分别为55.56%和53.13%（P=0.126），总不良反应发生率并无明显增高，化疗后患者骨髓抑制和感染的发生率并无明显增高。虽然两组患者的胃肠道反应较为常见，但经过护胃、解痉等处理后可好转，故患者耐受性尚佳。同时，阿扎胞苷联合CAG方案患者的中性粒细胞恢复时间较CAG组更短，表明其用药安全性较高。综上所述，阿扎胞苷联合CAG方案对复发难治性AML的疗效确切，具有较好的疾病缓解率，且不会增加诱导治疗的相关不良反应，同时能够有效改善患者的临床症状及生活质量。本研究下一步需要扩大样本量以获得更准确的研究结果。参考文献1 DhnerH,EsteyE,GrimwadeD,et al.DiagnosisandmanagementofAMLinadults:2017ELNrecommendationsfromaninternationalexpertpanelJ.Blood2017,129:424-447.2 MONTALBANBRAVOG,GARCIAMANEROG.NoweldrugsforolderpatientswithacutemyeloidleukemiaJ.Leukemia,2017,29(4):760-769.3 SongX,PengY,WangX,et al.Incidence,survival,andriskfactorsforadultswithacutemyeloidleukemianototherwisespecifiedandacutemyeloidleukemiawithrecurrentgeneticabnormalities:analysisoftheSurveillance,Epidemiology,andEndResults(SEER)database,20012013J.ActaHaematol,2018,139:115-127.4 SCHLENKRF,FRECHPF,WEBERD,et 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