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细胞因子在免疫治疗中的应用概述
细胞因子一般是由受到刺激的细胞产生，主要为免疫细胞。细胞因子具有高效性，在微摩尔甚至皮摩尔都可以起作用。单个细胞因子对免疫的作用取决于如下的条件：局部细胞因子浓度、其受体表达的模式及多个信号通路在免疫应答细胞中的整合。细胞因子作为分子信使，允许免疫系统细胞彼此通信，以产生对靶抗原的协调，在许多疾病中具有调节和效应功能，因此细胞因子及其受体可用于免疫治疗。
在免疫治疗过程中，细胞因子直接刺激肿瘤部位的免疫效应细胞和基质细胞，增强细胞毒性。通过对动物肿瘤模型研究，发现细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，已经有很多细胞因子用于癌症的治疗。获得FDA批准上市的细胞因子药物已有多个，如高剂量的IL-2用于治疗黑素瘤和肾细胞癌，IFN-α用于III期黑素瘤的辅助治疗。还有更多的细胞因子已经进入临床试验阶段，如GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和IL-2。
细胞因子作为一种免疫调节剂，可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等，包括各种重组、合成和天然的制剂。如白细胞介素类（IL-2、IL-7、IL-12），趋化因子（CCL3、CCL26、CXCL7）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。
在激活免疫疗法中
如粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以刺激外周血干细胞（从病人血液中提取）产生淋巴细胞，经过体外与肿瘤抗原共培养后，再输回到病人体内，并结合刺激性的细胞因子以增强免疫效应，这样的细胞就可以摧毁携带相同抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗的效果。
白细胞介素-2可以与抗CD3和同种异体反应性细胞融合，生成过继T细胞。这种细胞可以转移到患者体内，可以进一步提高IL-2的抗癌活性。白细胞介素-7和白细胞介素-2可以用来恢复免疫功能缺陷患者的免疫系统，这一研究已经进如临床试验阶段。
在抑制免疫疗法中
主要抑制自体免疫疾病中的异常免疫反应，或者降低正常免疫反应以阻止细胞或者器官移植中的排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。
接下来，我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到的细胞因子的特性。
白细胞介素1（IL-1）：
白细胞介素1（IL-1）是一种多效细胞因子，涉及皮质的炎症反应、细胞生长和组织修复。IL1超家族有11个成员，如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL-18等。IL-1是一些癌症的药物靶点，也用于细胞治疗。

在细胞免疫治疗方面，IL-1可体外刺激CD4+T细胞的增殖，诱导IL-2的产生，共刺激CD8+/IL1R+T细胞活化，并刺激成熟的B细胞增殖和免疫球蛋白的分泌。
当IL-1α与IFN-γ和激活性CD3单抗合用时，可以明显提高CIK 的细胞毒作用。

白细胞介素2（IL-2）:
白细胞介素2也称为T细胞生长因子，由T细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生，广泛应用于促进T细胞和NK细胞的活化和增殖。IL-2能够刺激NK细胞增殖、增加细胞毒作用并刺激NK细胞分泌多种细胞因子。
但是进一步的研究发现，IL-2可以引起T细胞过度分化和诱导活化的T细胞凋亡，还可以激活CD4+ FoxP3 Treg调节细胞，进而抑制T细胞的活化和肿瘤杀伤活性，因此认为IL-2属于T细胞调节因子而不单单是激活因子，所以现在有的研究已经用IL-7，IL-15，IL-21来代替IL-2了。

白细胞介素7（IL-7）：
白细胞介素7属于造血生长因子，由骨髓和胸腺中的基质细胞分泌，与白细胞介素2共用γc受体亚单位，刺激淋巴祖细胞的增殖。IL-7可以为Naïve T细胞和记忆T细胞提供持续的刺激信号。如上所述，IL-7在激活CD8+ T细胞过程中，不会激活CD4+ FoxP3+ Treg细胞。在临床上，IL-7还可以应用于化疗或造血干细胞移植后T细胞数量的恢复。并且IL-7在B细胞成熟的某些阶段具有重要作用，可以影响其增殖。IL-7还可以作为肠粘膜淋巴细胞的调节因子。

白细胞介素15（IL-15）：
白细胞介素15与白细胞介素2具有相似的结构，共用γc受体亚单位，属于具有4个α-helix螺旋束家族（其它的如IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，G-CSF和GM-CSF）。IL-15调节T和NK细胞的激活和增殖。IL-15在先天免疫系统中主要是杀死病毒感染的细胞。同时IL-15可活化NKT细胞和γδT细胞。在免疫细胞治疗中，IL-15不会引起活化的T细胞凋亡，激活CD8+效应T细胞。IL-15维持记忆性T细胞存活，从而对长期抗肿瘤活性中起重要作用。

白细胞介素21（IL-21）：
白细胞介素21同样属于白细胞介素2家族，共用γc受体亚单位，对免疫系统的细胞有很强的调节作用，可以在其靶细胞中诱导细胞分裂、增殖。
在细胞免疫治疗中，IL-21可以促进CD4+和CD8+ T细胞的增殖，增强CD8+ T细胞和NK细胞的细胞毒性，不会因活化造成细胞凋亡。IL-21会优先扩增“年轻态”的CD27+CD28+的CD8+ T细胞，这类细胞具有更强的细胞毒性。当然，IL-21也不会引起Treg的扩增，因此，IL-21在细胞免疫治疗中的应用越来越广泛。

白细胞介素4（IL-4）：
白细胞介素4激活活化的B细胞和T细胞增殖，调节淋巴细胞和单核细胞上Fc受体的表达。IL-4诱导 Th1细胞向Th2细胞转化。IL-4刺激Th2细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10和IL-13。IL-4通过抑制巨噬细胞的生长，从而引导单核细胞向DC方向分化。培养体系中不加IL-4时单核细胞将分化为巨噬细胞。IL-4在调节体液免疫和适应性免疫中起关键作用,诱导B细胞抗体类别转换向IgE，上调MHC II类分子的产生。IL-4和GM-CSF共同作用可使单核细胞定向分化为未成熟DC，此时的DC具有较强的抗原摄取和加工能力，但抗原递呈能力较弱，IL-4和

TNF-α顺序使用可以促进DC成熟。

白细胞介素12（IL-12）：
白细胞介素12作用于活化的T和NK细胞，具有广泛的生物活性，通过转录蛋白STAT4的活化剂介导来对淋巴细胞产生作用。IL-12是IFN-γ的T细胞非依赖性诱导所必需的，对于Th1和Th2细胞的分化有重要作用。IL12B与IL23A结合形成IL-23白介素，具有先天和适应性免疫功能。IL-12属于药物靶点。
在细胞免疫治疗中，IL-12促进CD4+ T细胞分化为CD4+ Th1 T细胞，增强CD8+ CTLs细胞活性。IL-12的治疗效果与其剂量、作用时间以及其它相互作用的细胞因子等有关，通过多种机制促进免疫细胞的肿瘤杀伤活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中，高剂量的IL-12通过NK细胞起作用，而低剂量的IL-12则通过NKT起到肿瘤杀伤作用。

白细胞介素18（IL-18）：

白细胞介素18也称为干扰素-γ诱导因子，属于促炎细胞因子，由巨噬细胞和其他细胞产生。IL-18能够刺激NK细胞和CD8+ T细胞分泌IFN-γ，增强NK细胞与CD8+ T细胞的细胞毒作用。IL-18还可以活化巨噬细胞，促进Th1 CD4+ T细胞的发育，促进淋巴细胞表达FasL等功能。IL-18可为过敏性疾病提供潜在的治疗靶点。此外，IL-18、IL-12和IL-15协同作用可以维持自身免疫疾病中的Th1应答和单核因子生成。

伽马干扰素（IFN-γ）:
伽马干扰素属于II型干扰素，主要由NK和NKT细胞产生，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。IFNγ对转化细胞具有抗增殖作用，可加强I型干扰素的抗病毒和抗肿瘤作用。IFNγ通过激活巨噬细胞，诱导抗原呈递细胞(APCs)上的MHC I、MHC II和共激活分子表达。此外，IFNγ可以诱导蛋白酶体的表达变化从而增强抗原呈递能力。IFNγ还可以促进CD4+ T细胞向Th1细胞分化，阻遏依赖于IL-4的B细胞亚型切换。IFNγ通过磷酸化JAK1和JAK2蛋白进而激活JAK-STAT细胞途径。
在细胞免疫治疗中，IFNγ作用于宿主免疫细胞，对巨噬细胞、T细胞、B细胞和NK细胞等均有一定作用。IFNγ通过促进巨噬细胞MHC Ⅱ类分子的表达，或使某些正常情况不表达MHCⅡ类分子的细胞（如血管内皮细胞、某些上皮细胞和结缔组织细胞）表达MHCⅡ类分子，进而增强抗原递呈能力。IFNγ可以促进B细胞和CD8+T细胞的分化，但不能促进其增殖。IFNγ能增强TH1细胞的活性及免疫功能。IFNγ增强中性粒细胞吞噬能力及活化NK细胞，增强其细胞毒作用。IFNγ表达异常与许多自身炎症和自身免疫性疾病有关。

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）:
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（CSF-2，GM-CSF）在胚胎移植及其发育中具有关键作用。GM-CSF是最早发现的对于DC有作用的细胞因子之一。在DC培养中，GM-CSF促进单核细胞向大巨噬样细胞分化，促进细胞表面MHC II类分子的表达，从而增强细胞的抗原递呈功能。此外，GM-CSF还可促进DC的存活。
在细胞免疫治疗方面，GM-CSF可以激活免疫反应，通过激活巨噬细胞和DC而产生抗肿瘤活性。在抗原呈递方面，GM-CSF可以促进DC细胞成熟，促进共刺激分子上调和CD1d受体表达。近期研究发现，GM-CSF刺激造血祖细胞分化为单核细胞和嗜中性粒细胞，从而降低癌症患者发热性中性粒细胞减少的风险。还有研究证明GM-CSF可以诱导骨髓DC的分化，促进Th1细胞偏向免疫应答，促进血管生成，影响过敏性炎症和自身免疫疾病的发展。因此，GM-CSF在临床上被用来治疗恶性肿瘤。

肿瘤坏死因子（TNF-α）:
肿瘤坏死因子α（TNF，TNFA）属于TNF超家族细胞因子，是生物过程调控的多功能分子，包括

细胞增殖、分化、凋亡、脂质代谢和凝血等。TNF-α参与抗肿瘤。
在细胞免疫治疗方面，TNF-α使未成熟DC分化为成熟DC。这一过程通过TNF-α下调未成熟DC的巨胞饮作用和表面Fc受体的表达，上调细胞表面MHC I类、II类分子和B7家族分子(CD80，CD86等)的表达来实现。成熟DC的抗原摄取和加工能力明显减弱，但抗原递呈能力显著增强，可极强的激活T细胞。TNF-α还可以影响其它细胞因子的生成，如刺激单核细胞和巨噬细胞分泌IL-1，增强IL-2依赖的胸腺细胞、T细胞增殖能力，促进IL-2、CSF和IFN-γ等淋巴因子产生，增强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞的增殖和Ig分泌。

正是由于细胞因子由多种细胞产生，在先天性免疫反应和适应性免疫反应中具有多重作用，参与免疫性疾病、炎症及传染性疾病。随着对细胞因子研究的深入，必将会有更多的因子应用于细胞免疫治疗。

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