T-SPOT.TB和Qua...动性结核病准确性的系统评价_邹小青.pdf

论著二次研究T-SPOT.TB 和 QuantiFERON-TB 诊断成人活动性结核病准确性的系统评价邹小青1#，杨峥蓉2#，张丽帆3,4,5,6#，张越伦4,6，刘晓清1,3,4,5,61.中国医学科学院北京协和医学院群医学及公共卫生学院（北京 100730）2.首都医科大学附属北京友谊医院感染内科（北京 100050）3.中国医学科学院北京协和医学院疑难重症及罕见病国家重点实验室感染内科（北京 100730）4.中国医学科学院北京协和医学院国际临床流行病学网临床流行病学教研室（北京 100730）5.中国医学科学院北京协和医学院结核病研究中心（北京 100730）6.中国医学科学院北京协和医学院医学科学研究中心（北京 100730）【摘要】目的 系统评价 T-SPOT.TB 和 QuantiFERON-TB（QFT-GIT/QFT-Plus）诊断活动性结核病（ATB）的准确性。方法 计算机检索 PubMed、Web of Science、Cochrane Library、EMbase、CNKI、WanFang Data 和CBM 数据库，搜集比较 T-SPOT.TB 和 QFT-GIT/QFT-Plus 诊断 ATB 的诊断准确性研究，检索时限均为建库至2022 年 2 月 8 日。由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用 Stata 16.0 软件进行 Meta 分析。结果 共纳入 20 个研究。Meta 分析结果显示，T-SPOT.TB 和 QFT-GIT 诊断 ATB 的合并灵敏度分别为 0.8995%CI（0.85，0.92）和 0.8495%CI（0.79，0.89），特异度为 0.8595%CI（0.68，0.93）和 0.8695%CI（0.72，0.94），受试者工作特征曲线（SROC）下面积（AUC）为 0.9395%CI（0.84，0.97）和 0.9095%CI（0.56，0.99）。T-SPOT.TB 和 QFT-Plus 诊断 ATB 的合并灵敏度为 0.9395%CI（0.81，0.97）和 0.9395%CI（0.89，0.96），特异度为 0.9995%CI（0.39，1.00）和 0.9495%CI（0.67，0.99），AUC 为 0.9995%CI（0.67，1.00）和 0.9895%CI（0.65，1.00）。结论 T-SPOT.TB 和 QFT 诊断 ATB 均具有较高的准确性，T-SPOT.TB 较QFT-GIT 灵敏度更高。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。【关键词】活动性结核病；T-SPOT.TB；QFT-GIT；QFT-Plus；诊断准确性；系统评价；Meta 分析Diagnostic value of T-SPOT.TB and QuantiFERON-TB in adult active tuberculosis:asystematic reviewZOU Xiaoqing1,YANG Zhengrong2,ZHANG Lifan3,4,5,6,ZHANG Yuelun4,6,LIU Xiaoqing1,3,4,5,61.School of Population Medicine and Public Health,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing100730,P.R.China2.Department of Infectious Diseases,Capital Medical University,Beijing Friendship Hospital,Beijing 100050,P.R.China3.Division of Infectious Diseases,State Key Laboratory of Complex Severe and Rare Diseases,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences&Peking Union Medical College,Beijing 100730,P.R.China4.Clinical Epidemiology Unit,International Epidemiology Network,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of MedicalScience,Beijing 100730,P.R.China5.Centre for Tuberculosis Research,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,P.R.China6.Medical Research Center,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,P.R.ChinaCorresponding author:ZHANG Yuelun,Email:;LIU Xiaoqing,Email:【Abstract】Objective To systematically review the diagnostic value of T-SPOT.TB and QuantiFERON-TB(QFT-GIT/QFT-Plus)in active tuberculosis(ATB).Methods The PubMed,Web of Science,Cochrane Library,EMbase,CNKI,WanFang Data,and CBM databases were electronically searched to collect diagnostic accuracy studies comparing QFT-GIT/QFT-Plus and T-SPOT.TB for diagnosing ATB from inception to February 8,2022.Two reviewers independentlyscreened literature,extracted data and assessed the risk of bias of the included studies,then,meta-analysis was performedDOI：10.7507/1672-2531.202208133基金项目：中央高水平医院临床科研专项（编号：2022-PUMCH-C-013）；国家“十三五”科技重大专项（编号：2017ZX10201302）通信作者：张越伦，Email：；刘晓清，Email：#共同第一作者 404 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE,Apr.2023,Vol.23,No.4 http:/by using Stata 16.0 software.Results A total of 20 studies were included.The results of meta-analysis showed that thepooled sensitivity of T-SPOT.TB and QFT-GIT were 0.89(95%CI 0.85 to 0.92)and 0.84(95%CI 0.79 to 0.89),the pooledspecificity were 0.85(95%CI 0.68 to 0.93)and 0.86(95%CI 0.72 to 0.94),the area under the curve(AUC)of summaryreceiver operating characteristic(SROC)were 0.93(95%CI 0.84 to 0.97)and 0.90(95%CI 0.56 to 0.99),respectively.Thepooled sensitivity of T-SPOT.TB and QFT-Plus were 0.93(95%CI 0.81 to 0.97)and 0.93(95%CI 0.89 to 0.96),specificitywere 0.99(95%CI 0.39 to 1.00)and 0.94(95%CI 0.67 to 0.99),the AUC of SROC were 0.99(95%CI 0.67 to 1.00)and 0.98(95%CI 0.65 to 1.00),respectively.Conclusion Both T-SPOT.TB and QFT have high diagnostic accuracy for ATB,andthe diagnostic sensitivity of T-SPOT.TB is better than QFT-GIT.Due to the limited quality and quantity of the includedstudies,more high quality studies are needed to verify the above conclusion.【Key words】Active tuberculosis;T-SPOT.TB;QFT-GIT;QFT-Plus;Diagnostic accuracy;Systematic review;Meta-analysis结核病是由结核分枝杆菌（mycobacteriumtuberculosis，MTB）感染引起的严重慢性传染性疾病，可造成人体多个系统受累。据世界卫生组织2021 年发布的全球结核病报告，2020 年全球范围内新发活动性结核病（active tuberculosis，ATB）病例近 1 000 万，死亡病例约 128 万，位于单一传染性疾病死因的第二位1。病原学是结核病确诊的金标准，报告显示中国肺结核病原学诊断比例约 55%1，而在综合医院中，ATB 患者病原学确诊比例仅占约 1/32-3。结核病临床表现缺乏特异性，影像学检查易与其他肺部疾病重叠，目前传统的病原学检测方法（如抗酸染色涂片）灵敏度低且无法区分非 MTB（nontuberculosismycobacterium，NTM）感染。MTB 培养周期长、检出率低，而分子生物学检测技术要求高，且有时无法获得合格的组织样本，使结核病的早期识别和诊断十分困难。干扰素释放试验（interferon gammarelease assays，IGRAs）可用于诊断结核感染，目前国际上广泛应用的 IGRAs 方法有两种，一是以ELISPOT 方法检测 MTB 特异性抗原刺激后外周血PBMC 中能够释放 IFN-的效应 T 细胞数量，如 T-SPOT.TB；另一种是以 ELISA 方法检测全血效应T 淋巴细胞经 MTB 特异性抗原刺激后释放的 IFN-水平，如 QuantiFERON-TB（QFT-GIT/QFT-Plus）4。在无法获得病原学证据时，IGRAs 对 ATB 具有一定的辅助诊断价值5-6，但不同研究结果存在较大差异7-8。因此，本研究系统评价 QFT 和 T-SPOT.TB诊断 ATB 的准确性，以期为临床实践提供依据。1 资料与方法1.1 纳入与排除标准1.1.1 研究类型诊断准确性研究。1.1.2 研究对象年龄16 岁的疑诊 ATB 患者。1.1.3 金标准通过病原及临床确诊为 ATB。1.1.4 待检测的诊断方法纳入研究需同时用 T-SPOT.TB 和 QFT（QFT-GIT 或 QFT-Plus）方法对同一参与者的血液样本进行检测。1.1.5 结局指标灵敏度、特异度、真阳性（truepositive，TP）、假阳性（false positive，FP）、假阴性（false negative，FN）、真阴性（true negative，TN）、阳性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、阴性似然比（negative likelihood ratio，NLR）、诊断比值比（diagnostic odd ratio，DOR）、受试者工作特征曲线（summary receiver operating characteristic，SROC）下面积（area under the curve，AUC）。1.1.6 排除标准 非中、英文文献；重复发表的文献；无法提取所需数据。1.2 文献检索策略计算机检索 PubMed、Web of Science、CochraneLibrary、EMbase、CNKI、WanFang Data 和 CBM 数据库，搜集比较 T-SPOT.TB 和 QFT-GIT/QFT-Plus 诊断 ATB 的诊断准确性研究，检索时限均为建库至 2022 年 2 月 8 日。检索采用主题词与自由词相结合的方式进行，并根据各数据库特点进行调整。同时检索纳入研究的参考文献，以补充获取相关资料。以 PubMed 为例，其具体检索策略见框 1。1.3 文献筛选与资料提取由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，则咨询第三方协助判断，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：第一作者、发表年份、病例来源、金标准、样本量及样本来源、测定方法、四格表数据等。1.4 纳入研究的偏倚风险评价由 2 名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，并交叉核对结果。偏倚风险评价采用诊断准确性中国循证医学杂志 2023年4月第23卷第4期 405 http:/ 研究的质量评价工具（quality assessment ofdiagnostic accuracy studies-2，QUADAS-2）9。1.5 统计分析使用 Stata 16.0 软件进行 Meta 分析。采用双变量混合效应模型进行准确性数据合并。计算两组的合并灵敏度、特异度、PLR、NLR、DOR、SROCAUC）及其 95%可信区间（confidence interval，CI）。采用 Q 检验法进行异质性检验，结合 I2判断异质性大小。Meta 分析的水准设为=0.05。2 结果2.1 文献筛选流程及结果初检共获得 1 544 篇文献，包括 PubMed（n=391）、EMbase（n=779)、Cochrane Library（n=6）、Web ofScience（n=306）、CNKI（n=1）、WanFang Data（n=19）、CBM（n=18）和其他（n=24）。经逐层筛选后，最终纳入 20 个研究7-8,10-27。2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2。2.3 Meta 分析结果2.3.1 诊断准确性Meta 分析结果显示，T-SPOT.TB 和 QFT-GIT 比较诊断 ATB 的合并灵敏度分别为 0.8995%CI（0.85，0.92）和 0.8495%CI（0.79，0.89），特异度为 0.8595%CI（0.68，0.93）和 0.8695%CI（0.72，0.94），AUC 为 0.9395%CI（0.84，0.97）和 0.9095%CI（0.56，0.99）。T-SPOT.TB 和 QFT-Plus 比较诊断 ATB 的合并灵敏度为 0.9395%CI（0.81，0.97）和 0.9395%CI（0.89，0.96），特异度为 0.9995%CI（0.39，1.00）和 0.9495%CI（0.67，0.99），AUC 为 0.9995%CI（0.67，1.00）和 0.9895%CI（0.65，1.00）。T-SPOT.TB 合并灵敏度优于 QFT-GIT（P0.01），但两组特异度的差异无统计学意义（P=0.28）。Meta 分析结果见表 3，合并 SROC 曲线见图 1。2.3.2 亚组分析根据研究对象是否包含免疫抑制人群对 T-SPOT.TB 与 QFT-GIT 比较诊断 ATB 的诊断效能进行亚组分析，表 4 结果显示有免疫抑制亚组 T-SPOT.TB 的合并灵敏度优于 QFT-GIT（P0.05），而特异度的差异无统计学意义。T-SPOT.TB 和 QFT-GIT 在有免疫抑制亚组的灵敏度低于无免疫抑制亚组（P0.05），而两组特异度无统计学差异。由于 T-SPOT.TB 和 QFT-Plus 比较诊断 ATB 的纳入研究数量较少，无法对其进行亚组分析。3 讨论ATB 由于临床表现不典型，涂片和培养阳性率低，导致临床诊断十分困难1。IGRAs 作为 MTB 重要的免疫学检测方法，具有检测快速准确、取样操作简便、检出率高、检测结果不受接种影响、与大多 NTM 无交叉反应的优势，是目前诊断 ATB 的重要补充。目前国际上广泛应用的 IGRAs 有两种方法：一种是基于 ELISPOT 原理的 T-SPOT.TB，另一种是基于 ELISA 原理的 QFT-GIT。而 QFT-Plus作为新一代的 QFT 检测方法，加入了特异性诱导CD8+T 细胞的肽段，可提高检测的准确性28。本系统评价纳入头对头研究，IGRAs 检测来自同一人群，使不同诊断试验间的均衡性和可比性更强。本研究发现，T-SPOT.TB 和 QFT-GIT 诊断的灵敏度分别为 89%和 84%，T-SPOT.TB 较 QFT-GIT 诊断 ATB 的灵敏度更高，这与以往研究结果相似29。免疫抑制是影响 IGRAs 诊断准确性的主要因素，这在既往的 Meta 分析30中得到证实，而免疫抑制对于 QFT-GIT 的影响则更大，故当患者处于免疫抑制状态时，需谨慎解读 QFT-GIT 结果。本研究在有免疫抑制的亚组分析中获得了相同的结论，提示结果较稳定。本研究结果与 Fukushima等18对日本老年人 IGRAs 诊断 ATB 准确性的研究结果不同，该研究显示 T-SPOT.TB 较 QFT-GIT、QFT-Plus 的灵敏度更低，可能由于该研究 T-SPOT.TB 是在采血后 32 小时进行检测所致，即使额外加用了 T 细胞延长剂，但测得的 T-SPOT.TB灵敏度仍较低。除灵敏度、特异度外，本研究还评估了 IGRAs 诊断比值比的大小31，结果发现三种IGRAs 诊断比值比结果均较高。相比 T-SPOT.TB，QFT 结果可能受到更多因素的影响，除实验操作技术的因素外，淋巴细胞计数低、恶性肿瘤、HIV 感染、接受免疫抑制药物治疗#1tuberculosis MeSH Terms OR tubercul*Title/Abstract OR TB Title/Abstract#2quantiferon Title/Abstract OR QFT Title/Abstract#3T-SPOT.TB Title/Abstract#4diagnosis Title/Abstract OR diagnostic Title/Abstract OR accuracy Title/Abstract OR sensitivity Title/Abstract OR specificity Title/Abstract OR roc Title/Abstract#5#1 AND#2 AND#3 AND#4框 1 PubMed 检索策略 406 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE,Apr.2023,Vol.23,No.4 http:/表 1 纳入研究的基本特征纳入研究国家样本量（例）检测方法免疫抑制*（例，%）Shen 20227中国517T-SPOT.TB、QFT-GIT81（15.67）Takeda 20208日本76T-SPOT.TB、QFT-GIT、QFT-Plus4（5.26）Whitworth 201910英国778T-SPOT.TB、QFT-GIT163（20.95）Du 201811中国714T-SPOT.TB、QFT-GIT7（1.08）Takasaki 201812日本205T-SPOT.TB、QFT-GIT、QFT-Plus0Kobashi 201213日本66T-SPOT.TB、QFT-GIT23（34.84）Lai 201114中国200T-SPOT.TB、QFT-GIT117（58.5）Domnguez 200915德国103T-SPOT.TB、QFT-GIT10（9.71）Chee 200816新加坡270T-SPOT.TB、QFT-GIT10（3.70）Domnguez 200817德国492T-SPOT.TB、QFT-GIT25（5.08）Goletti 200818保加利亚117T-SPOT.TB、QFT-GITFukushima 202119日本260T-SPOT.TB、QFT-GIT、QFT-Plus7（2.69）Theron 201220南非480T-SPOT.TB、QFT-GIT230（47.9）Kobashi 201421日本138T-SPOT.TB、QFT-GIT19（13.77）Matsumoto 201022意大利35T-SPOT.TB、QFT-GIT0Dheda 200923南非61T-SPOT.TB、QFT-GIT41（67.20）Markova 200924保加利亚90T-SPOT.TB、QFT-GIT90（100）美朗曲措202025中国425T-SPOT.TB、QFT-GIT、QFT-Plus贾红彦201826中国60T-SPOT.TB、QFT-GIT23（38.33）Zhang 202227中国240T-SPOT.TB、QFT-Plus79（32.90）*：包括HIV感染、器官移植、恶性肿瘤、应用免疫抑制药物和终末期肾病患者；：未报道。表 2 纳入研究的偏倚风险评价结果纳入研究风险评估临床适用性病例选择待评价试验金标准病例流程及进展情况病例选择待评价试验金标准Shen 20227低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Takeda 20208高风险不清楚不清楚低风险低风险低风险低风险Whitworth 201910低风险低风险低风险高风险低风险低风险低风险Du 201811低风险低风险高风险低风险低风险低风险低风险Takasaki 201812高风险不清楚低风险低风险低风险低风险低风险Kobashi 201213低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Lai 201114低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Domnguez 200915低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Chee 200816低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Domnguez 200817低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Goletti 200818低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Fukushima 202119高风险不清楚低风险低风险不清楚不清楚低风险Theron 201220低风险低风险低风险高风险低风险低风险低风险Kobashi 201421高风险不清楚低风险低风险低风险低风险低风险Matsumoto 201022低风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险Dheda 200923低风险低风险低风险低风险高风险低风险低风险Markova 200924低风险低风险低风险低风险高风险低风险低风险美朗曲措202025高风险不清楚低风险低风险低风险低风险低风险贾红彦201826高风险不清楚低风险低风险低风险低风险低风险Zhang 202227高风险低风险低风险低风险低风险低风险低风险表 3 T-SPOT.TB 与 QFT 比较诊断 ATB 的 Meta 分析结果（95%CI）诊断方法纳入研究数 灵敏度特异度阳性似然比阴性似然比诊断比值比AUCT-SPOT.TB 197-8,10-260.89（0.85，0.92）0.85（0.68，0.93）6.42（2.22，18.63）0.19（0.09，0.39）38.53（8.22，180.68）0.93（0.84，0.97）QFT-GIT197-8,10-260.84（0.79，0.89）0.86（0.72，0.94）4.04（1.86，8.79）0.10（0.03，0.32）34.44（7.72，153.69）0.90（0.56，0.99）T-SPOT.TB 58,12,19,25,270.93（0.82，0.97）0.99（0.39，1.00）25.67（1.22，537.99）0.08（0.03，0.26）312.60（15.40，6 341.00）0.99（0.67，1.00）QFT-Plus58,12,19,25,270.93（0.89，0.96）0.94（0.67，0.99）16.82（2.18，129.46）0.07（0.04，0.13）228.54（18.30，2 880.10）0.98（0.65，1.00）中国循证医学杂志 2023年4月第23卷第4期 407 http:/ 的患者由于丝裂原反应不足也更易出现不确定结果 3 2-3 3。另外，有研究 3 4 发现随年龄增长，T-SPOT.TB 诊断灵敏度下降。这些因素均可能影响最终的合并结果，但结合以往的 Meta 分析35-36，T-SPOT.TB 诊断 ATB 的灵敏度应可接近或达到 90%。QFT-Plus 诊断 ATB 准确性的研究有限，本研究结果显示 QFT-Plus 诊断 ATB 的合并灵敏度为93%，且与 T-SPOT.TB 诊断效能无明显差异，此结果也与近期发表的 Meta 分析37结果相似。但因纳入研究数量太少，结论尚需更多证据证实。本研究的局限性：合并特异度的结果不仅包括疑诊结核的病人，还包括许多 TB 高负担国家或地区的群体，可能导致对诊断准确性的高估。综上所述，T-SPOT.TB 和 QFT 诊断 ATB 均具有较高的准确性，T-SPOT.TB 较 QFT-GIT 灵敏度更高。受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。参考文献WHO.Global tuberculosis report 2020.Geneva:WHO,2020.1崔晓敬,魏栋,王春雷,等.分子生物学和液体培养方法提高综合医院结核病病原学诊断能力的价值.中国防痨杂志,2021,43(2):143-146.2Zhang L,Zhang Y,Shi X,et al.Utility of T-cell interferon-release3assays for diagnosing tuberculous serositis:a prospective study inBeijing,China.PLoS One,2014,9(1):e85030.Takwoingi Y,Whitworth H,Rees-Roberts M,et al.Interferongamma release assays for Diagnostic Evaluation of Activetuberculosis(IDEA):test accuracy study and economic evaluation.Health Technol Assess,2019,23(23):1-152.4Kang WL,Wang GR,Wu MY,et al.Interferon-gamma releaseassay is not appropriate for the diagnosis of active tuberculosis inhigh-burden tuberculosis settings:a retrospective multicenterinvestigation.Chin Med J(Engl),2018,131(3):268-275.5Petruccioli E,Vanini V,Chiacchio T,et al.Analytical evaluation 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0.10T-SPOT.TBSensitivitySpecificitySpecificityQFT-GIT1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.101.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.10T-SPOT.TBSensitivityQFT-plus图 1 T-SPOT.TB 与 QFT 比较诊断 ATB 的 SROC 曲线a：T-SPOT.TB 和 QFT-GIT 比较；b：T-SPOT.TB 和 QFT-Plus 比较。表 4 T-SPOT.TB 与 QFT-GIT 比较诊断 ATB 的亚组分析结果亚组纳入研究数合并灵敏度（95%CI）P 值合并特异度（95%CI）P 值T-SPOT.TB有免疫抑制157-8,10-11,13-17,19-21,23-24,260.87（0.83，0.93）*0.010.82（0.67，0.97）0.48无免疫抑制212,220.99（0.96，1.00）0.97（0.87，1.00）QFT-GIT有免疫抑制157-8,10-11,13-17,19-21,23-24,260.83（0.78，0.89）*0.010.85（0.72，0.97）0.72无免疫抑制212,220.95（0.88，1.00）0.95（0.82，1.00）*：两者比较P0.01。408 CHINESE JOURNAL OF EVIDENCE-BASED MEDICINE,Apr.2023,Vol.23,No.4 http:/and T-SPOT.TB assays for diagnosis of active tuberculosis.SciRep,2018,8(1):5882.Takasaki J,Manabe T,Morino E,et al.Sensitivity and specificity ofQuantiFERON-TB Gold Plus compared with QuantiFERON-TBGold In-Tube and T-SPOT.TB on active tuberculosis in Japan.JInfect Chemother,2018,24(3):188-192.12Kobashi Y,Abe M,Mouri K,et al.Usefulness of 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