复发性子宫颈癌综合诊治中国专家共识(2022年版)_谢鹏.pdf

专家共识复发性子宫颈癌综合诊治中国专家共识(2 0 2 2年版)中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组山东省抗癌协会妇科肿瘤分会摘要 复发性子宫颈癌规范化诊治是提高患者生存的关键,外照射、近距离治疗、手术及全身治疗等方法使复发性子宫颈癌的根治性治疗成为可能,为患者带来长期生存的希望。治疗前的准确评估和多学科综合治疗的有机结合是复发性子宫颈癌规范治疗的关键。中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组联合山东省抗癌协会妇科肿瘤分会组织专家制订本共识,以期为复发性子宫颈癌诊治及决策提供参考和借鉴。关键词:子宫颈癌;复发性;诊断;治疗;专家共识中图分类号:R 7 3 7.3 3 文献标识码:A 文章编号:1 6 7 3-5 2 6 9(2 0 2 2)2 4-1 7 1 5-1 0C h i n e s e e x p e r t c o n s e n s u so nc o m p r e h e n s i v ed i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to f r e c u r r e n t c e r v i c a l c a n c e r(2 0 2 2E d i t i o n)G y n e c o l o g i c a lO n c o l o g yG r o u po fM i c r on o n-i n v a s i v eM e d i c a lP r o f e s s i o n a lC o m m i t t e eo fC h i n e s eM e d i c a lD o c t o rA s s o c i a t i o nG y n e c o l o g i c a lT u m o rB r a n c ho fS h a n d o n gA n t i c a n c e rA s s o c i a t i o nA b s t r a c t T h es t a n d a r d i z e dd i a g n o s i sa n dt r e a t m e n to f r e c u r r e n t c e r v i c a l c a n c e r i st h ek e yt oi m p r o v et h es u r v i v a lo fp a-t i e n t s.E x t e r n a l i r r a d i a t i o n,b r a c h y t h e r a p y,s u r g e r ya n ds y s t e m i c t h e r a p ym a k e i tp o s s i b l e t ot r e a t r e c u r r e n t c e r v i c a l c a n c e rr a d i c a l l y,b r i n g i n gh o p ef o rl o n g-t e r ms u r v i v a lt op a t i e n t s.T h ec o m b i n a t i o no fa c c u r a t ee v a l u a t i o nb e f o r et r e a t m e n ta n dm u l t i d i s c i p l i n a r yc o m p r e h e n s i v e t r e a t m e n t i s t h ek e y t os t a n d a r dt r e a t m e n t o f r e c u r r e n t c e r v i c a l c a n c e r.T h eG y n e c o l o g i c a lO n c o l o g yG r o u po f t h eP r o f e s s i o n a lC o mm i t t e eo fM i n i m a l l y I n v a s i v eM e d i c i n eo f t h eC h i n e s eM e d i c a lD o c t o rA s s o c i a t i o na n dt h eG y n e c o l o g i c a lO n c o l o g yB r a n c ho fS h a n d o n gA n t i-c a n c e rA s s o c i a t i o no r g a n i z e de x p e r t st of o r m u l a t et h i sc o n s e n-s u s,w i t hav i e wt op r o v i d i n gr e f e r e n c ea n dr e f e r e n c e f o r t h ed i a g n o s i s,t r e a t m e n t a n dd e c i s i o n-m a k i n go f r e c u r r e n t c e r v i c a lc a n c e r.K e y w o r d s:c e r v i c a l c a n c e r;r e c u r r e n c e;d i a g n o s i s;t r e a t m e n t;e x p e r t c o n s e n s u s 子宫颈癌是威胁女性生命健康最常见的妇科恶性肿瘤之一1。尽管在部分发达国家其发病率呈下降趋势,但全球发病率仍逐年上升2-3。初始治疗后,3 0%5 0%的子宫颈癌患者会出现肿瘤复发或转移4-7,而复发或转移患者治疗效果和预后均较差,长期生存率仅为1 0%2 0%8-1 0。目前,复发性子宫颈癌(r e c u r-r e n tc e r v i c a lc a n c e r,r C C)是妇科恶性肿瘤治疗的难点,也是提高患者生存率的关键点和临床研究热点。近年来,子宫颈癌的临床分期发生了较大变化,晚期子宫颈癌的生物学行为和预后得到了更深层次的认知。D O I:1 0.1 6 0 7 3/j.c n k i.c j c p t.2 0 2 2.2 4.0 1第一作者:谢鹏,男,山东临沭人,博士,主任医师,主要从事妇科肿瘤放射治疗的临床和科研工作。E-m a i l:p x i e s d f m u.e d u.c n。通信作者:张师前,男,山东临沂人,博士,主任医师,主要从事妇科肿瘤的临床和科研工作。E-m a i l:r 3 7 0 1 1 21 2 6.c o m。通信作者:刘乃富,男,山东沂水人,博士,主任医师,主要从事妇科肿瘤的临床和科研工作。E-m a i l:l n f 9 7 0 6 61 6 3.c o m。手术的精进和放疗理念的提升为r C C的有效治疗提供了技术保障,免疫治疗和靶向治疗等治疗方法的应用使r C C的维持治疗成为可能。为此,中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组与山东省抗癌协会妇科肿瘤分会联合组织专家,通过国内外文献遴选制定本共识,以期为r C C诊治及决策提供参考和借鉴。本共识推荐等级及其代表意义见表1。1 定义与分类r C C是经初始手术和(或)根治性放化疗,完全缓解一定时间后,再次出现相同组织学类型的子宫、阴道等盆腔部位复发,并出现淋巴结转移或远处转移的一类肿瘤。多数患者在治疗后2年内复发,5年后复发的患者相对较少。根据复发部位可分为盆腔内复发和盆腔外复发,其中盆腔内复发又分为中心性复发和非中心性复发。中心性复发是指局限于子宫、宫旁、阴道的局部复发,且复发病灶向侧方侵犯未达盆壁;非中心性复发是指盆腔淋巴结转移或盆侧壁的复发,或中心性复发病灶侵犯盆壁1 1-1 2。盆腔外复发是指盆腔以外的淋巴结转移(包括腹股沟淋巴结、腹膜后淋巴结、锁5171中华肿瘤防治杂志2 0 2 2年1 2月第2 9卷第2 4期 C H I NJC AN C E RP R E VT R E A T,D e c e m b e r2 0 2 2,V o l.2 9 N o.2 4骨上淋巴结、纵隔淋巴结等)或远处转移(肺、肝、骨等)1 2。推荐意见:r C C根据其复发部位和范围分为盆腔内复发和盆腔外复发,其中盆腔内复发分为中心性复发和非中心性复发(推荐等级:2 A类)。表1 本共识推荐等级及其代表意义推荐等级代表意义1类基于高级别临床研究证据,专家意见高度一致2 A类基于低级别临床研究证据,专家意见高度一致;或基于高级别证据,专家意见基本一致2 B类基于低级别临床研究证据,专家意见基本一致3类不论基于何种级别临床证据,专家意见明显分歧2 诊断与评估2.1 诊断r C C早期诊断是提高治愈率的关键,子宫颈癌复发的原因可能与肿瘤的侵袭行为、初始治疗不规范和患者免疫力低下等原因有关。另外,对治疗后定期复查的认识不足和治疗后未规律随访也影响复发病灶的早期发现以及患者预后。因此,应强调子宫颈癌初始治疗的规范性,以及治疗后的规律和规范复查(尤其是治疗后23年),包括定期行妇科检查、影像学检查、肿瘤标志物检测、脱落细胞学检查等。r C C症状与局部肿瘤位置、大小和受累器官有关。子宫颈癌中心性复发常表现为阴道异常分泌物、不规则出血、疼痛等,妇科检查可扪及宫颈或阴道肿块、结节,或局部溃疡、坏死等,触痛或触血阳性;肿瘤侵犯宫旁组织或盆壁,出现腰骶部或腹部疼痛、肾盂输尿管梗阻症状、盆腔疼痛、坐骨神经痛、下肢疼痛或水肿等,妇科检查可扪及向宫旁侵犯的肿块,严重时为冰冻骨盆;肿瘤向前侵犯膀胱会导致血尿、尿潴留等症状,甚至出现膀胱阴道瘘;肿瘤向后侵犯直肠则会导致腰骶部疼痛、肛门坠胀、便血、直肠阴道瘘等;盆腔淋巴结转移会导致相应部位的疼痛或同侧下肢水肿、静脉血栓形成;腹主动脉旁淋巴结转移症状较为隐匿,较大时可出现相应的压迫症状;如出现锁骨上淋巴结转移,体格检查常可扪及该处肿大的淋巴结;远处转移常转移至肺、骨、肝等脏器,并依据脏器转移而表现各异,如肺转移或肺门淋巴结转移会导致咳嗽、胸闷、呼吸困难等,骨转移会出现相应部位的疼痛或病理性骨折,脑转移会出现头痛等颅内高压症状;终末期患者常出现贫血、消瘦等恶病质表现。对于可疑r C C,在可能的情况下(如阴道复发等)应通过活检确诊,并排除第二原发肿瘤。对于不宜行活检确诊的可疑病变,应结合各种检查确诊。推荐意见:早期诊断是提高r C C疗效的关键,初始治疗后应规范复查,提高早期诊断率;怀疑复发的患者应进行详细的病史询问和体格检查,对可疑病变尽可能通过活检确诊(推荐等级:2 A类)。2.2 评估尽管症状对于复发的发现和确诊十分重要,但仅凭症状并不能够做到准确的评估。因此,对于复发患者,应全面检查,包括妇科检查、肿瘤标志物及影像学检查,以评估复发肿瘤侵犯的部位和范围、淋巴结转移情况、远处转移部位和数量等。肿瘤标志物在r C C早期发现、复发诊断、肿瘤负荷评估、疗效监测和随诊等各方面都具有重要意义。因此,r C C患者应常规检查肿瘤标志物,并参考初始治疗前肿瘤标志物水平综合判断。胸腹盆腔增强C T或全身正电子发射型计算机断层显像(p o s i t r o ne m i s s i o nt o m o g r a p h y-c o m p u t e dt o m o g r a p h y,P E T-C T)检查有助于确定复发或转移的部位和范围;对于盆腔内有复发的患者,建议增加盆腔MR,以更好地评估病变侵犯范围及其与周围组织关系;如可疑膀胱和(或)直肠侵犯,则应行膀胱镜和(或)结直肠镜检查明确其侵犯程度;由于脑组织对氟代脱氧葡萄糖(f l u d e o x y g l u c o s e,1 8F-F D G)的 生 理 性 摄 取,导 致 脑 转 移 灶 在1 8F-F D GP E T-C T中灵敏度较低,因此,对于病期较晚或可疑脑转移的患者,应加做颅脑MR;可疑骨转移的患者,应行全身骨扫描或相应部位的MR以明确骨转移。此外,应考虑行程序性死亡配体1(p r o g r a mm e dd e a t h-l i g a n d1,P D-L 1)、微卫星不稳定性(m i c r o s a t e l l i t ei n-s t a b i l i t y,M S I)、肿瘤突变负荷(t u m o rm u t a t i o nb u r-d e n,TMB)等指标检测以明确免疫治疗指征。最后,根据以上信息并结合患者一般状况和合并症、基础疾病等情况综合评估患者预后并决定治疗目的和治疗方式。推荐意见:推荐对r C C患者进行仔细的妇科检查、肿瘤标志物检测、影像学检查,以评估复发肿瘤局部侵犯部位和范围、淋巴结转移情况、远处转移部位和数量,同时行P D-L 1、M S I、T M B等指标检测以明确免疫治疗指征(推荐等级:2 A类)。3 治疗3.1 治疗原则与初治子宫颈癌相比,r C C患者在手术和(或)放化疗后不易达到完全缓解,而且治疗风险较高,因此规范化的诊治和全程管理尤为重要,是避免再次复发和进展的关键。治疗中更加强调多学科协作,结合患者年龄、病灶分布、初始治疗方式、预期生存目标等多种因素制定个体化治疗方案,在提高整体疗效的同时降低治疗不良反应,尤其应注意避免由于治疗因素造成的正常组织严重损伤。推荐治疗前多学科会诊,以制定最佳的综合治疗方案。多学科诊疗专家组应包括妇6171中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组,等 复发性子宫颈癌综合诊治中国专家共识(2 0 2 2年版)瘤科、放射肿瘤科、肿瘤内科、影像科和病理科医生等,必要时包括外科、营养科、心理科或其他专业医生。对于单纯中心性复发(未累及盆壁或淋巴结)患者,如既往曾接受根治性放疗、病灶可完全切除,首选盆腔脏器廓清术(p e l v i ce x e n t e r a t i o n,P E)1 3-1 4,也可行根治性子宫切除术(复发病变2c m)或以根治为目的的图像引导三维近距离治疗(i m a g e-g u i d e da d a p t i v eb r a c h y t h e r a p y,I GA B T)1 5。对于术后中心性复发患者,首 选 外 照 射 放 疗(e x t e r n a lb e a m r a d i o t h e r a p y,E B R T)+近距离治疗(b r a c h y t h e r a p y,B T)推量(不推荐使用E B R T代替B T推量)。在接受盆腔放疗的根治性子宫切除术后复发患者中约5 0%可达到长期盆腔控制,延长生存期。对于术后非中心性复发患者,可首选根治性放 疗,并酌情使 用立体定 向 放 疗(s t e r-e o t a c t i cb o d yr a d i o t h e r a p y,S B R T)推量或B T推量。而对于放疗后非中心性复发,应综合初诊与复发时间间隔、复发部位、复发或转移病灶数量、患者一般情况等多种因素进行个体化治疗。首先考虑行全身治疗(化疗、靶向治疗、免疫治疗等)和局部治疗,其中局部治疗以E B R T为主,也可考虑组织间插植B T,部分患者可酌情行盆腔廓清术术中放疗。以上情况,在局部治疗的基础上,可酌情联合全身治疗。盆腔外复发或转移患者,应根据复发或转移病灶范围决定个体化的综合治疗方案1 6。如病灶较为局限,或转移部位局限于淋巴结或远处寡转移,预后较好,可考虑行根治量放疗,辅以全身治疗;如患者转移广泛,应以全身治疗为主,酌情行改善症状的姑息放疗或手术造瘘等局部治疗。一直以来,复发或转移性子宫颈癌被认为生存期短、不可治愈,多数患者仅接受姑息治疗。随着治疗经验的积累,对其生物学行为和预后的认识更加深入。研究证实,与多发转移相比,孤立复发或寡转移患者有较高的治愈率和远期生存率1 7-1 8,根治性治疗(放化疗或手术等)可显著改善患者无进展生存期(p r o g r e s-s i o n-f r e es u r v i v a l,P F S)和总生存期(o v e r a l l s u r v i v a l,O S)1 9-2 2。K i m等1 1对子宫颈癌复发转移的部位进行分析,发现仅存在远处淋巴结转移(包括腹主动脉旁、纵隔、锁骨上、腋窝、腹股沟等)或肺转移的患者预后较好,盆腔复发患者次之,其余远处脏器转移患者预后较差,5年总生存率分别为4 4.8%、1 2.6%和6.8%。因此,复发或转移性子宫颈癌异质性很大,应进行仔细的病情评估和预后推断,指导精准治疗,预后与复发部位、病灶大小、复发间隔时间、放疗剂量、初始治疗、再程治疗选择等因素密切相关2 3。推荐意见:治疗前推荐多学科会诊,制定最佳的综合治疗方案(推荐等级:2 A类);单纯中心性复发患者,如既往曾接受放疗、病灶可完全切除,首选P E,病变较小者也可行根治性子宫切除术或I G A B T治疗;术后中心性复发患者,首选E B R T+B T;术后非中心性复发可首选根治性放疗,并酌情使用S B R T推量或B T推量;放疗后非中心性复发,应综合初诊与复发的时间间隔、复发部位、复发或转移病灶数量、患者一般情况等多种因素进行个体化治疗(推荐等级:2 B类)。3.2 全身治疗全身治疗在子宫颈癌治疗中的地位虽不及手术和放疗,但能够控制已经存在或潜在的远处转移,提高手术切除率,或减少肿瘤体积,缩小再程放疗靶区,从而有利于肿瘤区的推量并控制正常组织受量。对于身体状况较好的患者,应考虑进行全身治疗,并在治疗前充分评估放疗、手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗及其他治疗方法同步或序贯实施的可行性;而对于身体状况较差的患者,最佳支持治疗并酌情采用姑息放疗可能是较为合适的治疗方案。3.2.1 全身化疗 化疗是复发或转移性子宫颈癌不可或缺的全身治疗方法,顺铂、卡铂或紫杉醇是经典的治疗药物。由于联合方案的客观缓解率(o b j e c t i v er e-s p o n s er a t e,O R R)和P F S均优于单药化疗,以顺铂为基础的联合化疗是复发或转移性子宫颈癌的标准化疗方案。G O G 2 0 4研究对4种以顺铂为基础的双药联合方案进行对比,发现紫杉醇联合顺铂有效率高,血液毒性发生率低2 4。但对于既往接受过顺铂治疗的r C C患者,紫杉醇联合卡铂方案有一定获益9。可选择的二线化疗药物有白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、5-氟尿嘧啶(5-f l u o r o u r a c i l,5-F U)、吉西他滨、拓 扑替康等1 2。本共识未包括少见病理类型子宫颈癌的治疗,对于神经内分泌癌等病理类型,可选择其他化疗方案,如E P方案等2 5。3.2.2 靶向治疗 r C C治疗后往往需要进行维持治疗。化疗虽为肿瘤治疗的基础,但不良反应大,长期使用容易产生耐药且具有累积毒性,不适用于维持治疗1 2。近年来,免疫治疗和靶向治疗的相关研究取得了重 大 突 破,为r C C的 维 持 治 疗 带 来 了 机 遇。G O G 2 4 0研究发现,在含铂化疗基础上加用抗血管内皮 生 长 因 子(v a s c u l a re n d o t h e l i a lg r o w t hf a c t o r,V E G F)单克隆抗体贝伐珠单抗能够将O R R从3 6%提高至4 9%,患者中位O S延长3.5个月,为维持治疗开创了先河2 6。因此,贝伐珠单抗联合化疗并维持治疗成为r C C或转移性子宫颈癌全身治疗的一线推荐,但个别患者出现高血压、血栓栓塞和胃肠道瘘等不良事件。阿帕替尼和安罗替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂,以及靶向组织因子的抗体药物偶联物替索单抗,在期临床试验中也显示出一定的抗肿瘤效果2 7-2 9。此外,针对NT RK基因的靶向药物拉罗替尼或恩曲替7171中华肿瘤防治杂志2 0 2 2年1 2月第2 9卷第2 4期 C H I NJC AN C E RP R E VT R E A T,D e c e m b e r2 0 2 2,V o l.2 9 N o.2 4尼,以及P A R P抑制剂等也可作为患者治疗失败后的选择3 0-3 2。3.2.3 免疫治疗 免疫治疗的兴起为子宫颈癌的全身治疗开辟了新思路。K E YNO T E-0 2 8、K E YNO T E-1 5 8、CHE C KMAT E3 5 8等多项研究均证明了P D-1免疫检查点抑制剂对子宫颈癌的抗肿瘤效果3 3-3 4。在此基础上,K E YNO T E-8 2 6研究了帕博利珠单抗联合化疗贝伐珠单抗的疗效,发现试验组O R R显著优于对照组(6 5.9%v s5 0.8%),中位P F S分别为1 0.4和8.2个月,2年总生存率分别为5 3.0%和4 1.7%,说明帕博利珠单抗可延长复发或转移性子宫颈癌患者P F S和O S3 5-3 6。因此,对于P D-L 1阳性的复发或转移性子宫颈癌患者,推荐首选含有抗P D-1治疗的联合方案。但免疫治疗仍然存在尚未解决的问题,如疗效预测指标及效能、疗效评价的准确性、不良事件的防治等。在局部治疗前进行全身治疗,可以达到缩小肿瘤的目的,有利于手术的实施,或减少放疗毒副作用,改善患者预后3 7。当全身治疗达到缓解后,应及时考虑局部治疗。化疗或维持治疗的周期数尚无高级别证据,应根据患者的具体情况进行个体化选择。推荐意见:一线治疗:对于P D-L 1阳性患者,推荐帕博利珠单抗+紫杉醇/铂类贝伐珠单抗;对于P D-L 1阴性或不适合使用免疫治疗的患者,推荐紫杉醇/铂类+贝伐珠单抗;其他推荐包括紫杉醇/铂类化疗、紫杉醇/拓扑替康+贝伐珠单抗等(推荐等级:1类)。二线治疗:对于P D-L 1阳性、M S I-H/d MM R、T M B-H的患者,可考虑行免疫治疗;化疗可使用白蛋白结合型紫杉醇、多西他赛、5-F U、吉西他滨、拓扑替康等;其他药物包括替索单抗(推荐等级:2 A类)、贝伐珠单抗、阿帕替尼、安罗替尼、拉罗替尼、恩曲替尼等(推荐等级:2 B类)。3.3 手术治疗对于放疗后复发的子宫颈癌患者,放疗对盆腔正常组织的损伤限制了复发患者再程放疗的剂量提升。因此,如果肿瘤能够完全切除,可首选手术治疗,手术方式主要包括P E和扩大盆腔内侧壁切除术(l a t e r a l l ye x t e n d e de n d o p e l v i cr e s e c t i o n,L E E R)。但由于手术范围广,术后并发症发生率高,且有一定死亡风险,因此仅用于有治愈可能的患者。3.3.1 P E 尽管目前尚没有随机对照研究证实,但对于放疗后单纯中心性盆腔复发的患者,P E是首选治疗方式,病灶较小(2c m)时也可行根治性子宫切除术。文献报道,子宫颈癌放化疗后中心性复发行挽救性手术 治 疗 的 患 者,术 后5年 生 存 率 可 达3 0%4 0%3 8-3 9。S c h m i d t等4 0对2 8 2例行P E的患者进行生存分析,结果显示,5、1 0年总生存率分别为4 1%和3 7%;其中1 3 3例行根治性P E患者,5、1 0年总生存率分别为6 4%和5 7%,而行姑息性P E患者的长期总生存率2 0%。此外,淋巴结转移虽不是P E禁忌证,但腹主动脉旁淋巴结转移影响手术患者的预后4 1。尽管P E能够达到一定治愈率,且手术相关死亡率7 07 5G y,并根据肿瘤对E B R T的消退情况、内照射时肿瘤大小和正常组织受量而定;如有远处转移,可根据转移位置和数目酌情行根治量放疗或高姑息放疗。对于局限于腹主动脉旁、纵隔、颈部、腹股沟淋巴结转移,可行累及野根治量放疗。对于孤立复发或寡转移患者,可考虑行S B R T1 9-2 0,5 1;对于多发转移的患者,可考虑在全身治疗基础上对有症状的转移灶行姑息放疗、粒子植入治疗等。姑息放疗视具体情况行单次放疗或短疗程放疗,例如Q u a d-S h o t等5 2-5 4。放疗原则参照常规放疗规范和S B R T治疗规范。放射野内复发再程放疗的剂量和分割应基于患者身体状况、症状严重程度、治疗急迫性、病理类型、预后等因素,并考虑治疗因素,如首程放疗的部位、剂量、分割方式、治疗技术、不良反应程度和持续时间、2次放疗射野重叠情况、2次放疗间OA R变化情况、再程放9171中华肿瘤防治杂志2 0 2 2年1 2月第2 9卷第2 4期 C H I NJC AN C E RP R E VT R E A T,D e c e m b e r2 0 2 2,V o l.2 9 N o.2 4疗靶区位置和大小、邻近OA R类型(并型、串型组织剂量评估方式不同)、修复能力(早、晚反应组织)及其距离、2次放疗时间间隔等多种因素5 5-5 6。目前对于再程放疗的剂量尚没有高级别的研究证据,但再程放疗前应对初始放疗的失败原因进行评估,是否因剂量不足、脱靶、肿瘤的放射抗拒等原因而失败。在限制OA R受量的前提下应尽可能提高靶区剂量。中心性复发如需要联合E B R T,B T推量可使用单纯腔内治疗或腔内+插植联合治疗,不建议常规使用外照射S B R T推量。盆腔内非中心性复发的患者往往能够从S B R T治疗中获益,在病变边缘达到处方剂量的同时,能够给予病变中心更高的剂量5 7。盆腔野内复发再程放疗的S B R T剂量范围较大,文献报道,2 44 5G y/36次的剂量基本能够达到一定的肿瘤控制且不良反应可耐受5 8-6 1。然而,如果复发病灶周围存在重要的晚反应组织,应慎重使用S B R T。对于放疗多年以后出现放射野内局部复发者,可考虑使用较小的照射野进行再次足量放疗,并酌情加用腔内B T或组织间插植治疗。外照射再程放疗时,如果患者靶区较小,可以使用常规分割;如果患者靶区较大,或靶区靠近晚反应正常组织,可考虑使用超分割放疗或加速超分割放疗。如此可给予晚反应组织充分的修复时间,能够在一定程度上减轻放射不良反应6 2。但目前尚无高级别随机对照研究证实。4.1.3 E B R T注意事项(1)放疗靶区的缩小能够延长肿瘤复发患者O S6 3,因此,全身治疗有效的基础上,可适当推迟再程放疗,但不建议一直推迟放疗,否则可能错失放疗的最佳时机。(2)再程放疗定位应根据肿瘤所在部位及其与周围正常组织的关系,灵活确定体位 固 定 方 式,使OA R尽 可 能 远 离 靶 区,减 少OA R受量。(3)优先推荐容积旋转调强放疗(v o l u-m e t r i cm o d u l a t e da r c t h e r a p y,VMAT)或螺旋断层放疗(h e l i c a l t o m o t h e r a p y,T OMO)等新技术,尤其是质子或重离子治疗,以更好地降低盆腔OA R(如小肠、直肠、膀胱等)的受量,从而降低远期不良反应的发生率。(4)再程放疗靶区及外扩范围往往较小,考虑到放疗期间的器官运动和摆位误差,推荐使用分次内和分次间运动监测,如每次放疗 时行锥形束C T(c o n eb e a mC T,C B C T)验证,必要时行MR引导放疗。(5)放疗过程中及时复位,并根据肿瘤退缩情况缩小放疗靶区,以进一步降低正常组织受量。(6)如患者身体允许,放疗期间建议同期化疗增敏。推荐意见:既往无放疗史或放疗野外复发病灶的放疗,靶区勾画、处方剂量、O A R限量均可参照常规放疗规范。再程放疗靶区和剂量应根据患者既往放疗史、初始放疗不良反应情况、2次放疗间隔时间、是否为根治性放疗或姑息放疗、邻近O A R等因素进行综合考量及个体化评判(推荐等级:2 A类)。中心性复发患者行E B R T后,建议使用B T进行局部推量;盆腔内非中心性复发的患者可考虑行S B R T治疗或组织间插植近距离放疗;孤立复发或寡转移患者,可考虑行根治性放疗(推荐等级:2 A类);多发转移或不适合行根治性治疗的寡转移或局部复发患者,可考虑在全身治疗基础上行姑息放疗(推荐等级:2 A类)、粒子植入治疗等(推荐等级:3类)。4.2 B TB T由于其靶区内剂量高、靶区外剂量跌落快、受组织不均匀性影响小等特点,在r C C治疗中突显优势。目前B T包括腔内后装治疗、组织间插植治疗、粒子植入治疗等。随着图像引导三维近距离放疗(i m-a g e-g u i d e da d a p t i v eb r a c h y t h e r a p y,I GA B T)的应用,对靶区覆盖和OA R的评估更加准确,有利于治疗的精准性并减少正常组织不良反应。因此,无论是子宫颈局部复发、宫旁复发、阴道壁复发,如需行内照射,均推荐行I GA B T。B T是 提 高 再 程 放 疗 疗 效 并 保 护OA R的有效方式,但在使用过程中应该注意对远期不良反应的控制。对于体积较小的中心性复发,可使用腔内B T,根据病变位置和范围大小酌情使用宫腔管、阴道柱状施源器、阴道穹隆管进行照射;对于复发肿瘤体积较大或远宫旁复发,或者预计腔内治疗无法达到肿瘤的完整覆盖,可考虑联合组织间插植放疗、模板插植放疗或3 D打印个体化施源器的插植放疗等6 4;对于远处转移病灶、部分盆腔内非中心性复发或淋巴结转移,如技术上具有可行性,也可在有效全身治疗和E B R T的基础上,酌情考虑行组织间插植治疗等。B T总剂量和分割模式应结合既往放疗史、剂量和OA R情况综合确定,分次剂量可考虑31 0G y/次6 5。Um e z a w a等5 0对1 8例r C C进行再程放疗,剂量给予6 2.6G y,2年局部控制率可达5 1.3%,3级晚期不良反应发生率为1 6.6%。R a n d a l l等6 6研究认为,再程放疗剂量4 7.5G y(放射等效剂量)可达到更高的局部控制和生存。S t u r d z a等2 3对文献的分析认为,再程放疗剂量4 05 0G y(放射等效剂量)可使患者得到更好的肿瘤控制和预后。靶区外的1 0 0%或2 0 0%等剂量线区域与严重不良反应有关。B T的具体规范可参照 复发宫颈癌近距离治疗专家共识。推荐意见:对于r C C,如需 行内照射,均 推荐行I G A B T(推荐等级:2 A类);体积较小的中心性复发可使用腔内B T(推荐等级:2 B类);复发肿瘤体积较大或远宫旁复发等情况,可联合组织间插植治疗、粒子植入治疗、消融治疗等(推荐等级:3类)。0271中国医师协会微无创医学专业委员会妇科肿瘤学组,等 复发性子宫颈癌综合诊治中国专家共识(2 0 2 2年版)4.3 再程放疗O A R评估放疗的本质是在肿瘤控制和不良反应间达到最佳平衡,而再程放疗的特点是治疗窗狭窄、疗效较差且不良反应发生率高,尤其是2次放疗均为足量放疗时,再程放疗往往会带来更大的挑战6 7。文献报道,再程放疗后正常组织3级不良反应发生率为04 2.9%2 3。尽管对于复发或转移性子宫颈癌,以上并发症发生率可以接受,但在实际工作中仍应尽可能降低正常组织的受量,从而控制不良反应的发生。其中,应着重评估晚反应组织并发症发生率,以最大程度避免可能出现的晚期严重不良反应,如膀胱阴道瘘、直肠阴道瘘、小肠瘘和组织坏死等。放射野内的再程放疗会导致正常组织的累积受量很高,因此必然导致相应的不良反应,尤其是晚期不良反应,往往会随着累积剂量的提升而显著增加。一项大型研究发现,再程放疗中患者晚期不良反应在很大程度上取决于首程放疗时不良反应的严重程度6 8。因此,初始放疗耐受性较差或存在明显晚期组织损伤的患者,往往对再程放疗的耐受性也较差,应该酌情避免放射野内的再程放疗6 7。目前尚没有可靠的方法准确评估再程放疗的正常组织并发症发生率,其发生率可能与靶区周围组织放射敏感性、首程正常组织受量和放疗间隔时间等多种因素有关。靶区大小对再程放疗的毒性也有一定影响,以盆腔放疗为例,如果初始放疗靶区较大(比如包括双侧淋巴引流区),再程放疗中将血管包括在靶区内会使血供减少和组织坏死的风险增加6 7。一项研究对盆腔放疗后复发病灶再程放疗进行分析(中位间隔时间2 9个月),再程放疗剂量为4 04 5G y(超分割放疗),放疗后4 5%的患者出现急性34级不良反应,6 7.5 7%的患者出现晚期34级不良反应6 3。L i n g等6 9对2 2例妇科肿瘤曾接受过术后辅助放疗的患者进行再程放疗,2次放疗的中位间隔时间为2 6.6个月,当2次放疗的直肠和膀胱累积受量3级的胃肠道和泌尿道不良反应。而S e k i i等7 0研究认为,膀胱和直肠累积剂量1 0 0G y(放射等效剂量)比较安全。另有研究认为,对于再程放疗患者,前期放疗对OA R损伤可按照每年1 0%的修复速度递减,使2次放疗的OA R总量控制在放射等效剂量7 07 5G y7 1。但应根据器官的不同类型而异,例如膀胱组织的远期修复能力较差;此外,有研究认为肾脏组织在放疗后非但没有修复能力,反而会随着时间的延长而进一步加重肾功能损伤7 2。正常组织限量以正常组织受量准确评估为基础。因此,准确评估正常组织受量极为重要,其中包括对OA R的准确勾画并考虑其在治疗期间的运动因素。例如,小肠受到盆腔其他脏器体积和肠蠕动的影响较大,位置相对不固定,其实际受量评估非常困难。在考虑其受量时,应该结合患者是否有盆腔手术史、2次放疗间的肠管位移等情况综合判断。再程放疗过程中,应积极采取各种措施预防不良反应。一方面,可以通过使用特殊体位,或定位之前在靶区和正常组织之间注入水凝胶等方法,以推开正常组织并使其远离靶区,从而降低正常组织受量7 3-7 4。另一方面,通过P E T-C T或新的MR序列使靶区勾画更为精确,使用I MR T/VMA T、MR引导自适应放疗、质子或重离子等技术降低O A R受量或受照体积7 5。再者,对于预期可能出现不良反应的正常组织,可以考虑预防性使用放射防护药物,以减少射线对组织的影响。出现放射性损伤后,需要对患者进行全面评估,包括患者精神状况、营养状况、肿瘤疗效、器官放射性损伤情况、器官储备功能评估和临床症状等,并做好患者健康宣教、心理干预等工作。放射性直肠炎可使用柳氮磺胺砒啶、益生菌、抗生素、黏膜保护剂等药物对症处理,严重者需手术治疗7 6。放射性膀胱炎一般采用对症支持治疗、膀胱灌注、高压氧治疗等,必要时可选择介入治疗7 7-7 8。推荐意见:再程放疗应着重评估晚反应组织并发症发生率,以最大程度避免可能出现的晚期严重不良反应;再程放疗正常组织并发症发生率与靶区大小、周围组织放射敏感性、首程正常组织受量、放疗间隔时间等多种因素有关(推荐等级:2 A类)。再程放疗时,应采取各种方法尽可能缩小O A R受照体积,降低O A R受照剂量,酌情使用放射防护药物。出现放射损伤后,应对患者进行全面评估,注重心理干预,制定个体化的治疗措施(推荐等级:2 B类)。顾问于金明 山东第一医科大学附属肿瘤医院张福泉 中国医学科学院北京协和医院执笔人谢 鹏 山东第一医科大学附属肿瘤医院晏俊芳 中国医学科学院北京协和医院主要审阅专家胡 克 中国医学科学院北京协和医院柯桂好 复旦大学附属肿瘤医院李爱华 聊城市人民医院李小凡 北京大学肿瘤医院刘乃富 山东第一医科大学附属肿瘤医院欧阳翼 中山大学肿瘤防治中心魏丽春 空军军医大学西京医院张师前 山东大学齐鲁医院张云艳 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院1271中华肿瘤防治杂志2 0 2 2年1 2月第2 9卷第2 4期 C H I NJC AN C E RP R E VT R E A T,D e c e m b e r2 0 2 2,V o l.2 9 N o.2 4讨论专家(按姓名首字母排序)曹新平 中山大学肿瘤防治中心陈 芳 潍坊市人民医院陈 亮 山东第一医科大学附属肿瘤医院陈真云 临沂市肿瘤医院崔竹梅 青岛大学附属医院董涛涛 山东大学齐鲁医院杜国波 川北医学院附属医院范江涛 广西医科大学第一附属医院郭秋芬 山东第一医科大学附属肿瘤医院胡 克 中国医学科学院北京协和医院康 敏 广西医科大学第一附属医院柯桂