超声化学合成唑吡坦关键中间体_黄雨聪.pdf

第53卷精细化工中间体超声化学合成唑吡坦关键中间体黄雨聪，张玉凤，王天骏，王萧城，李玉秀，张杰*（江苏农牧科技职业学院 动物药学院，江苏 泰州 225300）摘要：改进了唑吡坦关键中间体6-甲基-3-氰甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶的合成工艺。以5-甲基-2-氨基吡啶、4-甲基苯乙酰溴和溴乙腈为原料，无需催化剂和添加剂，通过超声促进的三组分串联反应，实现了6-甲基-3-氰甲基2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶的快速合成，收率84%，目标产物结构经1H NMR、13C NMR和高分辨质谱表征确证。该方法合成路线短、原料廉价易得、操作简便、安全稳定、收率高。为唑吡坦关键中间体的高效合成提供了新思路。关键词：唑吡坦；关键中间体；超声促进；三组分反应中图分类号：O621.25文献标志码：A文章编号：1009-9212（2023）01-0030-04DOI：10.19342/ki.issn.1009-9212.2023.01.006Synthesis of Key Intermediate of Zolpidem via Ultrasound-promoted Three-component ReactionHUANG Yu-cong,ZHANG Yu-feng,WANG Tian-jun,WANG Xiao-cheng,LI Yu-xiu,ZHANG Jie*(College of Animal Pharmaceutical Sciences,Jiangsu Agri-animal Husbandry Vocational College,Taizhou 225300,China)Abstract：The synthesis of key intermediate of Zolpidem was improved.The target product was synthesized using 2-amino-5-methylpyridine,-bromo-4-methylacetophenone and bromoacetonitrile as starting materials byultrasound-promoted three-component reaction under catalyst-free,oxidant-free and mild conditions.The yieldreached 84%and the product was characterized by NMR and HRMS.This method had the advantage of shortsynthetic route,cheap raw materials,easy operating,safe,stability and high yield,which provided a new strategy forthe synthesis of key intermediate-Zolpidem.Key words：Zolpidem;key intermediate;ultrasonic promotion;three-component reaction基金项目：江苏省大学生创新计划项目（202112806014Y），江苏省高校自然科学基金面上项目（21KJB150008），江苏农牧科技职业学院2021年度和2022年度“凤凰学子”人才培养计划。作者简介：黄雨聪（2001），男，浙江湖州人，研究方向：药物及中间体的合成研究（E-mail：）。联 系 人：张杰，讲师，博士，研究方向：药物及中间体的合成研究（E-mail：）。收稿日期：2023-01-11第53卷第1期2023年2月精 细 化 工 中 间 体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.53 No.1Feb.20236-甲基-3-氰甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶是制备治疗失眠症一线药物唑吡坦的关键中间体。合成6-甲基-3-氰甲基-2-（4-甲基苯基）咪 唑1，2-a吡 啶 的 传 统 方 法 步 骤 长，包 括Mannich反应、MeI参与的季铵盐形成、氰化物引发的亲核取代等，且原料不易获得1-2。近年来，咪唑并 1，2-a 吡啶C-3位碳氢键直接官能团化不断发展，为该中间体合成提供了新策略3-4。2017年，RAO课题组5以乙腈和6-甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶为原料，通过铁催化脱氢偶联反应完成了对该中间体的合成。随后，SUN课题组6利用可见光催化策略实现了相似反应过程。2020年，CHEN课题组7利用重氮乙腈作为氰甲基源，完成了铁催化咪唑并 1，2-a 吡啶C-3位氰甲医药及中间体第1期基化反应，并将其应用于6-甲基-3-氰甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶的合成。尽管上述三种方法合成路线简洁，但是也存在一些不足，比如原料6-甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶没有市售，需要预先合成，在一定程度上限制了这些方法的应用。因此，如何从廉价易得的原料出发，快速高效的实现唑吡坦关键中间体6-甲基-3-氰甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶的合成，具有重要研究意义和价值。超声促进的有机合成作为一种绿色合成技术，与传统合成方法相比，能够提高反应收率、简化实验操作、节约能耗和缩短反应时间，因而受到科研工作者关注，特别是在环化多组分反应中广泛应用8-9。基于上述研究基础，本文提出了一种超声促进的三组分反应，以廉价易得的5-甲基-2-氨基吡啶（2）、4-甲基苯乙酰溴（3）、溴乙腈（4）为原料，在温和条件下，一步快速构建唑吡坦关键中间体 6-甲基-3-氰甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑1，2-a 吡啶（1）。1实验部分1.1合成路线目标化合物的合成路线如下。1.2仪器与试剂仪器：Mettler-Toledo MP80型熔点仪（梅特勒-托利多公司）、Bruker ARX-400 NMR 型核磁共振仪（德国Bruker公司）、Orbitrap Exploris 480型高分辨质谱仪（美国赛默飞世尔科技公司）、Thermo傅里叶红外光谱仪（美国赛默飞世尔科技公司）、RCT-basic型磁力搅拌器（德国IKA集团）、PS-40T型超声仪（常州金坛良友仪器有限公司）。试剂：5-甲基-2-氨基吡啶（上海皓鸿生物医药科技有限公司）、4-甲基苯乙酰溴（上海泰坦科技股份有限公司）、溴乙腈（安徽泽升科技有限公司）、碳酸钾、N，N-二甲基甲酰胺、氯化钠、乙酸乙酯、石油醚（国药集团化学试剂有限公司），以上试剂均为分析纯。1.36-甲基-3-氰甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶（1）的合成反应瓶中加入5.4 g（50 mmol）5-甲基-2-氨基吡啶（2）、10.7 g（50 mmol）4-甲基苯乙酰溴（3）、12.0 g（100 mmol）溴乙腈（4）、13.8 g（100 mmol）K2CO3、50 mL N，N-二甲基甲酰胺，于超声仪中室温搅拌 30 min，用 TLC 检测反应终点，反应完成后，加入50 mL饱和食盐水，用乙酸乙酯（30 mL3）萃取，将乙酸乙酯层减压浓缩，柱层析法分离提纯产物，洗脱剂为 V（石油醚）V（乙酸乙酯）=2 1，得11.0 g白色固体6-甲基-3-氰甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶（1），收率84%。m.p.164.3165.3；1H NMR（400 MHz，CDCl3），：7.82（d，J=1.8 Hz，1H），7.617.55（m，3H），7.30（d，J=7.9 Hz，2H），7.18（dd，J=9.2，1.6 Hz，1H），4.12（s，2H），2.41（s，6H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3），：144.6，144.3，138.7，130.0，129.8，128.9，128.5，123.6，120.8，117.1，115.2，107.4，21.5，18.6，14.1；HRMS M+H+C17H16N3；calculated：262.133 9，found：262.134 2；IR（KBr，v/cm-1）：3 010，1 655，1 511，1 400，1 351，1 149，826，799。2结果与讨论2.1碱对反应的影响反应条件同 1.3，考察了无机碱（NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、K3PO4）和有机碱（Et3N、吡啶）对反应的影响。结果见表1。由表1可知，反应体系中不加碱，反应不能正常发生；与有机碱相比，无机碱利于该反应；K2CO3作为碱，且 n（K2CO3）n（底物 2）=2 1时，收率达84%。2.2超声辐射参数对反应的影响反应条件同1.3，考察了超声辐射参数对反应的影响。结果见表2。由表2可知，当用传统搅拌代替超声辐射，几乎无产物生成，40 kHz/40 W为适宜超声辐射参数。黄雨聪，等：超声化学合成唑吡坦关键中间体31第53卷精细化工中间体2.3溶剂对反应的影响反应条件同1.3，考察了溶剂（包括质子溶剂和非质子溶剂）对反应的影响。结果见表3。由表3可知，与甲苯、二甲基亚砜、乙醇和乙腈相比，DMF为溶剂时，收率为84%。2.4反应时间对反应的影响反应条件同1.3，考察了反应时间对反应的影响。结果见表4。由表4可知，当缩短反应时间为15 min，收率降低至 51%；当反应时间延长为 60 min 和 80 min时，并没有带来收率明显提高。相比之下，反应时间为30 min时，收率达84%。2.5反应气体氛围对反应的影响反应条件同1.3，考察了反应气体氛围对反应的影响。结果见表5。由表5可知，氮气氛围中反应并没有使反应收率提高，因此该反应在空气氛围中反应即可，无需在惰性气体保护下进行，2.6反应机理研究针对反应机理，设计了控制实验。首先是自由基捕获实验，在适宜条件下，向体系中加入四甲基呱啶氧化物（TEMPO），反应被完全抑制，表明该反应可能涉及自由基反应历程。6-甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶（5）与溴乙腈在适宜反应条件下也能转化为最终产物1，收率78%。由此，推测6-甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a吡啶（5）是反应过程中可能经历的中间体。表1碱对反应的影响Table 1The effect of base on the reaction碱NaHCO3Na2CO3K2CO3K3PO4Et3N吡啶K2CO3K2CO3n（碱）n（底物2）2 12 12 12 12 12 10 11 13 1收率/%66778467492105982表2超声辐射参数对反应的影响Table 2The effect of ultrasonic radiation parameterson the reaction序号123456超声辐射参数40 KHz/30 W40 KHz/40 W40 KHz/50 W28 KHz/40 W68 KHz/40 W传统搅拌收率/%75848268795表3溶剂对反应的影响Table 3The effect of solvent on the reaction序号12345溶剂DMF甲苯DMSOC2H5OHCH3CN收率/%8445723341表4反应时间对反应的影响Table 4The effect of time on the reaction序号1234时间/min15306080收率/%51848183表5反应气体氛围对反应的影响Table 5The effect of atmosphere on the reaction序号12气体氛围空气N2收率/%847532第1期根据控制实验的结果再结合相关文献10-11报道，对该三组分反应的机理进行了推测：首先，在超声促进下，溴乙腈的碳溴键发生均裂，产生氰甲基自由基6。接着，自由基6进攻6-甲基-2-（4-甲基苯基）咪唑 1，2-a 吡啶（5）（5由5-甲基-2-氨基吡啶（2）和 4-甲基苯乙酰溴（3）原位生成的 C-3位，得到自由基物种8，最后自由基物种8再经氧化脱氢得到最终产物 1。可能的反应机理如下。3结论以5-甲基-2-氨基吡啶、4-甲基苯乙酰溴和溴乙腈为原料，通过超声促进的三组分串联反应快速合成唑吡坦关键中间体，该方法反应时间短、原料廉价易得、无需催化剂和添加剂、操作简单、反应条件温和，具有潜在工业应用前景。参考文献：1ALLEN J,TIZOT A.Synthesis of 14C zolpidemJ.J LabelledCpd Radiopharm,1986,23:393-400.2SUMALATHA Y,REDDY T R,REDDY P P,et al.A simple andefficient synthesis of hypnotic agent,zolpidem and its relatedsubstancesJ.Arkivoc,2009:315-320.3BAGDIAK,HAJRAA.VisiblelightpromotedC-Hfunctionalization of imidazoheterocyclesJ.Org Biomol Chem,2020,18:2611-2631.4TASHRIFI Z,MOHAMMADI-KHANAPOSHTANI M,LARIJANIB,et al.C3-functionalization of imidazo1,2-apyridinesJ.Eur JOrg Chem,2020,3:269-284.5SU H,WANG L,RAO H,et al.Iron-catalyzed dehydrogenativesp3-sp2coupling via direct oxidative C-H activation of acetonitrileJ.Org Lett,2017,19(9):2226-2229.6CHANG Q,LIU P,SUN P.Visible-light-induced regioselectivecyanomethylation of imidazopyridines and its application in drugsynthesisJ.J Org 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