超声化学合成唑吡坦关键中间体_黄雨聪.pdf
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1、第53卷精细化工中间体超声化学合成唑吡坦关键中间体黄雨聪,张玉凤,王天骏,王萧城,李玉秀,张杰*(江苏农牧科技职业学院 动物药学院,江苏 泰州 225300)摘要:改进了唑吡坦关键中间体6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑 1,2-a 吡啶的合成工艺。以5-甲基-2-氨基吡啶、4-甲基苯乙酰溴和溴乙腈为原料,无需催化剂和添加剂,通过超声促进的三组分串联反应,实现了6-甲基-3-氰甲基2-(4-甲基苯基)咪唑 1,2-a 吡啶的快速合成,收率84%,目标产物结构经1H NMR、13C NMR和高分辨质谱表征确证。该方法合成路线短、原料廉价易得、操作简便、安全稳定、收率高。为唑吡坦关键中
2、间体的高效合成提供了新思路。关键词:唑吡坦;关键中间体;超声促进;三组分反应中图分类号:O621.25文献标志码:A文章编号:1009-9212(2023)01-0030-04DOI:10.19342/ki.issn.1009-9212.2023.01.006Synthesis of Key Intermediate of Zolpidem via Ultrasound-promoted Three-component ReactionHUANG Yu-cong,ZHANG Yu-feng,WANG Tian-jun,WANG Xiao-cheng,LI Yu-xiu,ZHANG Jie*(C
3、ollege of Animal Pharmaceutical Sciences,Jiangsu Agri-animal Husbandry Vocational College,Taizhou 225300,China)Abstract:The synthesis of key intermediate of Zolpidem was improved.The target product was synthesized using 2-amino-5-methylpyridine,-bromo-4-methylacetophenone and bromoacetonitrile as st
4、arting materials byultrasound-promoted three-component reaction under catalyst-free,oxidant-free and mild conditions.The yieldreached 84%and the product was characterized by NMR and HRMS.This method had the advantage of shortsynthetic route,cheap raw materials,easy operating,safe,stability and high
5、yield,which provided a new strategy forthe synthesis of key intermediate-Zolpidem.Key words:Zolpidem;key intermediate;ultrasonic promotion;three-component reaction基金项目:江苏省大学生创新计划项目(202112806014Y),江苏省高校自然科学基金面上项目(21KJB150008),江苏农牧科技职业学院2021年度和2022年度“凤凰学子”人才培养计划。作者简介:黄雨聪(2001),男,浙江湖州人,研究方向:药物及中间体的合成研究
6、(E-mail:)。联 系 人:张杰,讲师,博士,研究方向:药物及中间体的合成研究(E-mail:)。收稿日期:2023-01-11第53卷第1期2023年2月精 细 化 工 中 间 体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.53 No.1Feb.20236-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑 1,2-a 吡啶是制备治疗失眠症一线药物唑吡坦的关键中间体。合成6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)咪 唑1,2-a吡 啶 的 传 统 方 法 步 骤 长,包 括Mannich反应、MeI参与的季铵盐形成、氰化物引发的亲核取代等,且原料不易获得1-2。近年来,咪唑并
7、1,2-a 吡啶C-3位碳氢键直接官能团化不断发展,为该中间体合成提供了新策略3-4。2017年,RAO课题组5以乙腈和6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑 1,2-a 吡啶为原料,通过铁催化脱氢偶联反应完成了对该中间体的合成。随后,SUN课题组6利用可见光催化策略实现了相似反应过程。2020年,CHEN课题组7利用重氮乙腈作为氰甲基源,完成了铁催化咪唑并 1,2-a 吡啶C-3位氰甲医药及中间体第1期基化反应,并将其应用于6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑 1,2-a 吡啶的合成。尽管上述三种方法合成路线简洁,但是也存在一些不足,比如原料6-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑 1,2-
8、a 吡啶没有市售,需要预先合成,在一定程度上限制了这些方法的应用。因此,如何从廉价易得的原料出发,快速高效的实现唑吡坦关键中间体6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑 1,2-a 吡啶的合成,具有重要研究意义和价值。超声促进的有机合成作为一种绿色合成技术,与传统合成方法相比,能够提高反应收率、简化实验操作、节约能耗和缩短反应时间,因而受到科研工作者关注,特别是在环化多组分反应中广泛应用8-9。基于上述研究基础,本文提出了一种超声促进的三组分反应,以廉价易得的5-甲基-2-氨基吡啶(2)、4-甲基苯乙酰溴(3)、溴乙腈(4)为原料,在温和条件下,一步快速构建唑吡坦关键中间体 6-甲基-3
9、-氰甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑1,2-a 吡啶(1)。1实验部分1.1合成路线目标化合物的合成路线如下。1.2仪器与试剂仪器:Mettler-Toledo MP80型熔点仪(梅特勒-托利多公司)、Bruker ARX-400 NMR 型核磁共振仪(德国Bruker公司)、Orbitrap Exploris 480型高分辨质谱仪(美国赛默飞世尔科技公司)、Thermo傅里叶红外光谱仪(美国赛默飞世尔科技公司)、RCT-basic型磁力搅拌器(德国IKA集团)、PS-40T型超声仪(常州金坛良友仪器有限公司)。试剂:5-甲基-2-氨基吡啶(上海皓鸿生物医药科技有限公司)、4-甲基苯乙酰溴(上海
10、泰坦科技股份有限公司)、溴乙腈(安徽泽升科技有限公司)、碳酸钾、N,N-二甲基甲酰胺、氯化钠、乙酸乙酯、石油醚(国药集团化学试剂有限公司),以上试剂均为分析纯。1.36-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑 1,2-a 吡啶(1)的合成反应瓶中加入5.4 g(50 mmol)5-甲基-2-氨基吡啶(2)、10.7 g(50 mmol)4-甲基苯乙酰溴(3)、12.0 g(100 mmol)溴乙腈(4)、13.8 g(100 mmol)K2CO3、50 mL N,N-二甲基甲酰胺,于超声仪中室温搅拌 30 min,用 TLC 检测反应终点,反应完成后,加入50 mL饱和食盐水,用乙酸乙酯(
11、30 mL3)萃取,将乙酸乙酯层减压浓缩,柱层析法分离提纯产物,洗脱剂为 V(石油醚)V(乙酸乙酯)=2 1,得11.0 g白色固体6-甲基-3-氰甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑 1,2-a 吡啶(1),收率84%。m.p.164.3165.3;1H NMR(400 MHz,CDCl3),:7.82(d,J=1.8 Hz,1H),7.617.55(m,3H),7.30(d,J=7.9 Hz,2H),7.18(dd,J=9.2,1.6 Hz,1H),4.12(s,2H),2.41(s,6H);13C NMR(100 MHz,CDCl3),:144.6,144.3,138.7,130.0,129.
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