阻击仿制品幻灯1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,品牌药和仿制药的差异,上市前审批尺度的差异,不同剂型影响药物药代动力学特性,品牌药与仿制药上市前审批尺度的差异,审批材料的差异,生物等效性临床等效性,早期开发和,临床前试验阶段,上市前临床阶段（,7,年）,FDA,审,批阶段,期临,床阶段,期临床阶段,期临床阶段,期临床阶段,研究,对象,实验室和动物研究,20,100,名,健康志愿者,100,500,名,病人志愿者,1000,5000,名,病人志愿者,通过,FDA,评估,和审批流程,FDA,要求,的附加试验,目的,阐明理化药代特性,评估安全性和剂型,评估最佳剂,量和安全性,评估疗效，,发现副作用,确认长期疗效,和不良反应,时间,6.5,年,1.5,年,2,年,3.5,年,1.5,年,成功,比例,5000,个成分,进入该阶段,5,个药物进入临床阶段,1,个药物被批准上市,品牌药上市前审批流程,Pharmaceutical Research and manufacturers of America,www.phrma.org,.,从,期临床开始，所使用的就是生产工艺已经定型的产品，而不是单纯的有效化学成分，产品上市之前共计会经过,7,年左右的大规模临床研究,骁悉上市后,10,余年的时间里有,1500000,患者使用，,20000,多篇文献支持,骁悉拥有上市前和上市后长期大规模临床研究，这些研究都是针对生产工艺已经定型的骁悉，而不是,MMF,，因此骁悉的临床数据不能说明仿制,MMF,的疗效和安全性,仿制药上市前,SFDA,审批相关规定较一类新药宽松,审批项目,一类新药,（品牌药）,二类新药,（仿制药）,1,、生产工艺、合成路线,需要,需要,2,、化学结构确证,需要,需要,3,、质量研究,需要,需要,4,、稳定性研究,需要,需要,5,、药效学研究,需要,不需要,6,、一般药理学研究,需要,不需要,7,、急性毒性研究,需要,需要,8,、长期毒性研究,需要,不需要,9,、特殊安全性研究,需要,不需要,10,、三致研究,需要,不需要,11,、依赖性研究,需要,不需要,12,、动物药代动力学研究,需要,不需要,13,、,I,期临床研究,需要,不需要,14,、,II,期临床研究,需要,不需要,15,、,III,期临床研究,需要,需要,SFDA,规定仿制药属于国家二类新药，上市前审批不需要提供：,药效学研究,一般药理学研究,长期毒性研究,特殊安全性研究,三致研究,依赖性研究,动物药代动力学研究,I,期临床研究,II,期临床研究,生物等效性,研究的规定,类别,项目,FDA,SFDA,受试者情况,性别,健康男性和女性,健康男性,年龄,18-50,岁,18-40,岁,体重,正常体重,标准体重,20,其他要求,非吸烟者,无,研究设计,受试人数,24-36,人,18-24,人,研究设计,单剂量，交叉,交叉,比较参数,AUC,，,Cmax,AUC,，,Cmax,等效范围,平均,AUC,对数转换值,80,-125,的范围内,80,-125,的范围内,平均,Cmax,对数转换值,80,-125,的范围内,70,-143,的范围内,AUC,和,Cmax,的变异范围,20,到,25,之间,无,FDA,和,SFDA,生物等效性指南,1,P Meredith.Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution.Clinical Therapeutics 2003;25:2875-2890.,2.,YZ,Cheng.Some issues in bioequivalence investigation.Chin J,Clin,Pharmacol,2002;18(6):462-466.,2,获准应用于临床的仿制药都建立在与其相应的品牌药“基本相似”的基础上，仿制药与品牌药具有“生物等效性”就是其中一个必不可少的条件。,1,健康受试者中获得的生物等效结果不一定能有效推导至患者人群,一项品牌维拉帕米和仿制维拉帕米进行的随机、双盲，交叉研究显示：,在,18,45,岁年青健康受试者中，两者的,AUC,和,Cmax,基本一致,在大于,65,岁老年高血压患者中，仿制维拉帕米的,AUC,和,Cmax,分别比品牌维拉帕米高,43,和,77,，具有显著统计学差异，且患者服用仿制药后出现,PR,间期延长的现象,现状：仿制药的审批只需证实其在健康受试者中与品牌药具有生物等效性即可,局限性：患者体内的药代动力学特性受到饮食类型，胃肠道血流，菌群状态和合并症等诸多因素影响，与健康人群存在差异,2,1,S Sabatini,et al.,Drug substitution in transplantation:a national kidney foundation white paper.American journal of kidney diseases 1999;33(2):389-397,2,BL Carter et al.,Differences in serum concentrations of and responses to generic,verapamil,in the elderly.Pharmacotherapy 1993;13(4):359-368.,1,生物等效结果不能有效反映个体药代动力学参数的显著变化情况,现状：各国进行的生物等效性评估都是利用平均生物等效性方法，即群体平均值在接受范围内,局限性：群体平均值无法有效反映每个个体的生物等效性情况，每个受试者个体仿制药与品牌药的,AUC,和,Cmax,之比可能存在变异性,一项在中国健康受试者中对仿制奥美拉唑与品牌奥美拉唑进行的药代动力学研究显示：,仿制奥美拉唑与品牌奥美拉唑等效：平均,AUC,和,Cmax,均无显著统计学差异（,P,0.05,）,就每个受试者个体而言，仿制奥美拉唑,与品牌奥美拉唑的,AUC,和,Cmax,之比均存在高度变异性，波动幅度为,59.8%-141.4%,和,52.9%-250.0%,1,ZS Dai et al.,Study of,omeprazole,enteric-coated capsules on its pharmacokinetics and relative bioavailability in man.,Clin,JMAP,2002;19(2):125-128.,1,生物等效结果不能有效反映个体药代动力学参数的显著变化情况,受试者个体品牌和仿制奥美拉唑药代动力学曲线比较,生物等效性在严格剂量药物中的应用,严格剂量药物的特点：,治疗剂量的范围狭窄，即治疗量（浓度）与中毒量（浓度）接近,全身性血药浓度出现微小变动可导致药代动力学出现显著变化，无论是疗效还是药物毒性均存在陡峭的剂量应答关系,过量或剂量不足均会导致严重的临床后果,过量导致出现药物毒性,剂量不足导致达不到临床疗效,属于严格剂量的药物：,免疫抑制药物：如,MPA,某些心血管药物：如地高辛,某些抗癫痫药物：如拉莫三嗪,某些抗凝药物：如华法令,MPA,AUC(,g.h,/ml,),急排发生的可能性,风险增加,47%,AUC,降低,20,MPA,具有陡峭的剂量应答关系,MPA,AUC,在,30-60,g.h,/ml,的目标范围时，急排发生率为,4%,到,17%,MPA,AUC,为,3,0,g.h,/ml,时，急排发生率为,17%,如果某仿制药的,MPA,AUC,比骁悉降低,20,，即为,24.6,g.h,/ml,时,急排发生率的风险会增加近,50%,单凭生物等效性结果切换骁悉将会增加潜在风险,MPA,属于严格剂量药物,MPA,理想的,血药浓度暴露范围,1,S Sabatini,et al.,Drug substitution in transplantation:a national kidney foundation white paper.American journal of kidney diseases 1999;33(2):389-397,2,MF Xie,et al.,Suggestion on improving the quality control of narrow therapeutic range drugs.Drug Standards of China 2006;7(4):69-70.,1,、,2,不同剂型影响药物药代动力学特性,MPA,AUC(,g.h,/ml,),急排发生的可能性,风险增加,47%,AUC,降低,20,MPA,具有陡峭的剂量应答关系,MPA,AUC,在,30-60,g.h,/ml,的目标范围时，急排发生率为,4%,到,17%,MPA,AUC,为,3,0,g.h,/ml,时，急排发生率为,17%,如果某仿制药的,MPA,AUC,比骁悉降低,20,，即为,24.6,g.h,/ml,时,急排发生率的风险会增加近,50%,MMF,是严格剂量药物，理想剂型需要具有的稳定药代动力学特性,MPA,理想的,血药浓度暴露范围,1,S Sabatini,et al.,Drug substitution in transplantation:a national kidney foundation white paper.American journal of kidney diseases 1999;33(2):389-397,2,MF Xie,et al.,Suggestion on improving the quality control of narrow therapeutic range drugs.Drug Standards of China 2006;7(4):69-70.,1,、,2,M,MF,的抗,排斥,疗效与其代谢产物,MPA,的,AUC,、游离,MPA,水平等,密切相关,MMF,的不良反应与其代谢产物,MPA,的,Cmax,、,AUC,和游离,MPA,水平过高密切相关,胶囊片剂是,MMF,的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应,溶解率（,%,）,data on file,骁悉胶囊及片剂在胃液环境下,10,分钟内迅速溶解，生物利用度高达,94%,，吸收完全,1.S,Merlini,et al.,American Journal Transplantation 2006;6,(Suppl.2):480 Abstract 1226,2.S,Merlini,et al.,American Journal Transplantation,2007;7(Suppl.2):347 Abstract 776,骁悉的药代动力学资料规律，在给药后,2,小时内出现的血药浓度第一个高峰，在给药后,6,12,小时因药物肝肠循环形成血药浓度第二个高峰,胶囊片剂是,MMF,的最佳剂型，保证临床疗效和最低的不良反应,肾移植受者术后,6,个月时骁悉的,MPA,药代动力学曲线,分散片剂型不适用于严格剂量药物,分散片定义：,指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，又称水分散片,(Water dispersible tablets),，简称分散片,(Dispersible tablets),分散片的工艺：,崩解剂、助流剂、粘合剂和原料辅料粒度会直接影响崩解时限、分散均匀性和溶出度，决定了分散片的药代动力学不稳定,分散片剂型适用于具有下列特性的药物：,难溶性药物以便加快,吸收,生物利用度低的药物,毒副作用较小的药物,有效和安全剂量范围较大的药物,抗酸药物,例如法莫替丁等治疗胃溃疡药物,用于老、幼和吞服固体剂型困难患者的药物,MMF,分散片,DA,骁悉的所有数据不适用于,MMF,分散剂型,MMF,分散片与骁悉胶囊片剂的药代动力学不完全相同,口服,15,分钟后，,MMF,分散片的血药浓度比骁悉胶囊片剂高一倍！,上市前审批尺度的差异,仿制药不需要进行长期毒性研究,由于生物等效性,临床等效性，因此仿制药生物等效性研究结果无法祢补其大型临床数据的缺失,生产工艺的差异,生产原料、制剂、洁净程度标准的差异，可能导致药物成分的差异,生产温度、湿度、风压控制标准的差异，可能导致药物晶型的差异,免疫抑制药物装量误差标准的差异，可能导致药物临床疗效的差异,不同剂型影响药物药代动力学特性，胶囊片剂是,MMF,的最佳剂型,MMF,是一种患者需要终身服用的严格剂量药物，随意切换骁悉可能会增加移植后各种潜在风险,品牌药和仿制药的差异总结,超过,10,年的临床安全性和疗效验证,超过,2,万篇文献的论证和支持,全球超过,85,的移植患者使用骁悉,全球超过,150,万的患者验证,全球使用最广泛的免疫抑制药物,骁悉能最大程度降低移植术后各种潜在风险,谢 谢！,