单基因遗传病专题知识宣讲.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单基因遗传病,是受一对等位基因控制,其突变引起的疾病。,它是以简单形式遗传，与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相同，所以称为孟德尔遗传病。,单基因遗传病分类：,常染色体显性遗传病,常染色体遗传病,常染色体隐性遗传病,X连锁显性遗传病,性连锁遗传病,X连锁隐性遗传病,Y连锁遗传病,先证者(proband):,家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员,大多数孟德尔性状的遗传方式是通过观察家系获得的,系谱（pedigree）,系谱：,从先证者入手，追溯调查其所有家族成员的数目、亲属关系及某种遗传病(或性状)的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解,系谱中常用的符号,(一)常染色体显性遗传病（autosomal dominant inheritance,AD),概念：致病基因位于常染色体上（122），在杂合子时发病，称为AD。,常染色体显性遗传病,婚配类型与子代发病风险,并指I型家系系谱,常染色体完全显性遗传的特点,患者的双亲中有一方患病。,患者同胞中,1/2,将会发病，而且男女患病机会均等。,患者子女中，约有,1/2,的个体将患病。,在一个家系中连续几代都有发病患者，即连续传递。,完全显性：,杂合子（Aa）和纯合子（AA）患者在表型上无差别。,2.常染色体显性遗传,的几种类型,（1）,不完全显性（半显性）,：,例如,：,软骨发育不全，4p16.3。,80%为新突变，散发病例。,致病基因：,FGF3,(成纤维细胞生长因子受体3基因),I,1,2,1,2,3,II,A,a,A,a,A,a,aa,AA,（1）,不完全显性（半显性）：,杂合子（Aa）（患者）的表现介于纯合子（AA）（患者）和纯合子（aa）的表型之间。,显性纯合子 杂合子 隐性纯合子,AA Aa aa,病情重 病情轻 正常,2.常染色体显性遗传,的几种类型,（2）,共显性，Codominance,人类的,ABO,血型系统，受控于,3,个等位基因,I,A,、,I,B,、,i,复等位基因,2.常染色体显性遗传,的几种类型,复等位基因：,在一个群体中，一个特定的基因座位上有三种或三种以上的基因。但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因.,共显性遗传：,一对常染色体上的等位基因彼此之间,无显性和隐性的区别,，在杂合状态时两种基因都能表达，分别独立地产生各自的基因产物，这种遗传方式称为,共显性遗传,（co-dominant inheritance),2.常染色体显性遗传,的几种类型,（2）,共显性，Codominance,（3）,不规则显性,：,杂合子(Aa)在不同条件下，可以表现为显性，也可以表现为隐性，传递不规则。,1 2 3,1 2 3,1 2 3,1 2,多指(轴后A型)系谱,2.常染色体显性遗传,的几种类型,不规则显性的原因：,外显率降低,表现度不同,外显率（penetrance）：,是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例，一般用百分率（%）表示。,完全外显：,杂合子个体100%表现出相应的表现型,不完全外显：,低于100%的外显率，称不完全外显。外显率高的可达7080%，低者仅为2030%。,对一个个体来讲外显率表现为,“全和无”,现象。,杂合子个体不表现出相应的疾病，该个体为未外显。出现,隔代遗传,现象。,（3）不规则显性,Marfan Syndrome,身材瘦高，,皮下脂肪少,指细长,晶状体向上半脱位,主动脉畸形,表现度（expressivity）,：致病基因在不同个体表达程度的不同，即患病的严重程度有差异。,（3）不规则显性,（4）延迟显性（Delayed Dominance）,Age,expression,0,20,40,60,80,100,0,10,20,30,40,50,60,70,80,杂合子(Aa)在生命早期，致病基因并不表达，达到一定年龄后，其作用才表达出来，个体才发病的现象。,Huntington chorea(MIM 143100),Huntington舞蹈病是一种进行性神经病变，临床症状为进行性不自主的舞蹈样运动，常于3040岁间发病，平均发病年龄35岁。但也有10多岁发病或60多岁以后发病的。,由于发病年龄延迟，有可能携带致病基因的个体在病症出现之前已生育并且把致病基因传递给下一代。,1 2 3,4,5,1 2,1 2 3 4 5,44,45,42,31,41,30,46,Huntington舞蹈病 特殊现象,若致病基因从,父亲,传来，发病年龄,小,，多在,20,岁之前,发病且病情,重,。,若致病基因从,母亲,传来，发病年龄,大,，多在,40,岁以后,前发病且病情,轻,。,Huntington舞蹈病 特殊现象：遗传印记,基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为,遗传印记（,genetic imprinting,）,致病基因,Huntingtin,定位于,4p16.3,，基因,5,端有,（,CAG,）,三核苷酸重复，正常人,9,34,次，患者,37,100,次，是动态突变引起的疾病。,（5）早现遗传（Anticipation Genetic）,一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早，且病情逐渐加重，这种现象称为,早现遗传,。,AD,中，杂合子表达受性别影响，在某一性别表达相应表型，另一性别不表达相应表型。称,限性遗传,；,某一性别发病率高于另一性别，称,从性遗传,。,（6）限性遗传（,sex-limited inheritance）和 从性遗传（Sex-conditioned inheritance）,限性遗传（sex-limited inheritance）,早秃(baldness)(AD),绝大部分患者为男性。,秃顶基因表达还受雄性激素水平影响,男性杂合子发病，女性纯合子才发病,从性遗传（Sex-conditioned inheritance）,原发性血红蛋白病,多余的铁沉积在人体器官中而引起皮肤色素沉着、肝硬化、糖尿病、心功能紊乱等；,男性,女性；女性因月经、流产、妊娠等失血减轻铁沉积。,从性遗传（Sex-conditioned inheritance）,（二）常染色体隐性遗传病,(autosomal recessive,AR),一、AR定义：,位于常染色体上的隐性致病基因在杂合时，致病基因的作用不表现，表型正常，只有隐性纯合子才会发病。这类疾病称AR。,患儿，女，出生时正常，逐渐皮肤和毛发颜色变浅。就诊时头发枯黄，皮肤干燥，虹膜黄色，尿有鼠臭味或霉臭味，反应迟钝，智力发育障碍。,检查：脑小畸形，肌张力增高、腱反射亢进、常有痉挛发作，行走时步态不稳。脑电图检查异常。血中苯丙氨酸增高显著,1.2mmol/L(,正常人在,0.1mmol/L),家族史：家族中无类似患者，但该患儿是姨表兄妹所生。,临床诊断：？,二、AR举例,（二）常染色体隐性遗传病(autosomal recessive,AR),临床表现：毛发、皮肤和尿有特殊气味，鼠尿味；患者毛发和皮肤颜色浅；智力发育障碍,致病,基因：12q22-24的苯丙氨酸羟化酶（PAH）；,PAH基因全长85kb，含13个外显子；基因缺陷以点突变为主,病因：PAH缺乏导致苯丙氨酸代谢异常，使血、尿中苯丙酮酸苯乳酸苯乙酸,遗传方式：AR,二、AR举例：苯丙酮尿症（PKU）,患PKU的孩子不能正常代谢食物中的苯丙氨酸。苯丙氨酸会通过血脑屏障，侵害脑细胞，影响脑部发育，若不及时干预，孩子会变成智障。,肉类含有苯丙氨酸，孩子家长为了不勾起孩子食欲，只能背着孩子偷吃肉。,进食人奶、牛奶或其他奶食3-4个月后出现症状，如不限制奶类摄入，病情会逐渐加重,二、AR举例：苯丙酮尿症,Guthrie test,（枯草杆菌抑制实验）,出生72小时，抽取足跟一滴血即可诊断。,PKU的早期筛查,三、AR婚配类型及子代发病风险,2/3,四、常染色体隐性遗传的特征,常染色体隐性遗传典型系谱,患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，此时出生患儿的可能性约占,1/4,，患者的正常同胞中有,2/3,的可能性为携带者；,由于基因位于常染色体上，所以它的发生与性别无关，男女发病机会相等；,系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只有先证者一个患者；,近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。,四、常染色体隐性遗传的特征,白 化 病,遗传方式：AR,关 键 酶：酪氨酸酶,基因定位：11q14-21,基因全长50kb，含5个外显子,基因缺陷以点突变为主,临床表现：,皮肤、毛发淡黄色或银白,虹膜及瞳孔呈淡红色，羞明，,眼球震颤，易患皮肤癌,先天性耳聋,E E e e D d,d d X D D e E,两个先天性聋哑人婚配所生子女均为正常人？,遗传异质性,：相同或相似的表型可以由不同的遗传基础所决定。,遗传异质性可进一步分为,等位基因异质性,和,基因座异质性,。,等位基因异质性,是指同一基因的不同突变所引起的相同或相似的表型。,基因座异质性,是指不同基因座上的不同基因突变所引起的相同或相似的表型。,两个先天性聋哑人婚配所生子女均为正常人？,AR遗传分析时的问题,彭水矮人家族,（迟发性脊椎骨髓发育不良）,头、胸、椎柱、四肢等全身骨骼：椎体变偏，椎间隙明显狭窄；髋关节坏死，全身骨质疏松。,患者严重矮小、有骨痛表现、关节病变等临床特征,（三）X连锁遗传,一些致病基因位于,X,染色体上，上下代之间随着,X,染色体传递，称为,X,连锁遗传病,。,男性的,X,连锁基因只能从母亲传来，将来只能传给他的女儿，不存在男性到男性的传递，称为,交叉遗传,。,男性的细胞中只有一条,X,染色体，,Y,染色体缺乏相应的等位基因，即男性,X,染色体上的基因不是成对存在的，只有成对基因中的一个，称为,半合子,（,hemizygote,）。,无论基因决定的性状是否为显性，男性的,X,染色体上只要有突变基因就会发病。,1.X连锁隐性遗传,定义,：某种疾病致病基因位于,X,染色体上，性质是隐性的，杂合时不发病。称为,X,连锁隐性遗传,(,XR),。,男性为半合子，只要有,1,个致病基因就患病，女性只有致病基因纯合子才发病，杂合状态下表型正常，但可以把致病基因传给下一代，这样的个体称,携带者,。,1.X连锁隐性遗传,基因型：在,XR,中致病基因用,X,b,表示，则正常男性基因型,，正常女性基因型,，男性患者基因型,，女性患者基因型,。,男性发病率就是致病基因频率，女性发病率是男性发病率的平方，女性携带者数目是男性半合子患者数目的,2,倍。,XR举例：Duchenne,肌营养不良,遗传方式：XR,DMD基因,（,Duchenne muscular dystrophy）,遗传性缺陷,基因定位：Xp21.2-3,基因全长2400kb，含79个外显子（最大的基因）,蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白,临床表现：,肌无力,腓肠肌假性肥大,进行性肌萎缩,伴智力低下,Gower,综合征,DMD,假性肥大性肌营养不良,表现为腓肠肌假性肥大，病变肌纤维肿胀，粗细不等散布于正常纤维之间，残存的肌纤维间有结缔组织增生及脂肪沉淀。,Dystrophin基因缺陷后，蛋白产物不能在肌细胞膜上正常表达，使细胞膜钙离子通道活性增高，细胞内钙离子浓度升高，加速肌细胞中蛋白质的降解，导致发病,XR举例：Duchenne,肌营养不良,Affected male mates with normal female,All his daughters will be carriers;,None of his sons will be affected,XR II,XR II,XR婚配类型和发病风险,Normal male mates with carrier female,Half her daughters will be carriers;,Half her sons will be affected,XR婚配类型和发病风险,Affected male mates with carrier female,XR III,XR III,Half her daughters will be carriers;,Half her daughters will be affected,Half her sons will be affected,XR婚配类型和发病风险,XR 典 型 系 谱,XR的遗传特征,人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；,双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；,男性患者的兄弟、姨表兄弟、舅父与外甥、外祖父与外孙等也有可能是患者。（交叉遗传）,红绿色盲,X连锁隐性遗传病的遗传(X-linked recessive,XR),Hemophilia,A,Hemophilia A is a classic XR disorder in which the blood fails to clot normally because of a deficiency of factor VIII,a protein in the clotting cascade.,Hemophilia A has been recognized as the“royal hemophilia”because of its occurrence among descendants of Britains Queen Virtoria,who was a carrier.,X连锁显性遗传病的遗传(X-linked dominant，XD),定义,：某种疾病致病基因位于,X,染色体上，杂合时就发病。称为,X,连锁显性遗传,(,XD),。,女性有两条,X,染色体，只要有一个致病基因就发病，所以，女性,XD,发病率比男性高。,抗维生素D性佝偻病,12岁女患者,，身材矮小，颅骨变形，萌牙迟。髋内翻，下肢进行性弯曲，步态摇摆。生长发育障碍。,曾服用一般剂量维生素D，不能纠正生长发育异常。不表现肌病，无低Ca和抽搐。,XD举例：抗维生素D性佝偻病,抗维生素D性佝偻病,又称,低磷酸盐血症,。是低磷酸盐血症导致骨发育障碍为特征的遗传性骨病。,患者由于肾小管对磷酸盐再吸收障碍，导致血磷下降，尿磷增多，肠道对磷、钙的吸收不良而影响骨质钙化，形成佝偻病。,女性患者病情较男性患者轻，少数只有低磷酸盐血症，无佝偻病的骨骼变化。,XD举例：抗维生素D性佝偻病,XD举例：抗维生素D性佝偻病,Affected female mates with normal male,Half of daughters will be affected,Half of sons will be affected,XD婚配类型与发病风险,Affected male mates with normal female,All his daughters will be affected,None of his sons will be affected,XD II,XD II,XD婚配类型与发病风险,X连锁显性遗传病的遗传(X-linked dominant，XD),X连锁显性遗传特点,人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；,患者的双亲中必有一名是该病患者；,男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常,女性杂合子患者的子女中各有50的可能性是该病的患者；,系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。,Y连锁遗传病的遗传,如果决定某种疾病的基因位于Y染色体，那么这种遗传病的传递方式称为,Y连锁遗传病,。,Y连锁遗传的传递规律比较简单，具有Y连锁基因者均为男性，这些基因将随Y染色体进行传递，父传子、子传孙，因此称为,全男性遗传,。,外耳道多毛症,Y连锁遗传病的遗传,练习题,正常男性A(不是致病基因携带者)与表型正常女性B婚配,生一男孩C(表型正常)。另一对夫(D)妇(E)(表型均正常),婚后生育二女(F和G)一儿（H）。G是苯丙酮尿症患者，F、H正常。F与C,婚后生育一苯丙酮尿症男孩I和一 甲型血友病男孩J。H与其姨表妹K婚配，生一女L。已知苯丙酮尿症的发病率为1/3600。,要求：1）根据题意绘制系谱；2）回答下列问题：,写出B的基因型（设苯丙酮尿症致病基因为d，甲型血友病致病基因为h）,写出C的基因型，写出F的基因型，H是苯丙酮尿症致病基因携带者的概率是多少？G是甲型血友病致病基因携带者的概率是多少？L苯丙酮尿发病概率？,