第三章-免疫学基础-病原生物与免疫学基础中职.ppt

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克隆选择学说,第二节免疫系统,重点提示：,免疫系统由免疫器官、免疫细胞及免疫分子组成。,1.骨髓,骨髓是人和其它哺乳类动物的造血器官，是血细胞和免疫细胞的发源地。,骨髓中造血干细胞能分化：髓样干细胞发生和淋巴干细胞。前者发育为红细胞系、粒细胞系、单核吞噬细胞系等，后者发育为淋巴细胞系。,其中一部分淋巴干细胞在骨髓继续发育为B淋巴细胞，离开骨髓后进入外周免疫器官定居。另一部分淋巴干细胞则进入胸腺继续发育。,2.胸腺,胸腺位于胸腔纵隔上部、胸骨后方。胸腺出现于胚胎第9周，在胚胎第20周发育成熟，至青春期体积最大，以后逐渐退化萎缩。,当淋巴干细胞进入胸腺，在胸腺微环境的影响下，有5%的细胞分化成熟为具有免疫活性的T淋巴细胞。故胸腺是T淋巴细胞分化、发育、成熟的场所。,禽类的中枢免疫器官是腔上囊（又称法氏囊），位于泄殖腔后方。是禽类B淋巴细胞分化成熟的场所。实验表明，若切除腔上囊，动物的B淋巴细胞会缺乏。,1.淋巴结,人体约有500-600个淋巴结，主要分布在易受病原微生物或其他抗原物质入侵的非黏膜部位。,成熟的T淋巴细胞和B淋巴细胞定居在淋巴结内，其中75%为T淋巴细胞，25%为B淋巴细胞。在淋巴结内巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞接受抗原刺激后发生免疫应答。,血液和淋巴液中淋巴细胞经淋巴细胞再循环沟通。,链接,淋巴细胞再循环,淋巴细胞再循环是指淋巴细胞周而复始地从血液进入外周淋巴组织，再通过淋巴管道回到血液中的过程。,淋巴细胞再循环有利于识别抗原和迅速传递信息，使分散各处的淋巴细胞成为一个相互关联的有机整体，使功能相关的淋巴细胞共同进行免疫应答。,2.脾脏,脾脏是人体最大的外周免疫器官。脾脏主要清除血液内的抗原物质以及自身衰老死亡的细胞。其中B淋巴细胞约占60%，T淋巴细胞约占40%。来自血液的抗原物质进入脾脏刺激T,B淋巴细胞活化，增殖，分化，发生免疫应答并被清除。切除脾脏会降低机体的免疫力。,3.黏膜和相关淋巴组织,主要包括扁桃体，阑尾和消化道、呼吸道及泌尿生殖道粘膜下分散的淋巴组织等。这些组织中都分布有各类免疫细胞，是全身免疫系统的重要部分。,重点提示：,人体骨髓产生B细胞，,胸腺产生T细胞，,T、B细胞进入外周免疫器官定居。,链接,分化群（CD）,免疫细胞在发育成熟过程中，细胞表面会出现不同的蛋白质分子结构，称为分化抗原。,应用单克隆抗体鉴定为主的聚类分析法，可将同一分化抗原归为一个分化群（CD），所以CD就是细胞膜上一类分化抗原的总称，可显示细胞的分化阶段。CD后的序号代表一类分化抗原分子。,目前，发现并确定300多种CD，如成熟的T淋巴细胞表面有CD2和CD3分子；B淋巴细胞表面有CD20和CD32分子等等。,（一）淋巴细胞,淋巴细胞主要包括,淋巴细胞,、,淋巴细胞,和,NK淋巴细胞,。其中、淋巴细胞能特异性识别抗原，接受抗原刺激，并通过增殖、分化，发生特异性免疫应答，因此又称为,免疫活性细胞,（也称,抗原特异性淋巴细胞,）。,1T淋巴细胞,是在胸腺微环境作用下分化发育成熟的淋巴细胞，故又称胸腺依赖性淋巴细胞简称T细胞。成熟T细胞离开胸腺到达外周免疫器官，在末梢血液中它约占淋巴细胞总数的60%70%，参与淋巴细胞再循环，介导细胞免疫应答。,表3-3 T细胞膜表面标志及其功能,TCR(即T细胞抗原受体),能特异性识别地识别抗原分子中T细胞表位和自身MHC，通过CD3将特异性信号传导至细胞内,CD4,与MHC类抗原结合；有粘附，信号传导；与人类免疫缺陷病毒的包膜蛋白gp120结合,CD8,与MHC类抗原结合；有粘附，信号传导,CD2（即绵羊红细胞受体）,与LFA-3结合；粘附于APC,增强T细胞与APC结合强度利于T细胞对抗原的识别以及参与辅助活化信号的传递,CKR（即细胞因子受体）,与细胞因子结合，参与调节T细胞的活化,有丝分裂原受体,与有丝分裂原（如植物血凝素）结合，介导T细胞增殖,（2）分类,CD4T细胞：,指细胞表面有CD4分子的T淋巴细胞（又称,T辅助细胞,），主要包括TH1和TH2。TH1细胞功能是分泌细胞因子和介导型超敏反应；TH2细胞主要功能是诱导B细胞增殖、分化及产生抗体。,CD8T细胞：,指细胞表面有CD8分子的T淋巴细胞，主要包括,细胞毒T细胞,（Tc或CTL）和,抑制T细胞,（Ts）。Tc经抗原激活，具有特异性溶解杀伤抗原细胞的功能。参与抗肿瘤、抗病毒及移植排斥反应；Ts有抑制免疫应答的功能。,根据T细胞所处的活化阶段不同可分为：,初始T细胞,，,记忆T细胞,，,效应T细胞,。,（1）主要表面标志,包括表面受体和表面抗原（表3-4），它们参与B细胞识别抗原及递呈抗原的作用。,表3-4 B细胞膜表面标志及其功能,BCR（B细胞膜表面免疫球蛋白）,能与抗原特异性结合；参与Ig从胞内向包膜的转运,MHC抗原：有MHC和MHC 分子,能增强B细胞与T细胞间的粘附作用，可促进B细胞活化，还参与B细胞处理和提呈抗原的过程,CD40,介导B细胞增殖、分化调节，诱导B细胞再次免疫应答,CKR（细胞因子受体）,免疫调节,IgG-Fc受体,参与抑制B细胞活化，对体液免疫起负调节作用,有丝分裂原受体,与丝裂原（如脂多糖LPS）结合，使B细胞活化、增殖,（2）亚群及功能,B细胞亚群分类不统一，依照分化抗原CD5的存在与否，分为B-1细胞和B-2细胞两个亚群。B-1细胞表面存在CD5分子，主要分布于胸腹膜腔、肠道固有层，B-2细胞表面不表达CD5分子。,B-1细胞产生抗体有两个特点：多为低亲和力的IgM、IgA和IgG3，参与抗细菌感染的黏膜免疫应答；能产生多种针对自身抗原的抗体，与自身免疫病相关。,B-2细胞即成熟的B细胞，产生高亲和力抗体，行使体液免疫功能，并具有抗原提呈和免疫调节功能。,表3-5 T细胞与B细胞的比较,项 目T 细 胞B 细 胞,成熟场所,胸腺骨髓,占外周,血淋巴总数,60%70%10%15%,主要表面标志,TCRBCR,CD2、CD3 IgGFc受体,CD4/CD8 C3b受体,PHA受体 LPS受体,主要功能,介导细胞免疫 介导体液免疫,3.NK细胞,NK细胞即自然杀伤细胞，来源于骨髓，占外周血淋巴细胞的5%10%。,NK细胞没有抗原识别受体。NK细胞在感染的早期发挥作用，没有抗原的特异性和MHC限制，能非特异性杀伤病毒感染的细胞和肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤、抗感染的作用。,在肿瘤或病毒特异性IgG抗体存在条件下，NK细胞也可通过表面的IgGFc受体介导ADCC（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）效应而杀伤靶细胞(图3-2)。,图3-2抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADCC）,（二）抗原提呈细胞,抗原提呈细胞（APC）是指能捕获、加工处理抗原，并将处理后的抗原提呈给T淋巴细胞的细胞。APC分为两类：一类是专职APC，包括树突状细胞（DC）、单核/巨噬细胞和淋巴细胞；另一类是非专职APC，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、间皮细胞、嗜酸性粒细胞等。,1.单核巨噬细胞吞噬细胞系统,单核吞噬细胞系统亦称巨噬细胞系统体内具有强烈吞噬及防御机能的细胞系统。包括分散在全身各器官组织中的,巨噬细胞,、,单核细胞,及,幼稚单核细胞,。共同起源于,造血干细胞,，在骨髓中分化发育，经幼单核细胞发育成为单核细胞，在血液内停留12102h小时后，循血流进入结缔组织和其他器官，转变成巨噬细胞。,细胞质内含丰富溶酶体、线粒体及粗糙内质网，细胞表面形成小突起和胞膜皱褶。静止时称固着巨噬细胞，有趋化因子时便成为游走巨噬细胞，能进行变形运动及吞噬活动。人的巨噬细胞能生活数月至数年。许多疾病能引起单核吞噬细胞系统大量增生，表现为肝、脾淋巴结肿大。它的功能：吞噬清除体内病菌异物及衰老伤亡细胞；呈递抗原给T细胞；在细菌或其他因子刺激下能分泌酸性水解酶、中性蛋白酶、溶菌酶和其他内源性致热原等,2树突状细胞（DC）,DC是具有许多分枝突起的细胞，广泛分布于全身组织和器官中，血中数量较少。DC是专职的抗原提呈细胞，其,主要功能,：摄取、加工处理和提呈抗原，从而启动特异性免疫应答；DC具有多种免疫调节作用，可通过分泌细胞因子（如IL-2、3、4、12和IFN-等）影响免疫应答的类型,并参与T细胞免疫耐受的形成。,（三）其他免疫相关细胞,机体内各种粒细胞、肥大细胞、血小板、红细胞等，也参与免疫应答过程，故也属于免疫细胞。,重点提示：,免疫细胞是参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞。,三、免疫分子,免疫分子,是参与免疫应答的生物活性物质，包括,膜性免疫分子,和,分泌性免疫分子,。膜性免疫分子主要有细胞抗原识别受体（TCR）、细胞抗原识别受体（BCR）、主要组织相容性复合体（MHC）、白细胞分化抗原（CD分子）和细胞粘附分子。分泌性免疫分子主要有免疫球蛋白、补体、细胞因子。这里重点介绍细胞因子和粘附分子。,1.细胞因子的概念,细胞因子（CK）是由多种细胞合成和分泌的具有调节细胞生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织修复等多种生物学效应的小分子蛋白质因子。细胞因子通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。,2.主要的细胞因子,（1）白细胞介素（IL）：,IL是一组由多种类型细胞所分泌的、结构和功能各异的可溶性蛋白。参与细胞间信息交换，目前已发现IL-1IL-33类型。,IL具有多来源、多功能和多作用途径的特点。白细胞介素参与造血；在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。,（2）干扰素（IFN）：,IFN是细胞因子中的一个家族，以干扰病毒复制而得名。根据产生细胞不同可分为IFN-、IFN-和IFN-三类。,IFN具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（AVP）发挥效应。抗病毒蛋白主要包括2-5A合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒mRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止。,（3）肿瘤坏死因子（TNF）：,TNF是能直接导致肿瘤细胞坏死的细胞因子。肿瘤坏死因子分为TNF-和TNF-两种类型。TNF-由活化的单核吞噬细胞产生，又称恶液质素。TNF-主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素（LT）。,TNF能杀伤和抑制肿瘤细胞，促进中性粒细胞吞噬，抗感染，引起发热，诱导肝细胞急性期蛋白合成，促进髓样白血病细胞向巨噬细胞分化，促进细胞增殖和分化，是重要的炎症因子，并参与某些自身免疫病的病理损伤。,（4）集落刺激因子（CSF）：,CSF是指能刺激造血多能干细胞和不同发育阶段的造血细胞进行增殖、分化，并在半固体培养基中形成相应细胞集落的细胞因子。集落刺激因子由活化的T细胞、单核吞噬细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞等产生。,（5）生长因子（GF）：,GF是指具有刺激细胞生长作用的细胞因子。,（6）趋化性细胞因子：,趋化性细胞因子是指具有趋化作用的细胞因子。趋化性细胞因子主要由白细胞和造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞表面，具有对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的趋化和激活作用。,趋化因子除介导免疫细胞迁移外，还参与调节血细胞发育、胚胎期器官发育、血管生成、细胞凋亡等，并在肿瘤发生、发展、转移、病原微生物感染、移植排斥反应等病理过程中发挥作用。,（二）粘附分子,细胞粘附分子（CAM）是参与细胞与细胞之间及细胞与细胞外基质之间相互作用的分子。,细胞粘附指细胞间的粘附，是细胞间信息交流的一种形式。而信息交流的可溶递质称细胞粘附分子。CAM是一类独立的分子结构，是通过识别与其粘附的特异性受体而发生相互间的粘附现象。,所以，粘附分子参与免疫应答、炎症反应、凝血、肿瘤转移以及创伤愈合等免疫生理和病理反应过程。主要的细胞粘附分子有整合素分子和选择素分子等家族。,重点提示：,细胞因子具有调节细胞生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织修复的效应。,第三节抗原,一、抗原的概念与特性,（一）抗原的概念,抗原（Ag）是一类能诱导机体的免疫系统发生特异性免疫应答；并能与其免疫应答产物（抗体或效应T细胞）特异性结合的物质。,（二）抗原的特性,1.免疫原性,2.抗原性,3.特异性,1.免疫原性,免疫原性是指抗原(表位)作用于T细胞、B细胞的抗原识别受体(TCR、BCR)，促使相应的T细胞、B细胞增殖、分化，并产生免疫效应物质(特异性抗体和致敏淋巴细胞)的特性。,2.抗原性,抗原性也称免疫反应性是指抗原与其所诱导产生的免疫效应物质(抗体或致敏淋巴细胞)发生特异性结合的特性。,3.特异性,（1）抗原的特异性：,是指抗原的免疫原性和抗原性所显示的专一性,（图3-3）。,图3-3 抗原特异性表现在免疫原性和抗原性示意,抗原与抗体的关系，犹如钥匙和锁的关系是有特异性。抗原特异性表现在抗原的免疫原性和抗原性方面。,前者指抗原只能激活相应的T细胞、B细胞发生特定的免疫应答，产生针对该抗原的免疫效应物质；后者指某一特定抗原只能与相应的免疫效应物质(抗体或致敏淋巴细胞)特异性结合。抗原特异性是免疫学预防、治疗和诊断的理论依据。,决定抗原特异性的物质基础是存在抗原上的抗原决定基。,（2）抗原决定基：,是存在于抗原分子表面决定抗原特异性的特殊化学基团，又称表位。抗原分子的表位大小不同，可由数个氨基酸或糖基组成，最小的抗原只含有 4 6 个氨基酸残基或糖基。不同氨基酸残基排列不同，有的呈线性或连续性排列，有的呈折叠状肽链。其中有很多表位被掩盖在内部称隐性决定基(无功能决定基)；只有存在于抗原表面的表位，才能被免疫细胞识别，启动免疫应答或与抗体结合，这种表位称为功能性决定基。,所以，抗原的表位是与抗体、T细胞和B细胞抗原受体特异性结合的部位。,（3）共同抗原与交叉反应：,天然抗原（如细菌、病毒、细胞等）具有多种表位。不同的抗原物质具有不同的表位并各自具有特异性。还有某一表位存在不同抗原物质上。两种不同抗原之间具有相同或相似表位，称之为,共同抗原,。,由共同抗原刺激机体产生的抗体分子可以和不同生物间相同或相似的抗原表位结合，这种抗原抗体反应称为,交叉反应,（图3-4）。,图3-4 共同抗原与交叉反应,二、决定抗原免疫原性的条件,（一）异物性,（二）理化性状,（三）其他因素,（一）异物性,异物性是构成抗原的第一条件。凡与宿主自身组织成分有差异或宿主胚胎期的免疫活性细胞从未接触过的物质称为异物。,一般来说，抗原物质来源于宿主种系关系越远，组织结构成分差异越大，则免疫原性就越强，如器官移植排斥就是一个很好的例证，异种移植物排斥反应的强度大于同种异体移植物，而自身移植物则不出现排斥反应的现象。,（二）理化性状,抗原都是有机物，而且分子量大，结构复杂。因为，分子量越大，其表面存在的表位就越多，免疫原性越强；结构越复杂，越不容易被破坏和清除，在体内停留时间也长，能持续表达免疫原性。因而，环状结构的免疫原性强于直链结构、聚合体强于单体，颗粒性物质强于可溶性物质的免疫原性。,抗原分子构象与免疫细胞抗原受体越吻合就越容易激活免疫细胞。,（三）其他因素,1.宿主方面,机体对抗原应答能力是由人类的免疫应答基因决定。由于个体的遗传基因不同，所以个体间对同一抗原刺激是否产生应答以及应答强度也不同。在年龄、性别方面：青壮年应答强度大于幼儿和老年人；女性应答能力也强于男性。,2.免疫方法,抗原进入机体的途径可影响免疫应答的强度，皮内注射抗原的免疫原性强度大于皮下、皮下大于腹腔注射、静脉注射；口服抗原其免疫原性最弱。所以，预防接种疫苗（抗原）常用皮内、皮下注射法。,重点提示：,抗原的特异性表现在免疫原性和抗原性。决定抗原特异性的物质基础是抗原表位。,三、抗原的分类,（一）根据抗原性能来分,（二）根据是否需要T细胞的辅助来分,（三）根据抗原与机体的亲缘关系来分,（四）根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成来分,（一）根据抗原性能来分,分为完全抗原和半抗原。,完全抗原或免疫原指具有免疫原性和抗原性的物质，称为如各种微生物和异种蛋白质等；,只有抗原性而无免疫原性的物质称为半抗原或不完全抗原。半抗原多为简单小分子物质，如某些多糖、类脂和药物等。这些物质单独作用机体时均无免疫原性，但与蛋白质载体结合后可获得免疫原性成为完全抗原。半抗原又可根据与相应抗体结合后是否出现肉眼可见的反应，分为复合半抗原和简单半抗原。,（二）根据是否需要T细胞的辅助来分,分为胸腺依赖性抗原（TD-Ag）和非胸腺依赖性抗原（TI-Ag）。,TD-Ag在刺激B细胞产生抗体过程中需要T淋巴细胞的协助和参与；,TI-Ag在刺激B细胞产生抗体过程中不需要T淋巴细胞的协助。,（三）根据抗原与机体的亲缘关系来分,异种抗原,同种异型抗原,自身抗原,异嗜性抗原,独特型抗原。,（四）根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成来分,内源性抗原,外源性抗原,此外,抗原还可,根据,产生方式的不同分为,天然抗原,和,人工抗原,；人工抗原又可分为人工结合抗原、人工合成抗原和基因重组抗原等；,根据,物理性状不同分为,颗粒性抗原,和,可溶性抗原,；,根据,抗原在细菌的位置不同可分为,菌体抗原,、,鞭毛抗原,、,菌毛抗原,和,表面抗原,；,根据,化学性质不同分为,蛋白质抗原,、,多糖抗原,及,多肽抗原,等；,根据,抗原诱导免疫应答的作用分为,移植抗原,、,肿瘤抗原,、,变应原,、,过敏原,及,耐受原,等。,重点提示：,凡具有免疫原性和抗原性的物质称为完全抗原；只有抗原性而无免疫原性的物质称为半抗原。,四、医学上重要的抗原,（一）异种抗原,（二）异嗜性抗原,（三）同种异型抗原,（四）自身抗原,（五）肿瘤抗原,（一）异种抗原,指来自于另一物种的抗原性物质，如病原生物及其产物、异种动物血清和其他与医学有关的异种蛋白等。,1.病原生物,2.细菌的外毒素与类毒素,3.异种动物血清,4.其他与医学有关的异种蛋白,1.病原生物,包括细菌、病毒、螺旋体等病原微生物和人体寄生虫，它们都是良好的抗原。这些病原体的结构虽然简单，但其化学组成复杂，具有很强的免疫原性。人工改造病原微生物，使其致病作用减弱或消失、免疫原性保留，制备成疫苗。用疫苗来预防疾病。,2.细菌的外毒素与类毒素,细菌外毒素既有毒性又具有很强的免疫原性。用甲醛处理外毒素，其毒性消失但仍保留免疫原性，称之为类毒素。类毒素能刺激机体产生抗毒素（即抗体），可作为人工主动免疫制剂，用于预防疾病，常用的有破伤风类毒素和白喉类毒素等。,3.异种动物血清,临床常用的抗毒素血清，一般都是用类毒素免疫马而制备的。这类制品注入人体具有双重作用。,一是作为特异性抗体（抗毒素），可中和体内相应的外毒素，以防治疾病；,另一是异种抗原，可刺激机体产生抗马血清抗体，反复使用可导致严重的超敏反应。,4.其他与医学有关的异种蛋白,植物花粉、青霉素、磺胺等药物、鱼、虾、蛋、奶等食物以及化妆品、化工原料等完全抗原和半抗原，有时可引起超敏反应。,（二）异嗜性抗原,异嗜性抗原是一类与种属无关，存在于人、动物及微生物之间的共同抗原。Forssman首先发现，故又名Forssman抗原。在医学实践中具有重要意义的异嗜性抗原主要有如下几类：,1.与ABO血型有关,2.与临床辅助诊断有关,3.与某些疾病发生有关,1.与ABO血型有关,如大肠埃希菌O86含人血型B物质；,肺炎链球菌14型含人血型A物质。,2.与临床辅助诊断有关,临床上某些传染病的诊断抗原（如立克次体、支原体和EB病毒等诊断抗原）难以制备，用来源于细菌的异嗜性抗原代替（因细菌容易培养，诊断抗原容易制备）。,例如，变形杆菌OX19、OX2、OXK与立克次体有共同抗原成分，临床可用相应变形杆菌作为抗原，与斑疹伤寒病人血清做交叉凝集试验（即外斐试验），辅助诊断立克次体病。,3.与某些疾病发生有关,例如乙型溶血性链球菌M蛋白与人肾小球基底膜、心瓣膜和心肌组织有共同抗原，因此，在链球菌感染后，有可能发生肾小球肾炎、心肌炎或风湿病等；大肠埃希菌O14的脂多糖与人结肠黏膜之间存在共同抗原，在大肠埃希菌感染后，有可能导致溃疡性结肠炎的发生。,（三）同种异型抗原,同一种属不同个体之间，相同组织器官或细胞表面的不同抗原成分称为同种异型抗原。人类重要的同种异型抗原包括血型抗原和主要组织相容性抗原。,1.ABO血型系统,2.Rh血型系统,3.组织相容性抗原,1.ABO血型系统,根据红细胞膜上所含A、B血型抗原的不同，可将人血型分为A、B、O、AB四型。每个人血清中未含有与自己血型抗原相应的抗体（表36）。,表36 ABO血型系统中的抗原与抗体,血型血型抗原血型抗体,AA抗B,BB抗A,ABAB,OH（AB抗原前体物质）抗A、抗B,2.Rh血型系统,在人的红细胞膜上有一些抗原成分与恒河猴红细胞膜上的抗原成分相同，称Rh抗原。有Rh抗原者为Rh阳性血型，缺乏Rh抗原者为Rh阴性血型。我国人群中99%为Rh阳性，血清中不存在Rh抗原的天然抗体，只有在Rh抗原刺激下才能产生Rh抗体。在妊娠时，如果母子Rh血型不符，可引起新生儿溶血症（见超敏反应一章）。,3.组织相容性抗原,（1）组织相容性抗原：,也称人类白细胞抗原（HLA）。组织相容性抗原是广泛存在于人体有核细胞表面并且是代表个体特异性的抗原。是一个复杂的抗原系统，其中能引起强烈迅速排斥反应的抗原称主要组织相容性抗原。编码主要组织相容性抗原的基因群称主要组织相容性复合体（MHC）。,（2）HLA抗原的意义：,HLA抗原或HLA分子表达于体内各种有核细胞、血小板、网织红细胞及抗原提呈细胞（如巨噬细胞、树突状细胞、B细胞等）的表面。HLA抗原是,诱导移植排斥反应,的主要抗原。同种异体组织器官移植存活率的高低，主要取决于供体和受体间HLA抗原相符的程度。一般除单卵双生外，很难找到同型的HLA抗原，基于这一特点，移植物存活率由高到低的顺序为单卵双生同胞亲人无亲缘关系者，在进行异体组织器官移植时，应注意这一特点。除单卵双生外，无关个体间HLA抗原型别完全相同的可能性极小。HLA分型技术已在法医上用于,亲子鉴定、确定死者身份和协助鉴别罪犯,。,（四）自身抗原,来自自身组织的抗原物质称为自身抗原。自身组织在以下两种情况下可以成为自身抗原并引起自身免疫病。,1.隐蔽自身抗原的释放,2.修饰性自身抗原的形成,1.隐蔽自身抗原的释放,隐蔽自身抗原是指胚胎期及出生后，因有屏障而与免疫系统隔离的自身组织成分。如眼球晶体蛋白、葡萄膜色素蛋白、脑组织和精子等，当外伤、感染、手术等原因破坏了隔离屏障，使隐蔽自身抗原进入血流称为隐蔽自身抗原释放，可导致自身免疫病。,2.修饰性自身抗原的形成,因感染、电离辐射、烧伤、药物等影响，改变了正常的自身组织分子，形成新的抗原表位，或使自身组织内部的抗原表位暴露出来成为自身抗原，即修饰性自身抗原形成。如药物过敏性血细胞减少症，就是服用了某些药物后使自身血细胞形成了修饰性自身抗原而引发的自身免疫病。,另外,机体免疫系统功能异常，对某些“禁忌细胞株”失去控制时，这些细胞株也可将某些自身组织作为自身抗原识别而引发免疫应答，这种天然自身免疫耐受被解除也是引起自身免疫病的原因。,（五）肿瘤抗原,肿瘤抗原是细胞癌变过程中出现的新抗原或过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原可分为肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原两种。所以，医学上通过检查肿瘤抗原，帮助诊断肿瘤。,1.肿瘤特异性抗原,2.肿瘤相关抗原,1.肿瘤特异性抗原,肿瘤特异性抗原是肿瘤细胞特有的或只存在于某些肿瘤细胞而不存在于正常组织的新抗原，如黑色素瘤和结肠癌细胞表面的抗原。,2.肿瘤相关抗原,肿瘤相关抗原是非肿瘤细胞特有的，正常细胞和其他组织上也存在的抗原。这类抗原含量在细胞癌变时明显增高，它们只表现量的变化而无严格肿瘤的特异性，如癌胚性抗原和病毒诱发的肿瘤抗原。,（1）癌胚性抗原,（2）病毒诱发的肿瘤抗原,（1）癌胚性抗原,：,某些肿瘤可使人体细胞返祖产生胚胎性抗原，如甲胎蛋白（AFP）原为胎儿血清中的正常成分，出生后直至成年其在血清中含量极微，当发生原发性肝癌时，肝癌细胞可大量合成，使血清中AFP的含量显著增高，运用这一特点，临床上可通过检测患者血清中AFP的含量辅助诊断原发性肝癌。,（2）病毒诱发的肿瘤抗原：,如,EB病毒,与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌有关，人乳头状瘤病毒与宫颈癌有关，,乙型肝炎病毒,、,丙型肝炎病毒,与原发性肝癌有关，,人嗜T细胞病毒,与T细胞白血病有关。病毒诱发肿瘤抗原的特点是同一种病毒诱发不同类型肿瘤，均可表达相同的抗原，具有较强的免疫原性。这一类抗原是病毒基因编码的，但又不同于病毒本身的抗原，因此称为,病毒肿瘤相关抗原,。,链接：,超抗原,超抗原（SAg）是一种特殊的抗原类物质，其在极低浓度下（110ng/ml）即可激活大量T细胞克隆，产生极强的免疫应答。目前认识的超抗原主要有：热休克蛋白（HSP）、金黄色葡萄球菌蛋白A（SPA）、金黄色葡萄球菌毒素AE（SEAE）、A群溶血性链球菌M蛋白、小鼠乳头腺肿瘤病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）的gP120等。,第四节,抗体与免疫球蛋白,链接,身体力行姜素椿军医,2003春天“非典”疫情袭来的时候，已经74岁高龄的姜素椿教授不顾个人的安危,积极投入了“抗非”第一线工作，在抢救北京地区首例输入型“非典”患者时，不幸感染。姜教授根据自己的经验判断，及时提出了“非典”患者恢复期的血清可能是一个有效的治疗途径，他在自己身上大胆试验，注射了“非典”康复者的血清，配合其他药物治疗后，仅23天就康复出院。那么“非典”康复者的血清里存在着什么物质，有如此神奇作用？,一、抗体与免疫球蛋白的概念,抗体（Ab）,是B细胞接受抗原刺激后活化、增殖分化为浆细胞所合成与分泌的一类能与相应抗原特异性结合的球蛋白。,由于抗体主要存在于血液、组织液、淋巴液等体液中，故将抗体介导的免疫应答称为,体液免疫,。,1968 年和1972 年两次国际会议讨论决定，将具有抗体活性或其化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为,免疫球蛋白(Ig),。,Ig是化学结构的概念，Ab则是生物学功能的概念。所有的Ab都是Ig，而Ig不一定都具有Ab活性。,免疫球蛋白可分为,分泌型(sIg),和,膜型（mIg),两类。sIg主要存在于血液及组织液中，具有抗体的各种功能；mIg构成B细胞膜上的抗原受体（BCR）。,二、免疫球蛋白的结构与功能,（一）免疫球蛋白的结构,（二）免疫球蛋白的水解片段,（三）免疫球蛋白的生物学活性,（一）免疫球蛋白的结构,1免疫球蛋白的基本结构,2免疫球蛋白的功能区,1免疫球蛋白的基本结构,免疫球蛋白的基本结构是呈“”字型的四肽链结构，由两条相同的重链和两条相同的轻链,借助二硫键连接而成，又称为免疫球蛋白的单体。也是Ig的基本功能单位。,(1)重链和轻链，氨基端（N端）和羧基端（C端）,(2)可变区与恒定区,(3)连接链(J链),(4)分泌片(SP),图3-5 免疫球蛋白的基本结构示意,图3-6Ig的J链和分泌片结构示意,2免疫球蛋白的功能区,Ig的多肽链分子可折叠形成几个由链内二硫键连接的球形结构区域，每个结构区域约由110个氨基酸组成，一般具有相应的功能，称为Ig的功能区。IgG、IgA、IgD的H链有4个功能区，分别为VH、CH1、CH2、CH3；IgM和IgE有5个功能区，即比IgG多一个CH4。L链则有VL和CL两个功能区。,各功能区的功能为：,VH和VL是结合抗原的部位；,CH1和CL为遗传标志所在；,CH2(IgG)和CH3(IgM)是补体结合点所在，参与活化补体；,IgG的CH3和IgE的CH2与CH3有结合细胞的作用，介导多种生物学效应。,铰链区,位于CH1和CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此富有弹性及伸展性，使Ig分子的抗原结合部位能尽量与不同距离的2个抗原决定基结合。绞链区的转动有利于Ig分子变构，暴露补体结合位点，为补体的激活创造条件。,绞链区对木瓜蛋白酶和胃蛋白酶敏感，易被水解而产生不同的水解片段。,重点提示：,Ig的基本结构是由一对重链和一对轻链借二硫键连接的四肽链结构。,（二）免疫球蛋白的水解片段,用蛋白酶水解免疫球蛋白分子能了解Ig的基本结构和功能特点。,1木瓜蛋白酶水解片段,木瓜蛋白酶水解IgG，裂解部位在IgG铰链区H链间二硫键近N端侧切断，得到2个相同的抗原结合片段,(Fab),和1个可结晶片段,(Fc),。,Fab,段能与一个抗原决定基特异性结合；,Fc,段包含CH2、CH3功能区，Fc能激活补体，能结合细胞从而介导多种生物学效应。（图3-7）。,2胃蛋白酶水解片段,胃蛋白酶水解IgG是将其重链于链间二硫键近C端处切断，得到一个大片段,F(ab)2,和,若干小分子多肽碎片,(pFc),，后者无任何生物学活性（图3-7）。,F(ab)2是由两个Fab及绞链区组成，故为双价，可同时结合两个抗原决定基。由于F(ab)2片段保留了结合相应抗原的生物学活性，又避免了Fc段免疫原性可能引起的副作用，因而被广泛用作生物制品。如白喉或破伤风抗毒素经胃蛋白酶消化后精制提纯的制剂可减少超敏反应发生，其原因即在于去掉了重链部分的Fc段。,（三）免疫球蛋白的生物学活性,1.识别并结合相应抗原,2.激活补体,3.结合细胞,4.穿过胎盘和黏膜,1.识别并结合相应抗原,识别并特异性结合抗原是免疫球蛋白分子的主要功能，执行该功能的结构是免疫球蛋白V区。,免疫球蛋白分子有单体、二聚体和五聚体三种结构形式，因此结合抗原决定基的数目也不相同。,Ig结合抗原决定基的个数称为抗原结合价。单体Ig可结合2个抗原决定基，为双价；分泌型IgA为4价；五聚体IgM理论上为10价，但由于立体构象空间位阻的影响，实际结合价为5价。,抗体与相应抗原特异性结合后，起到以下作用：,（1）中和外毒素：,抗毒素与外毒素特异性结合后，抗毒素能中和外毒素的毒性作用，保护细胞免受毒素的毒害作用，IgG、IgM和IgA均具有中和作用。,（2）抗病毒感染：,抗病毒中和抗体与病毒特异性结合后，可阻止病毒吸附和穿入细胞，从而阻止病毒感染相应的宿主细胞。,（3）抑制细菌黏附：,SIgA与细菌特异性结合后，可阻止细菌黏附到呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道黏膜上，发挥局部抗感染作用。,（4）引起超敏反应：,在异常情况下，抗体与抗原特异性结合可介导型、型、型超敏反应，导致免疫病理损伤。,（5）引发免疫应答：,膜上的IgM和IgD是构成B细胞抗原受体（BCR）的主要成分，能特异性识别、结合相应的抗原决定基，从而引发机体的免疫应答。,2.激活补体,当,IgG13三个亚型和IgM,与相应抗原结合后，可因构象改变而使其CH2/CH3结构区域内的补体结合点暴露，从而激活补体,经典途径,。IgG1、IgG3和IgM通过经典途径激活补体的能力较强，IgG2虽有激活作用，但作用较弱。,IgG4、IgA和IgE,不能通过经典途径激活补体,但其凝聚物可激活补体,旁路途径,。,3.结合细胞,IgG和IgE的Fc段可与多种细胞表面的Fc受体结合，产生不同的效应。,（1）调理作用,（2）抗体依赖细胞介导细胞毒作用(ADCC),（3）介导型超敏反应,（1）调理作用：,是指抗体如IgG的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞上的IgG Fc(FcR)受体结合，从而增强吞噬细胞对细菌等颗粒性抗原的吞噬作用。例如，细菌特异性的IgG抗体以其Fab段与相应细菌抗原结合后，以其Fc段与巨噬细胞或中性粒细胞表面相应IgG Fc受体结合，通过IgG的Fab段和Fc段的“桥联”作用，促进吞噬细胞对细菌的吞噬（图3-8）。,图,3-8 IgG,的调理作用,（2）抗体依赖细胞介导细胞毒作用,(ADCC),是指具有杀伤活性的细胞（如NK细胞、巨噬细胞等）通过其表面表达的Fc受体来识别，并结合于抗原细胞（如病毒感染细胞或肿瘤细胞）上的IgGFc段，直接杀伤抗原细胞。NK细胞是介导ADCC的主要细胞。此外，巨噬细胞、中性粒细胞和嗜酸性细胞也能表达IgG的Fc受体，也可介导ADCC（图3-8）。抗体与靶细胞上的抗原结合是特异性的，而表达Fc受体的细胞其杀伤作用是非特异性的。,（3）介导型超敏反应：,IgE通过其Fc段与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的高亲和力IgE Fc受体(FcR)结合，并使其致敏，若相同变应原再次进入机体与致敏靶细胞表面特异性IgE结合，即可促进这些细胞合成和释放生物活性介质，引起型超敏反应。,4.穿过胎盘和黏膜,（1）穿过胎盘：,IgG是人类唯一能通过胎盘的免疫球蛋白。这种作用是由于IgG Fc段可选择性与母体滋养层细胞表达的一种特异性IgG输送蛋白结合，从而转移到滋养层细胞内，并主动进入胎儿血循环中。IgG穿过胎盘是一种重要的自然被动免疫机制，对于新生儿抗感染具有重要意义。,（2）穿过黏膜：,SIgA可穿过呼吸道、胃肠道和泌尿生殖道的黏膜细胞到达黏膜表面，,是构成机体黏膜局部抗感染免疫的重要因素（图3-9）。,重点提示：,抗体是免疫球蛋白，有识别结合相应抗原、激活补体、结合细胞和穿过胎盘和黏膜等功能。,三、五类免疫球蛋白的理化特性与生物学活性,（一）IgG,IgG,在人体,出生后,第,3个月开始合成，35岁接近成人水平。IgG是,人体五类,Ig中含量最,多,的，占血清免疫球蛋白总量的75%80%,；,分布于全身所有组织及体液中,；,半衰期最长，约为2023d,；,是唯一能通过胎盘的抗体,。,抗菌、抗病毒、抗毒素抗体都属于IgG类，因此,它,是机体抗感染的“主力军”。IgG与相应抗原结合后可激活补体系统,；,IgG Fc段与巨噬细胞、NK细胞表面Fc受体结合，可发挥调理作用和ADCC作用。某些自身抗体如抗甲状腺球蛋白抗体、抗核抗体也属于IgG，,参与,、型超敏反应。,（二）IgM,IgM为五聚体，是分子量最大的免疫球蛋白，故又称为巨球蛋白,；,一般不能通过血管壁，主要存在于血液中，抵御全身感染作用较强，IgM缺乏患者可能发生致死性败血症。IgM是个体发育过程中最早合成的抗体,；,IgM不能通过胎盘，故新生儿脐带血中IgM升高提示胎儿有宫内感