第14章-国有免疫系统及其应答.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第十四章 固有免疫系统及其应答 p136,概述：,固有免疫：在长期的种系进化的过程中逐渐形成。,特点,：可遗传、无明显个体差异、,无特异性和免疫记忆性。,作用：,主导机体非特异性抗感染免疫,参与特异性免疫应答的启动、效 应和调节,免疫防御,天然免疫,屏障结构,体表屏障：物理、化学、生物屏障,内部屏障：血脑屏障、血胎屏障,吞噬细胞：中性粒细胞、单核,/,巨噬细胞,NK,、,gd,T,、,B-1,、,NKT,、肥大细胞、,体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质,适应性免疫,黏膜免疫系统,体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体,细胞免疫,CTL,T,DTH,及其释放的,CK,一、组织屏障及其作用,屏障结构,1、皮肤粘摸及其附属成分的屏障作用,物理屏障,化学屏障,微生物学屏障,2、血脑屏障,3、,血胎屏障,内部屏障：,血脑脊液屏障,由软脑膜、脉,络丛的毛细血,管壁和血管壁,外的星状胶质,细胞构成，结,构致密，阻挡,病原微生物及,大分子物质进,入中枢神经系,统。,婴幼儿血脑屏,障发育不完善，,易发生中枢神,经系统感染,。,内部屏障：,血胎屏障,由母体子宫内膜的基蜕膜和,胎儿的绒毛膜滋养层细胞共,同构成，防止母体中病原微,生物进入胎儿体内。妊娠早,期（头3个月内）此屏障不完,善，某些病毒如风疹病毒感,染可引起流产、胎儿畸形和,死胎。,（二）固有免疫细胞,吞噬细胞,树突状细胞,自然杀伤细胞,NKT细胞,B1细胞,TL,其它固有免疫细胞,中性粒细胞,主要膜分子,(1)补体受体：CR1、CR3 和 CR4,(2)Fc受体：lgG Fc受体（FcR/）、IgA Fc受体,(3)其他膜分子：LFA-1、IL-8R等。,主要免疫学功能,清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用。,(1)直接吞噬清除病原体。,(2)通过抗体受体和补体受体。,IgG-Ag,FcR 吞噬、杀伤；,细菌荚膜,机体,IgM抗体,激活补体,CR,吞噬,1 吞,噬,细,胞,中性粒细胞的趋化,趋化：细胞沿着趋化因子浓度梯度，由低浓度向高浓度作定向运动。,单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显(中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。,单核巨噬细胞,2）巨噬细胞表面受体及其识别的配体,膜式识别受体,病原相关分子模式,模式识别受体,（pattern recognition receptor，PRR）,固有免疫细胞表面存在的一类能直接识别病原,微生物或凋亡细胞表面共有的特定分子结构（PAMA）,的受体。,分泌型PRR：MBL、C-反应蛋白等,膜 型 PRR：种类多，主要介导巨噬细胞等吞噬、摄取微生物,等抗原物质。,主要类别,种类,：,甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体等。,吞噬细胞对病原体的识别和吞噬,*甘露糖受体：,识别微生物细胞壁糖蛋白、糖脂的甘露糖,*,清道夫受体,识别乙酰化低密度脂蛋白、LPS、磷壁酸磷脂酰丝氨酸，参与对某些病原微生物，衰老、凋亡细胞的清除。,*Toll样受体：,识别不同病原体组分（LPS)，传递危险信号,分泌型PRR,甘露聚糖结合凝集素（MBL）,*属于肝脏合成的急性期反应蛋白,*识别并结合G,-,/G,+,菌、酵母菌、某些病毒等表面的甘露糖,*激活MBL补体途径，发挥调理、致炎作用。,各种TLR及其相应配体,TLR9识别细菌DNA含有的非甲基化的胞苷-胍（,CpG,）,DNA,序列,PRR的生物学特征：,*较少多样性,泛特异性识别,*非克隆性表达:同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的,PRR具有相同的特异性。,*介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。,其它受体（调理性受体）,IgGFc受体,补体受体,细胞因子受体,3）巨噬细胞的主要生物学功能,（1）清除杀伤病原体,氧依赖性途径：反应性氧/氮中间物,氧非依赖性途径：酸环境/溶菌酶/防御素,2、加工提呈抗原,摄取、加工处理抗原并向T,L,提呈抗原，启动适应性,免疫应答。,3、分泌作用,分泌多种CK和胞外酶,参与促进炎症反应 发挥免疫调节作用,（IL-1、8，TNF-,，（IL-1、IL-6、IL-10等）,溶菌酶，胶原酶等）,4、杀伤靶细胞,活化后的巨噬细胞 有效杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞；,分泌,TNF-,，诱导肿瘤和病毒感染细胞凋亡,NK细胞杀伤作用的机制,1、方式：,自然杀伤,无须抗原预先致敏，和靶细胞接触后很快发挥,杀伤效应（4小时内）,ADCC（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity）,2、机制：,1）穿孔素/颗粒酶 作用途径,2）Fas/FasL作用途径,3）TNF-,/TNFR-I,作用途径,ADCC,NK细胞活性的调节,1、识别HLA I 类分子的NK细胞受体,1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）,KIR,跨膜糖蛋白,分为两个亚类：KIR2D，KIR3D,胞浆区氨基酸序列 胞浆区氨基酸序列较短，,较长且含ITIM 与DAP-12（含ITAM）,(抑制受体）非共价结合(活化受体）,KIR2DL/KIR3DL KIR2DS/KIR3DS,（转导活化抑制信号）（转导活化信号）,2）杀伤细胞凝集素样受体（KLR）,CD94+NKG2A/NKG2C 组成的异二聚体，,二者胞外区均有能与HLA-I分子的结合的结构域。,CD94 +NKG2A（胞浆含ITIM）,转导活化抑制信号（,抑制,受体）,CD94+NKG2C+DAP-12（含ITAM）,转导活化信号 （,活化,受体）,KIR 和KLR均包含双重功能：,转导活化信号活化性受体,转导抑制信号-抑制性受体,3）作用及意义,抑制性的KIR/KLR HLA-I类分子,活化性的KIR/KLR 糖类配体,细胞HLA-I类分子正常表达 细胞HLA-I类分子表达下降或缺失,抑制性受体与HLA-I类分子间亲和力高 活化性受体作用占主导,抑制信号占优势 活化信号占优势,NK细胞不杀伤正常组织 NK细胞活化，杀伤靶细胞,2 识别非HLA-I类分子的NK细胞活化受体,NKG2D,主要表达在NK细胞和,TL表面。,NKG2D-DAP10(胞浆区有ITAM),HLA-I类样分子,（主要表达在某些肿瘤细,胞和病毒感染细胞表面，,正常细胞缺失。）,NK细胞活化,杀伤靶细胞,自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptors，NCR）,NCR是NK细胞特有的标志，也是其主要的活化受体。,NCR识别的配体目前尚不清楚。,3 NK生物学功能：,抗感染,抗肿瘤,免疫调节：分泌细胞因子（如IFN-、TNF-、,GM-CSF、IL-3、M-CSF等）,*促进T、B、APC等功能,*促进或抑制造血细胞发育,表面标志：CD56、TCR/CD3,定居肝脏、骨髓,抗原识别谱较窄，主要针对脂类和糖脂类抗原,杀伤靶细胞的机制与CTL类似,、NK,细胞,TL,*主要分布于黏膜和上皮组织，其TCR缺乏多样性,*主要识别某些微生物或感染/突变细胞表达的共同抗原，其作用不受 MHC限制,*皮肤黏膜抗病毒感染，杀伤肿瘤细胞，其杀伤机制与NK细胞及CTL细胞相似。,B-1,细胞,(CD5,+,),分布：腹腔、胸腔,、肠壁固有层,抗原识别受体多样,性较少，主要,针对TI2抗原,产生I,gM,主要承担腹腔、胸,腔等体腔部位,的非特异性免疫防,御功能,分布：邻近血管、神经、和腺体，易遭遇入侵的病原体,在,LPS,、,C3a,、,C5a,作用下释放生物活性介质发挥趋化、激活补体和致炎效应,肥大细胞,（三）固有体液免疫分子及其主要作用,1、补体系统,旁路途径、MBL途径 MAC溶菌、溶细胞,趋化作用（C3a、C5a）,调理作用（C3b、C4b）,2、细胞因子,抗病毒感染-IFN-/,促进炎症反应IL-1、IL-8,免疫调节、抗肿瘤-IFN-，TNF,3、防御素,一组耐蛋白酶、富含精氨酸的小分子多肽。,对细菌、真菌和带包膜的病毒具有广谱的直接杀伤活性。,4、溶菌酶,不耐热的碱性蛋白，广泛存在于体液和细胞溶酶体中，主要破坏G+菌的细胞壁-菌细胞裂解。,四、固有免疫应答的作用时相,（一）瞬时固有免疫应答阶段,发生于感染后的0-4小时内。,抗感染机制 屏障作用,吞噬作用,激活补体旁路途、MBL途径溶菌、溶细胞,（二）早期固有免疫应答阶段,发生于感染后的4-96小时内。,细胞因子产生 NK细胞、TL,巨噬细胞的募集和活化 杀伤胞内菌和病毒,产生大量促炎细胞因子 补体系统进一步活化,和其他炎性介质,调理作用、溶菌作用加强,炎症反应出现,（三）适应性免疫应答的诱导阶段,发生于感染96小时之后,活化的巨噬细胞、树突状细胞,作为APC对抗原加工、提呈，细胞表面协同刺激分子,以抗原肽-MHC表达于细胞 表达上调。,表面。,血液、淋巴液,外周免疫器官,诱导产生适应性免疫应答,（四）,固有免疫和适应性免疫的识别特点,识别特点 固有免疫 适应性免疫,识别的Ag种类和 识别微生物及其产物 既可识别微生物分子Ag,靶分子结构 或凋亡细胞的特定 也可识别非微生物Ag,组分（PAMA）,识别的特异性 不高，仅能区分不同 高度特异性，可区分,种类的微生物 同种间、同一微生物,不同的Ag组分,应答特点 无细胞克隆增殖 淋巴细胞克隆增殖,迅速产生应答 有免疫记忆性,无免疫记忆性,（五）固有免疫的生物学意义,抗感染,抗肿瘤,维持自身耐受,参与特异性免疫：,（六）固有免疫应答和适应性免疫应答的关系,1、固有免疫应答,启动,适应性免疫应答,巨噬细胞、树突状细胞,-,处理、提呈抗原,-,表达协同刺激分子,2、固有免疫应答,影响,适应性免疫应答的类型,天然免疫细胞表面PRR,识别不同PAMP而被激活,表达不同细胞因子谱,诱导初始T细胞分化为不同亚群,决定特异性免疫应答类型,Th1,和,Th2,细胞的分化,IL-12,IFN-,g,Macrophage,NK cell,IL-4,Mast cell,Th1,Th2,Th0,IFN-,g,NK细胞活化,产生IFN-,激活M并分泌IL-12,IFN-和IL-12,抑制,IL-4产生,Th0分化为Th1细胞,某些寄生虫（如蠕虫）感染,模式识别机制,激活多种天然免疫效应细胞,（肥大细胞和嗜碱粒细胞分泌,IL-4，嗜酸粒细胞分泌IL-5,M分泌IL-10）,诱导Th0细胞分化为Th2细胞,3、固有免疫应答,协助,适应性免疫应答发挥免疫效应,体液免疫的效应物质抗体不能直接清除抗原，,必须借助,固有免疫细胞：巨噬细胞-调理吞噬,NK细胞-细胞毒作用,固有免疫分子：补体-溶菌、溶细胞,有效杀伤、清除抗原,