富血小板血浆治疗在腰痛的应用与研究进展.pdf

综述富血小板血浆治疗在腰痛的应用与研究进展张奖银1,2 王谦1,2 徐扬1,2 向小娜1,2 彭佳蕾1,2 综述 何红晨1,2 审校(1.四川大学华西医院康复医学中心,四川 成都 6 1 0 0 4 1;2.康复医学四川省重点实验室,四川 成都 6 1 0 0 4 1)【摘要】腰痛(L B P)是一种常见的临床症状,也是导致残疾和功能障碍的主要原因之一。在骨关节所致L B P的病因中以退行性病变占多数,其中椎间盘退变为主要诱因,还涉及腰椎小关节、骶髂关节、尾骨的病变等。L B P治疗方式从保守治疗过度到手术治疗,疼痛缓解为大多数患者的结局指标,然而并未起到结构修复的作用。鉴于富血小板血浆(P R P)疗法的再生修复潜力及在临床上的广泛应用,本文回顾了P R P与L B P有关的研究,旨在探索P R P治疗L B P的有效性与安全性及相关的参数指标,加速治疗进展。【关键词】腰痛;富血小板血浆;椎间盘;腰椎小关节【中图分类号】R 6 8 1 【文献标志码】A D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 2.0 2 9 通讯作者:何红晨,E-m a i l:h x k f p r p 1 2 6.c o m引用本文:张奖银,王谦,徐扬,等.富血小板血浆治疗在腰痛的应用与研究进展J.西部医学,2 0 2 3,3 5(1 2):1 8 6 8-1 8 7 2.D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 2-3 5 1 1.2 0 2 3.1 2.0 2 9A p p l i c a t i o n a n d r e s e a r c h p r o g r e s s o f p l a t e l e t-r i c h p l a s m a t h e r a p y i n l o w b a c k p a i nZ H A N G J i a n g y i n1,2,WA N G Q i a n1,2,X U Y a n g1,2,X I A N G X i a o n a1,2,P E N G J i a l e i1,2 r e v i e w i n g H E H o n g c h e n1,2 c h e c k i n g(1.D e p a r t m e n t o f R e h a b i l i t a t i o n M e d i c i n e a n d I n s t i t u t e o f R e h a b i l i t a t i o n M e d i c i n e,W e s t C h i n a H o s p i t a l,S i c h u a n U n i v e r s i t y,C h e n g d u 6 1 0 0 4 1,C h i n a;2.R e h a b i l i t a t i o n M e d i c i n e K e y L a b o r a t o r y o f S i c h u a n P r o v i n c e,C h e n g d u 6 1 0 0 4 1,C h i n a)【A b s t r a c t】L o w b a c k p a i n(L B P)i s a c o mm o n c l i n i c a l s y m p t o m a n d o n e o f t h e l e a d i n g c a u s e s o f d i s a b i l i t y a n d d y s-f u n c t i o n.D e g e n e r a t i v e l e s i o n s a c c o u n t f o r t h e m a j o r i t y o f t h e c a u s e s o f L B P c a u s e d b y b o n e a n d j o i n t,a m o n g w h i c h i n-t e r v e r t e b r a l d i s c r e g r e s s i o n i s t h e m a i n t r i g g e r,a n d a l s o i n v o l v e s t h e l e s i o n s o f l u m b a r f a c e t j o i n t s,s a c r o i l i a c j o i n t s,a n d c o c c y x.T r e a t m e n t r a n g e d f r o m c o n s e r v a t i v e t o s u r g i c a l,w i t h p a i n r e l i e f a s a n o u t c o m e f o r m o s t p a t i e n t s,b u t n o s t r u c-t u r a l r e p a i r.I n v i e w o f t h e r e g e n e r a t i v e r e p a i r p o t e n t i a l o f p l a t e l e t-r i c h p l a s m a(P R P)t h e r a p y a n d i t s w i d e c l i n i c a l a p p l i-c a t i o n,t h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e s e a r c h r e l a t e d t o P R P a n d L B P,a i m i n g t o e x p l o r e t h e e f f i c a c y a n d s a f e t y o f P R P i n t h e t r e a t m e n t o f L B P a n d r e l a t e d p a r a m e t e r i n d i c a t o r s,a n d a c c e l e r a t e t h e p r o g r e s s o f t r e a t m e n t.【K e y w o r d s】L o w b a c k p a i n;P l a t e l e t-r i c h p l a s m a;I n t e r v e r t e b r a l d i s c;L u m b a r f a c e t j o i n t s 腰痛(L o w b a c k p a i n,L B P)是以下背部、腰骶部及臀部疼痛为特征的一种临床症状1,其病因复杂,发病率高且呈年轻化趋势发展2-4。在肌骨系统中,疼痛部位分为轴向性(主要位于腰骶部)和神经根性(放射到下肢伴或不伴腰痛),两者病因来源有所区别,前者包括椎间盘、腰椎小关节、骶髂关节、椎旁肌肉病变等;后者主要为椎间盘突出与椎管狭窄5-6。一项针对来自5 4个国家的1 6 5项研究的系统评价估计,腰痛的患病率为1 1.9%,1个月的发生率为2 3.3%,在中年和老年妇女(4 08 0岁)中最常见7。腰痛的临床治疗主要为3个方面:保守治疗、微创介入、手术治疗8-9。富血小板血浆(P l a t e l e t-r i c h p l a s-m a,P R P)属于微创介入疗法中的一种,是自体血液经浓度梯度通过多次离心获得的高浓度的血小板血浆,含有各种生长因子、细胞因子,如血小板源性生长因子、转化生长因子、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子等,这些因子作为重要的体液介质,通过促进细胞增殖、迁移、分化、蛋白质转录、细胞外基质再生、血管生成和胶原蛋白合成,诱导抗炎作用和自然愈合级联反应,目前广泛应用于组织修复与再生1 0-1 3。研究发现P R P能够减缓疼痛、改善功能、维持结构完整性1 4-1 5。因此,临床上将P R P应用到治疗椎间盘源性腰痛、腰椎小关节骨关节炎、腰椎神经根病、骶髂关节病、尾骨痛等。然而,目前P R P疗法存在多种变量因素,如P R P的制备方式、类型、内容物组成与含量以及个体化差异均会影响临床治疗效果1 6-1 7。本文对P R P治疗腰痛的应用研究及相关的P R P参数进行综述,讨论P R P的疗效与安全性,为临床治疗提供一个参考点。1 P R P治疗椎间盘源性腰痛椎间盘源性腰痛是椎间盘内部结构与代谢功能出现异常8681西部医学 2 0 2 3年1 2月 第3 5卷第1 2期 M e d J W e s t C h i n a,D e c e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 2所致,目前常用的治疗方法如椎间盘减压术、椎间盘摘除术、椎间盘激素注射、射频消融等均以缓解疼痛为主要目的,但无法逆转椎间盘退变的过程8,1 8。因此,凭借P R P的再生修复作用,将其应用到椎间盘源性的腰痛研究也逐渐增加。研究者们利用量表与影像学检查对患者的疼痛、功能、满意度等方面进行评估,从而确定P R P的疗效与安全性(表1)。T u a k l i-W o s o r n u等1 9研究结果虽然显示了P R P疗法的有效性,但研究中对照组的随访时间只有8周,且未对P R P的细胞成分与浓度进行相关的分析,因而有待进一步的深入探索。L e v i等2 0评估了椎间盘源性腰痛患者单次注射1.5 m L的P R P后疼痛和功能的变化,提出如果在治疗后1、2和6个月时,患者研究认为P R P疗效是成功的,且随着随访时间的延长,成功率也在不断增加,治疗期间无不良反应;然而实验缺乏对照组,样本量过少且随访时间有待延长,因此也存在以偏概全的可能性。B h a t i a等2 1得出自体P R P可被视为硬膜外类固醇和手术治疗慢性椎间盘脱垂患者的良好替代方案。以上研究结果表明腰痛患者在保守治疗无效的情况下接受P R P治疗可取得显著的临床效果,但从研究的纳排标准来说有着严格的参照,从客观的器械检查到主观的量表评定,从而决定了哪类人群适合做P R P治疗。2 P R P治疗腰椎小关节所致腰痛小关节病变约占腰痛的1 5%4 0%2 2,表现为早期的关节炎 改 变,即 小 关 节 骨 关 节 炎(F a c e t j o i n t o s t e o a r t h r i t i s,F J OA)或关节突关节病(F a c e t j o i n t a r t h r o p a t h i e s,F J A)和晚期的关节结构改变2 3。P R P治疗腰椎小关节源性腰痛的临床研究很少,相关治疗结果表明P R P能有效缓解疼痛症状(表2)。W u等2 4先后从 P R P自身的疗效到P R P与其他治疗药物的比较验证了P R P治疗腰椎小关节综合征的有效性与安全性,然而本研究缺乏对照实验、随访时间较短,无法对后续的疾病进展的变化进行相关记录与调整。在2 0 1 7年,他们对随机分配的患者进行R P R或局部麻醉(L A)/皮质类固醇治疗,从而比较两者的疗效,以相同的量表为衡量指标,最终结果发现两者均能达到一定的治疗效果,但P P R的疗效维持时间会长于类固醇治疗2 5。3 P R P治疗骶髂关节病骶髂关节(S a c r o i l i a c j o i n t,S I J)病变也是导致腰痛的原因之一。考虑关节力学功能和周围解剖结构的因素,骶髂关节较容易受到各种损伤而导致功能障碍、畸形及稳定性和活动度的改变,从而引起腰痛2 6。相关研究发现S I J引起至少1 5%的腰痛2 7,在此基础上P R P治疗S I J病也逐步发展起来(表3)。目前对于骶髂关节的疼痛多数采用类固醇治疗,但效果持续时间很短,S i n g l a等2 8结果显示接受P R P治疗的患者疗效一直稳定且无反弹趋势。N a v a n i2 9对骶髂关节疼痛持续时间超过6个月的1 0例患者在透视的引导下进行关节内P R P注射,中途无任何其他治疗,在之后的随访评估期间,患者的疼痛、功能、心理状态均有所改善。4 P R P治疗尾骨痛尾骨疼痛也被称为“最低”形式的腰痛,因为其位于脊柱的最下端,由35个尾椎组成,低于骶骨高于肛门后方3 0。尾骨疼痛的治疗无统一的标准,保守治疗对9 0%的患者有效,而在难治性患者中,主要运用介入治疗,包括类固醇注射于骶尾部周围韧带、硬膜,神经阻滞或射频消融等,关于再生疗法如P R P的注射则很少报道3 1-3 2。S u s s m a n等3 3以病例报告的方式阐述了一名非创伤性尾骨疼痛的1 7岁女性,他们在超声引 表1 P P R应用于椎间盘源性腰痛T a b l e 1 P P R i s u s e d f o r d i s c o g e n i c l o w b a c k p a i n研究者研究类型纳入人数治疗方式结局指标结果不良事件随访时间T u a k l i-W o s o r n u1 9 e t a l.2 0 1 6前 瞻 性 双盲 随 机 对照试验4 7人治 疗 组:椎 间 盘 内P R P注射对照组:椎间盘内造影剂注射N R S、F R I、S F-3 6、m o d i f i e d NA S S O u t c o m e Q u e s t i o n n a i r e在8周随访时,P R P治疗的患者相比于对照组在疼痛、功能、满意度等方面有明显统计学意义的改善无报道治疗后1周、4周、8周、6个月、1 2个月L e v i2 0 e t a l.2 0 1 6前瞻性研究2 2人椎间盘内P R P注射VA S、O D I在2 2名患者接受不同腰椎层面节段数P R P注 射后,成 功率在各个随访时间占比达:3/2 2、7/2 2、9/2 2无报道治 疗 后1个月、2个 月、6个月B h a t i a2 12 0 1 6试点研究1 0人在透视引导下 经腰椎硬膜外注射 自体P R P至受累 神 经 根区域VA S、S L R T、MO D Q患者在VA S评分,MO D Q指数和S L R T方面显示出症状逐渐改善且直到患者随访结束无报道治疗后3周、3个月表2 P P R应用于腰椎小关节所致腰痛T a b l e 2 P P R i s u s e d f o r l o w b a c k p a i n c a u s e d b y l u m b a r f a c e t j o i n t研究者研究类型纳入人数治疗方式结局指标结果不良事件随访时间W u2 4e t a l.2 0 1 6前 瞻 性 临床评估1 9人X线 透 视 下 接受自体P R P腰椎小关节注射V A S、RMQ、O D I、m o d i f i e d M a c N a b c r i t e r i a治疗后一周,患者在休息和屈曲时腰痛显着减轻。RMQ与O D I均可观察到显著的统计学差异且腰椎功能改善超过1 0%。无报道治疗后1周、1个 月、2个月、3个月W u2 5e t a l.2 0 1 7前 瞻 性 随机试验4 6人随机 分 为A、B组:分别采取关节内 注 射P R P和关 节 内 注 射L A/皮 质 类 固醇VA S、RMQ、O D I、m o d i f i e d M a c N a b c r i t e r i aA组 和B组 均 显 示 休 息 或 屈 曲 时V A S、RMQ和O D I均有统计学改善。B组,基于修正后的M a c N a b标准和满意 度 在1个 月 后 最 高(8 0%和8 5%),但6个月后仅为5 0%和2 0%。但A组随着时间的推移而增加。无报道治疗后1周、1个 月、2个月、6个月9681西部医学 2 0 2 3年1 2月 第3 5卷第1 2期 M e d J W e s t C h i n a,D e c e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 2表3 P P R应用于骶髂关节所致腰痛T a b l e 3 P P R i s u s e d f o r l o w b a c k p a i n c a u s e d b y s a c r o i l i a c j o i n t s研究者研究类型纳入人数治疗方式结局指标结果不良事件随访时间S i n g l a2 8 e t a l.2 0 1 7前 瞻 性 随机 开 放 盲法 终 点 研究4 0人S组:骶髂关节注射1.5 m L甲基强的松龙(4 0 m g/m L)+1.5 m L 2%利 多 卡 因+0.5 m L生理盐水;P组:3 m L P-P R P+0.5 m L氯化钙进行超声引导下的S I J注射VA S;MO D Q;S F-1 2与S组相比,在6周和3个月时P组 疼 痛 显 著 降 低;在3个 月时,S组类固醇治疗的有效性仅降低到2 5%,而P组为9 0%;S组的MO D Q和S F-1 2评分最初在4周内有所改善,但在3个月后进一步恶化,而P组则相反无报道治疗后2周、4周、6周、3个月N a v a n i2 9e t a l.2 0 1 5病例报道1 0人骶髂关节内注射自体P R PVA S、S F-3 6所有患者注射后3个月内均有所改善,且在6个月内疼痛一直处于较低水平;S F-3 6评分在生理心理方面均得到改善无报道治 疗 后1、3、6、1 2个月导下,向骶尾骨韧带分别注射地塞米松(4 m g)和1%利多卡因(2 m L)。患者表述坐姿时疼痛立即缓解,然而在之后2个星期的随访中,疼痛程度又回到了基线水平,于是患者接受了向骶尾骨韧带注射P R P的试验。最终结果发现患者在6周时疼痛和坐姿耐受性改善了7 0%,注射后6个月,疼痛得到完全缓解,并且在1 2个月的随访中仍然没有疼痛。虽然病例报道的结果令人鼓舞,但需要长期随访的大型研究来确定P R P可以作为因韧带松弛引起的难治性尾骨痛的一种治疗选择。5 P R P治疗腰痛的参数分析P R P治疗腰痛的临床研究涉及诸多变量1 6-1 7,如P R P浓度、成分、类型、注射剂量、靶点、频次等,仅有少部分文章对P R P中白细胞成分进行了研究,但并未对这些参数进行深入地探索。P R P中白细胞的作用一直存在争议,不同学者提出了不同的观点,目前更趋向于使用纯富血小板血浆(L e u k o c y t e-p o o r p l a t e l e t-r i c h p l a s m a,P-P R P)来治疗腰痛。多数研究表明白细胞在组织损伤修复中并未起到抗菌作用,反而促进分解代谢,延缓组织的修复时间;但仍有少数研究认为白细胞在抗感染及减轻疼痛等方面有积极作用3 4。有研究通过对椎间盘体外进行免疫组化、定时定量聚合酶联反应、蛋白质印迹法和酶联免疫吸附试验检测细胞增殖、炎症基因表达、合成和分解蛋白酶表达,发现白细胞激活了早期退变椎间盘的炎症和分解代谢作用,因而P-P R P可能是一种更适合于椎间盘再生的治疗 策略3 5-3 6。Y a a r等3 7研究表明在软骨修复方面,P-P R P与递送系统一起使用比传统的P R P更有疗效。X u等3 8研究中,通过去除P R P中的白细胞从而避免了N F-B途径的激活,增强了对软骨再生的治疗作用,所以P-P R P可能更适合于关节软骨病变的治疗。涂祺豪通过动物实验和临床研究对P-P R P治疗椎间盘退变的可行性做出初步的评价。实验分为两部分,第一部分为探究局部应用P-P R P对大鼠退变椎间盘的治疗效果,第二部分为局部应用P-P R P治疗椎间盘源性腰痛的疗效观察,最终结果显示椎间盘内注射P-P R P具有延缓退变进程的作用且具有一定的修复功能;经皮穿刺椎间盘内注射P-P R P是一种安全的、极具前景的、能有效缓解椎间盘源性腰痛的新治疗策略3 9。殷文靖等4 0研究了P-P R P和富白细胞富血小板血浆(l e u k o c y t e-a n d p l a t e l e t-r i c h p l a s m a,L-P R P)对软骨细胞增殖迁移的作用,得出L-P R P中的白细胞可以通过分泌炎症因子对其治疗骨关节炎的疗效产生不利影响;白细胞和炎症因子浓度较低的P-P R P可能更适用于骨关节炎的临床治疗。P R P应用于腰痛的文献中,血小板最佳浓度以及注射靶点和注射剂量目前尚无统一定论,普遍认可的血小板浓度是正常血小板浓度的4 8倍4 1。有研究显示4 5倍的血小板浓度可以有效促进骨与软组织修复,更高浓度并没有表现出更好的修复效果4 2。J a i n等4 3对符合纳入标准的2 5名椎间盘源性腰痛的患者在单个或多个椎间盘水平注射P R P,并测量患者和P R P样本的血小板计数,最终发现N R S和O D I评分的改善与P R P样本中血小板浓度呈正相关。然而,血小板浓度与细胞反应之间的关系并非是浓度越高越好,M a z z o c c a等4 2通过体外研究发现,P R P对于所需细胞的增殖、迁移及胶原的合成具有促进作用,但并不能因此证实血小板的含量越高越有利于损伤的修复。目前P R P应用于腰痛的治疗靶点会涉及小关节、椎间盘、硬膜外间隙、椎旁肌肉韧带等。Y u n g等4 4综述研究了P R P注射的定位、重复应用和形式的价值。当在封闭的空间(如关节腔和椎间盘)内注射时,结果表现会更一致且定位更清晰。对于P R P的注射剂量还无定性的标准,且对于不同靶点注射会采取不同的注射量,椎间盘注射多集中在12 m L、骶髂关节及其周围的软组组多集中在35 m L、腰椎小关节0.5 m L。因此,临床应用时还需要结合具体病变部位及其他因素的影响选择适宜的注射剂量1 9-2 0,2 4-2 5,2 8-2 9,3 3(表4)。表4 P R P治疗腰痛的相关参数T a b l e 4 R e l a t e d p a r a m e t e r s o f P R P i n t h e t r e a t m e n t o f l o w b a c k p a i n研究者P R P类型注射靶点注射剂量(m L)注射次数(次)抽血量(m L)是否激活T u a k l i-W o s o r n u1 9 e t a l.2 0 1 6L-P R P椎间盘121次3 0否L e v i2 0 e t a l.2 0 1 6L-P R P椎间盘1.51次3 0或6 0否B h a t i a2 1.2 0 1 6N/D腰椎硬膜外51次1 0 0N/DW u2 4 e t a l.2 0 1 6N/D腰椎小关节0.51次51 0N/DW u2 5 e t a l.2 0 1 7N/D腰椎小关节0.51次51 0N/DS i n g l a2 8 e t a l.2 0 1 7P-P R P骶髂关节31次1 0 0N/DN a v a n i2 9.2 0 1 5 N/D骶髂关节41次6 0否S u s s m a n3 3 e t a l.2 0 1 9P-P R P尾骨旁韧带31次3 0N/D0781西部医学 2 0 2 3年1 2月 第3 5卷第1 2期 M e d J W e s t C h i n a,D e c e m b e r 2 0 2 3,V o l.3 5,N o.1 26 总结与展望P R P应用于L B P的临床研究多集中在椎间盘源性,而对腰椎小关节、骶髂关节、尾骨所致L B P的应用研究较少。虽然在疼痛、功能、患者满意度方面有明显的改善,但P R P应用于腰痛的研究仍面临许多挑战,如P R P治疗的有效性与安全性的前瞻性双盲随机对照实验太少,大多数为观察性、案例型研究,缺乏对照组且随访时间较短,无法对于后续病程的进展进行研究与报告;样本量纳入过少,从而影响试验结果的真实性。因此设计高质量的研究、增加样本量与随访时间,同时加强对P R P注射类型、注射靶点、注射量与注射次数的研究可以更加真实地展 示 实 验 结 果。目 前 的 临 床 研 究 显 示,P R P应 用 于L B P多为单次注射,因此未来可能的方向是在同一研究中比较单次和多次的注射方案;再结合基础性研究对其作用机制进行深入的探索,并制定统一的诊疗方案和临床应用标准。且通过P R P治疗联合相关的运动疗法与理疗,在随访时根据患者病情恢复情况选择时间点进行影像学检查,以一种更客观的方式进行评估,从而为医生和患者提供更加精准的治疗流程与疗效。【参考文献】1G R I F F I N M F,NA D E R I N,KA L A S KA R D M,e t a l.A r g o n p l a s m a s u r f a c e m o d i f i c a t i o n p r o m o t e s t h e t h e r a p e u t i c a n g i o g e n e-s i s a n d t i s s u e f o r m a t i o n o f t i s s u e-e n g i n e e r e d s c a f f o l d s i n v i v o b y a d i p o s e-d e r i v e d s t e m c e l l sJ.S t e m C e l l R e s T h e r,2 0 1 9,1 0(1):1 1 0.2MAHE R C,UN D E RWOO D M,B U C H B I N D E R R.N o n-s p e-c i f i c l o w b a c k p a i nJ.L a n c e t,2 0 1 7,3 8 9(1 0 0 7 0):7 3 6-7 4 7.3P E T E R I NG R C,WE B B C.T r e a t m e n t o p t i o n s f o r l o w b a c k p a i n i n a t h l e t e sJ.S p o r t s H e a l t h,2 0 1 1,3:5 5 0-5 5 5.4L ONGO U G,L O P P I N I M,D E NA R O L,e t a l.R a t i n g s c a l e s f o r l o w b a c k p a i nJ.B r M e d B u l l,O x f o r d U n i v e r s i t y P r e s s.2 0 1 0,9 4:8 1-1 4 4.5HOO T E N W M,C OHE N S P.E v a l u a t i o n a n d T r e a t m e n t o f L o w B a c k P a i n:A C l i n i c a l l y F o c u s e d R e v i e w f o r P r i m a r y C a r e S p e c i a l i s t sJ.M a y o C l i n P r o c,2 0 1 5,9 0(1 2):1 6 9 9-1 7 1 8.6B OG D UK N.O n t h e d e f i n i t i o n s a n d p h y s i o l o g y o f b a c k p a i n,r e f e r r e d p a i n,a n d r a d i c u l a r p a i nJ.P a i n,2 0 0 9,1 4 7(1-3):1 7-1 9.7KN E Z E V I C N N,C AN D I D O K D,V L A E Y E N J WS,e t a l.L o w b a c k p a i nJ.L a n c e t,2 0 2 1,3 9 8(1 0 2 9 4):7 8-9 2.8C O R P N,MAN S E L L G,S T YN E S S,e t a l.E v i d e n c e-b a s e d t r e a t m e n t r e c o mm e n d a t i o n s f o r n e c k a n d l o w b a c k p a i n a c r o s s E u r o p e:A s y s t e m a t i c r e v i e w o f g u i d e l i n e sJ.E u r J P a i n,2 0 2 1,2 5(2):2 7 5-2 9 5.9NAVAN I A,MAN CH I KAN T I L,A L B E R S S L,e t a l.R e-s p o n s i b l e,S a f e,a n d E f f e c t i v e U s e o f B i o l o g i c s i n t h e M a n a g e-m e n t o f L o w B a c k P a i n:Am e r i c a n S o c i e t y o f I n t e r v e n t i o n a l P a i n P h y s i c i a n s(A S I P P)G u i d e l i n e sJ.P a i n P h y s i c i a n,2 0 1 9,2 2(1 S):S 1-S 7 4.1 0S ANA P A T I J,MAN C H I KAN T I L,A T L UR I S,e t a l.D o R e-g e n e r a t i v e M e d i c i n e T h e r a p i e s P r o v i d e L o n g-T e r m R e l i e f i n C h r o n i c L o w B a c k P a i n:A S y s t e m a t i c R e v i e w a n d M e t a a n a l y s i sJ.P a i n P h y s i c i a n,2 0 1 8,2 1(6):5 1 5-5 4 0.1 1B E N D I N E L L I P,MA T T E U C C I E,D O G L I O T T I G,e t a l.M o l e c u l a r b a s i s o f a n t i-i n f l a mm a t o r y a c t i o n o f p l a t e l e t-r i c h p l a s-m a o n h u m a n c h o n d r o c y t e s:m e c h a n i s m s o f N F-B i n h i b i t i o n v i a HG FJ.J C e l l P h y s i o l,2 0 1 0,2 2 5(3):7 5 7-7 6 6.1 2MA Z Z O C C A A D,MC C A R THY M B,I N T R AV I A J,e t a l.A n i n v i t r o e v a l u a t i o n o f t h e a n t i-i n f l a mm a t o r y e f f e c t s o f p l a t e-l e t-r i c h p l a s m a,k e t o r o l a c,a n d m e t h y l p r e d n i s o l o n eJ.A r t h r o-s c o p y,2 0 1 3,2 9(4):6 7 5-6 8 3.1 3MA S UK I H,OKUD E R A T,WA T AN E B E T,e t a l.G r o w t h f a c t o r a n d p r o-i n f l a mm a t o r y c y t o k i n e c o n t e n t s i n p l a t e l e t-r i c h p l a s m a(P R P),p l a s m a r i c h i n g r o w t h f a c t o r s(P R G F),a d-v a n c e d p l a t e l e t-r i c h f i b r i n(A-P R F),a n d c o n c e n t r a t e d g r o w t h f a c t o r s(C G F)J.I n t J I m p l a n t D e n t,2 0 1 6,2(1):1 9.1 4J OHA L H,KHAN M,YUN G S P,e t a l.I m p a c t o f P l a t e l e t-R i c h P l a s m a U s e o n P a i n i n O r t h o p a e d i c S u r g e r y:A S y s t e m a t i c R e v i e w a n d M e t a-a n a l y s i sJ.S p o r t s H e a l t h,2 0 1 9,1 1(4):3 5 5-3 6 6.1 5D E P P E RMANN C,KU B E S P.S t a r t a f i r e,k i l l t h e b u g:T h e r o l e o f p l a t e l e t s i n i n f l a mm a t i o n a n d i n f e c t i o nJ.I n n a t e I m-m u n,2 0 1 8,2 4(6):3 3 5-3 4 8.1 6E V E R T S P,ON I S H I K,J AYA R AM P,e t a l.P l a t e l e t-R i c h P l a s m a:N e w P e r f o r m a n c e U n d e r s t a n d i n g s a n d T h e r a p e u t i c C o n s i d e r a t i o n s i n 2 0 2 0J.I n t J M o l S c i,2 0 2 0,2 1(2 0):7 7 9 4.1 7D OHAN EHR E N F E S T D M,R A S MU S S ON L,A L B R E K T S-S ON T.C l a s s i f i c a t i o n o f p l a t e l e t c o n c e n t r a t e s:f r o m p u r e p l a t e-l e t-r i c h p l a s m a(P-P R P)t o l e u c o c y t e-a n d p l a t e l e t-r i c h f i b r i n(L-P R F)J.T r e n d s B i o t e c h n o l,2 0 0 9,2 7(3):1 5 8-1 6 7.1 8E I S E N S T E I N S M,B A L A I N B,RO B E R T S S.C u r r e n t T r e a t-m e n t O p t i o n s f o r I n t e r v e r t e b r a l D i s