肾上腺皮质激素类药-.ppt

第第3131章章 肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素药药 1-肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素-甾体甾体类类化合物化合物由由肾肾上腺皮上腺皮质质分泌的各种分泌的各种类类固醇的固醇的总总称。称。概概 述述2-3-n盐盐皮皮质质激素激素球状球状带带分泌分泌 （醛醛固固酮酮；去氧皮；去氧皮质酮质酮等）等）n糖皮糖皮质质激素激素束状束状带带分泌分泌 （氢氢化可的松；可的松等）化可的松；可的松等）n性激素性激素网状网状带带分泌分泌 （雄激素；少量雌激素）（雄激素；少量雌激素）水水盐盐的代的代谢谢糖、脂肪和蛋糖、脂肪和蛋白白质质的代的代谢谢影响性生理影响性生理肾肾上腺皮上腺皮质质激素分激素分类类及功能及功能4-皮皮质质激素激素结结构及构效关系构及构效关系n基本基本结结构构为为甾核甾核nC3的的酮酮基基nC4-5的双的双键键nC17的的醇醇酮酮基基3 34 45 52020活性活性必要基必要基团团5-盐盐皮皮质质激素化学激素化学结结构构C17上无上无-OH，C11上无上无O或有或有O但与但与C18相相连连6-糖皮糖皮质质激素化学激素化学结结构构C17上有上有-OH，C11上有上有=O或或-OH；C1-2为为双双键键，抗炎作用增，抗炎作用增强强(4-5倍倍)，水，水盐盐代代谢谢作用减弱作用减弱7-C9引入引入-F，C16引入引入-CH3或或-OH则则抗炎作用更抗炎作用更强强、水、水盐盐代代谢谢作用更弱作用更弱抗炎、水抗炎、水钠钠潴留潴留作用均增作用均增强强8-9-第一第一节节 糖皮糖皮质质激素激素10-糖皮糖皮质质激素分泌激素分泌调节调节（HPA轴轴）生理状生理状态态:物物质质代代谢谢应应激状激状态态适适应环应环境境变变化化药药理理剂剂量：量：抗炎抗炎免疫抑制免疫抑制抗休克抗休克CRH：促：促肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素释释放激素放激素 ACTH：促：促肾肾上腺皮上腺皮质质激素激素 11-生理作用生理作用影响物影响物质质代代谢谢1.1.糖代糖代谢谢：升高血糖升高血糖促促进进糖原异生糖原异生减慢葡萄糖的分解减慢葡萄糖的分解抑制外周抑制外周组织对组织对葡萄糖的葡萄糖的摄摄取和利用取和利用12-2.蛋白蛋白质质代代谢谢：负负氮平衡氮平衡促促进进蛋白蛋白质质分解分解抑制蛋白抑制蛋白质质合成合成加速氨基酸和尿氮的排泄加速氨基酸和尿氮的排泄导导致生致生长缓长缓慢、消瘦、慢、消瘦、创伤创伤不愈、皮肤不愈、皮肤变变薄薄生理作用生理作用影响物影响物质质代代谢谢13-3.脂肪代脂肪代谢谢：向心性肥胖向心性肥胖促促进进脂肪分解，抑制脂肪合成脂肪分解，抑制脂肪合成激活四肢皮下的脂激活四肢皮下的脂酶酶，脂肪分解并重新分布在面，脂肪分解并重新分布在面部、胸部、背部、腹部、臀部部、胸部、背部、腹部、臀部导导致水牛背、致水牛背、满满月月脸脸生理作用生理作用影响物影响物质质代代谢谢14-4.水水盐盐代代谢谢：（：（较较弱）弱）保保钠钠排排钾钾，导导致致高血高血钠钠，低血，低血钾钾抑制抑制钙钙吸收，促吸收，促进钙进钙排出，排出，导导致致低血低血钙钙，骨，骨质质疏松疏松5.影响核酸代影响核酸代谢谢通通过调节过调节基因基因转录转录，实现对实现对各种代各种代谢谢的影响的影响生理作用生理作用影响物影响物质质代代谢谢15-长长期使用糖皮期使用糖皮质质激素的患者，激素的患者，应应采取采取低低盐盐、低糖、低脂、高蛋白、高、低糖、低脂、高蛋白、高钙钙饮饮食食16-n吸收吸收l口服、注射、皮肤口服、注射、皮肤给药给药均可吸收均可吸收n分布分布l肝中分布最多，血肝中分布最多，血浆浆次之次之l血血浆浆蛋白蛋白结结合率合率为为90%，其中，其中80%与与皮皮质质激素激素转转运蛋白（运蛋白（CBG）结结合；合；10%与白蛋白与白蛋白结结合合lCBG在肝在肝脏脏合成，肝合成，肝肾肾功能不良功能不良时时，GC游离游离型增多型增多体内体内过过程程17-n消除消除l主要由肝主要由肝药药酶酶代代谢谢，肝功低下，肝功低下导导致半衰期延致半衰期延长长l与肝与肝药药酶酶诱导药诱导药合用，合用，应应加量加量l可的松、可的松、泼泼尼松无活性，需在肝尼松无活性，需在肝脏转脏转化化为氢为氢化可的松、化可的松、泼泼尼松尼松龙龙而生效而生效l严严重肝功能不全者重肝功能不全者应应直接使用直接使用氢氢化可的松化可的松或或泼泼尼松尼松龙龙体内体内过过程程18-1.抗炎抗炎2.免疫抑制与抗免疫抑制与抗过过敏敏3.抗休克抗休克4.影响血液与造血系影响血液与造血系统统5.其他其他退退热热兴奋兴奋中枢中枢促促进进消化消化药药理作用理作用19-n作用作用强强大，可大，可对对抗各种原因所致炎症抗各种原因所致炎症n可用于炎症的各个可用于炎症的各个阶阶段段炎症初期：炎症初期：红红、肿肿、热热、痛症状减、痛症状减轻轻炎症后期：延炎症后期：延缓缓肉芽肉芽组织组织生成，抑制瘢痕形成生成，抑制瘢痕形成n抗炎的同抗炎的同时时，降低机体的防御功能，降低机体的防御功能，致感染，致感染扩扩散、散、创创口不愈口不愈n有一定的退有一定的退热热作用作用1、抗炎、抗炎20-炎症是机体炎症是机体针对针对致炎因素致炎因素对对局部局部组织组织的的损伤损伤所所产产生生的防御性反的防御性反应应。在局部表。在局部表现为现为：红红、肿肿、热热、痛、痛。21-抗炎机制：抗炎机制：基因效基因效应应n GC-GR结结合合为为复合物，复合物，Hsp90、Hsp70解离。复解离。复合物活化，合物活化，进进入核内入核内n与靶基因启与靶基因启动动子序列的糖子序列的糖皮皮质质激素反激素反应应元件元件(GRE)或或负负性糖皮性糖皮质质激素反激素反应应元元件件(nGRE)结结合，相合，相应转应转录录增加或减少，增加或减少，进进而影响而影响蛋白蛋白质质合成合成22-（1）对对炎症抑制蛋白和某些靶炎症抑制蛋白和某些靶酶酶的影响的影响n诱导诱导脂皮素脂皮素1 的表达的表达，抑制抑制磷脂磷脂酶酶A2(PLA2)活性活性，抑制抑制AA生成，减少生成，减少PG和和LT等炎性介等炎性介质质生成生成，降低降低血管通透性血管通透性，抗炎抗炎n抑制抑制NOS和和COX-2，减少，减少NO和和PG生成生成n诱导诱导ACE的生成，以降解的生成，以降解缓缓激激肽肽n其中地塞米松和倍他米松抗炎作用最其中地塞米松和倍他米松抗炎作用最强强23-（2）对细对细胞因子及黏附分子的影响胞因子及黏附分子的影响n抑制多种抑制多种细细胞因子的基因胞因子的基因转录转录，IL-1、2、5、6、8，TNF、GM-CSFn抑制抑制ICAM-1、E-选择选择素等黏附分子的基因素等黏附分子的基因转录转录（3）诱导诱导炎症炎症细细胞凋亡胞凋亡n下下调调C-myc、C-myb的基因表达，抑制的基因表达，抑制细细胞增殖胞增殖n 上上调调特异性核酸内切特异性核酸内切酶酶基因表达，基因表达，诱导细诱导细胞凋亡胞凋亡24-抑制免疫抑制免疫过过程的多个程的多个环节环节：抑制巨噬抑制巨噬细细胞胞对对抗原的吞噬和抗原的吞噬和处处理理阻碍淋巴阻碍淋巴细细胞增殖，加速致敏淋巴胞增殖，加速致敏淋巴细细胞的破坏胞的破坏小小剂剂量抑制量抑制细细胞免疫胞免疫大大剂剂量抑制体液免疫量抑制体液免疫消除免疫反消除免疫反应应所致的炎症反所致的炎症反应应减少减少组组胺、胺、5-HT、缓缓激激肽肽等等释释放，减放，减轻过轻过敏症状敏症状2、免疫抑制与抗、免疫抑制与抗过过敏作用敏作用25-3、抗内毒素作用、抗内毒素作用n 提高机体提高机体对细对细菌内毒素菌内毒素伤伤害的耐受力害的耐受力n 缓缓和机体和机体对细对细菌内毒素的反菌内毒素的反应应n 减减轻细轻细胞胞损伤损伤，缓缓解解败败血症症状血症症状n 不能破坏内毒素不能破坏内毒素n 对细对细菌外毒素无效菌外毒素无效26-4、抗休克作用、抗休克作用除与除与抗炎、免疫抑制、抗内毒素抗炎、免疫抑制、抗内毒素有关外：有关外：稳稳定溶定溶酶酶体膜，阻止蛋白水解体膜，阻止蛋白水解酶酶的的释释放（放（对对已已经释经释放的放的酶酶无无灭灭活作用，故休克晚期活作用，故休克晚期疗疗效不好效不好）增增强强心肌收心肌收缩缩力，增加心力，增加心输输出量出量扩张痉挛扩张痉挛血管，并降低血管血管，并降低血管对对某些某些缩缩血管物血管物质质的敏的敏感性感性27-5 5、血液与造血系、血液与造血系统统刺激骨髓造血功能刺激骨髓造血功能增加：增加：红细红细胞、血胞、血红红蛋白、中性粒蛋白、中性粒细细胞；大胞；大剂剂量量增加血小板和增加血小板和纤维纤维蛋白原，蛋白原，缩缩短凝血短凝血时间时间降低：降低：淋巴淋巴细细胞、嗜酸性和嗜碱性白胞、嗜酸性和嗜碱性白细细胞胞28-6、其他、其他退退热热：抑制体温抑制体温调节调节中枢、中枢、稳稳定溶定溶酶酶体膜、减体膜、减少内源性致少内源性致热热源的源的释释放放兴奋兴奋中枢：中枢：减少减少GABA含量，出含量，出现现欣快、激欣快、激动动、失眠，偶失眠，偶发发精神失常，儿童易致惊厥。精神失常，儿童易致惊厥。促促进进消化消化：促：促进进胃酸和胃蛋白胃酸和胃蛋白酶酶的分泌（的分泌（胃胃溃溃疡疡病人禁忌病人禁忌）29-临临床床应应用用1.替代替代疗疗法法2.急性急性严严重感染重感染3.休克休克4.防止某些炎症的后防止某些炎症的后遗遗症症5.自身免疫性疾病、自身免疫性疾病、过过敏性疾病、器官移植敏性疾病、器官移植6.血液病血液病7.皮肤病皮肤病30-1 1、替代、替代疗疗法法n 替代替代疗疗法：法：肾肾上腺皮上腺皮质质功能不全功能不全n 急性或慢性急性或慢性肾肾上腺皮上腺皮质质功能减退症（艾迪生病）功能减退症（艾迪生病）n 脑脑垂体功能减退症垂体功能减退症n 肾肾上腺危象上腺危象n 肾肾上腺次全切除上腺次全切除术术后后31-2 2、严严重感染（最主要用途）重感染（最主要用途）n用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用用于中毒性感染或伴有休克者，一般感染不用n利用其抗炎、抗内毒素、抗休克的作用，增利用其抗炎、抗内毒素、抗休克的作用，增强强机体机体对应对应激的耐受力，迅速激的耐受力，迅速缓缓解症状，度解症状，度过过危危险险期期n必必须须指出：指出：GC无抗菌作用，并且降低机体的免疫力，无抗菌作用，并且降低机体的免疫力，因此，必因此，必须须合用足量有效的抗生素控制感染合用足量有效的抗生素控制感染n病毒感染一般不用，因其减弱防御功能，有使病毒病毒感染一般不用，因其减弱防御功能，有使病毒扩扩散的危散的危险险32-n感染中毒性休克：感染中毒性休克：首首选选，合用足量抗生素，及早、短，合用足量抗生素，及早、短时时、大、大剂剂量突量突击击治治疗疗 n过过敏性休克敏性休克：次：次选选，可与首，可与首选药选药AD合用合用n心源性休克：心源性休克：结结合病因治合病因治疗疗n低血容量休克：低血容量休克：补补足循足循环环血量效果不佳血量效果不佳时时，采用超大，采用超大剂剂量激素治量激素治疗疗3 3、休克、休克33-4 4、防止某些炎症的后、防止某些炎症的后遗遗症症n防止粘防止粘连连n防止疤痕形成防止疤痕形成34-n自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：综综合合疗疗法，不宜法，不宜单单用。用。缓缓解症解症状，无法根治状，无法根治n过过敏性疾病：敏性疾病：其他抗其他抗过过敏敏药药物无效物无效时时，辅辅助治助治疗疗n器官移植：器官移植：减少免疫排斥减少免疫排斥5 5、自身免疫性疾病和、自身免疫性疾病和过过敏性疾病敏性疾病35-6 6、血液病：、血液病：急性淋巴急性淋巴细细胞性白血病、淋巴瘤、再生障碍性胞性白血病、淋巴瘤、再生障碍性贫贫血、粒血、粒细细胞减少症、血小板减少症和胞减少症、血小板减少症和过过敏性紫癜等。敏性紫癜等。改善症状，停改善症状，停药药易复易复发发7 7、皮肤病：、皮肤病：接触性皮炎、湿疹、牛皮接触性皮炎、湿疹、牛皮癣癣、神、神经经性皮炎等性皮炎等36-一、一、长长期大期大剂剂量量应应用用n医源性医源性肾肾上腺皮上腺皮质质功能亢功能亢进进症症n诱发诱发或加重感染或加重感染n消化系消化系统统并并发发症症n骨骨质质疏松、延疏松、延缓伤缓伤口愈合、肌肉萎口愈合、肌肉萎缩缩、生、生长迟缓长迟缓n精神失常精神失常n白内障、青光眼白内障、青光眼n妊娠妊娠头头三月偶三月偶见见胎儿畸形胎儿畸形不良反不良反应应37-长长期使用引起物期使用引起物质质代代谢谢和水和水盐盐代代谢谢紊乱所致：紊乱所致：负负氮平衡、皮肤氮平衡、皮肤变变薄薄 向心性肥胖向心性肥胖 痤痤疮疮、多毛、水、多毛、水肿肿 高血高血压压、高血脂、高血脂、高血糖高血糖 低血低血钾钾、肌无力、肌无力 骨骨质质疏松疏松1 1、医源性、医源性肾肾上腺皮上腺皮质质功功能亢能亢进进征（征（库库欣欣综综合征合征）38-、诱发诱发或加重感染或加重感染 抗炎不抗菌，且降低机体防御功能抗炎不抗菌，且降低机体防御功能、消化系、消化系统统并并发发症症 刺激胃酸和胃蛋白刺激胃酸和胃蛋白酶酶分泌，分泌，诱发诱发或加重胃或加重胃溃疡溃疡、十二指十二指肠溃疡肠溃疡（禁与水禁与水杨杨酸酸类类合用合用）4 4、骨、骨质质疏松、延疏松、延缓伤缓伤口愈合、肌肉萎口愈合、肌肉萎缩缩、生、生长长迟缓迟缓 减少减少钙钙的吸收，促的吸收，促进钙进钙排泄，易致骨排泄，易致骨质质疏松。抑疏松。抑制蛋白制蛋白质质合成并促合成并促进进分解，分解，导导致致伤伤口愈合口愈合缓缓慢、肌肉慢、肌肉萎萎缩缩、生、生长迟缓长迟缓 39-5 5、精神失常、精神失常6 6、白内障、青光眼、白内障、青光眼7 7、致畸作用、致畸作用 40-二、停二、停药药反反应应、医源性、医源性肾肾上腺皮上腺皮质质萎萎缩缩和功能不全和功能不全 长长期大量期大量连续连续用用药药后停后停药药，由于，由于负负反反馈馈作用所致。作用所致。不可不可骤骤然停然停药药，必，必须须逐步减量逐步减量、停、停药药反跳与停反跳与停药药症状症状 症状控制之后减量太快或突然停症状控制之后减量太快或突然停药药，原病复，原病复发发或或恶恶化。可能因化。可能因为对药为对药物物产产生依生依赖赖性或症状未被充分控制性或症状未被充分控制41-禁忌症禁忌症1.抗菌抗菌药药物不能控制的病毒、真菌等感染物不能控制的病毒、真菌等感染2.活活动动性性结结核病核病3.骨骨质质疏松症、骨折或疏松症、骨折或创伤创伤修复期修复期4.肾肾上腺皮上腺皮质质功能亢功能亢进进症症5.严严重高血重高血压压、糖尿病、糖尿病、动动脉硬化脉硬化6.溃疡溃疡病（胃病（胃溃疡溃疡、角膜、角膜溃疡溃疡等）等）7.孕孕妇妇8.有精神病史有精神病史42-用法用法1.1.小小剂剂量替代量替代疗疗法：法：垂体前叶、垂体前叶、肾肾上腺皮上腺皮质质功功能缺失能缺失2.2.大大剂剂量突量突击疗击疗法：法：严严重中毒性感染、休克重中毒性感染、休克3.3.一般一般剂剂量量长长程程疗疗法：法：自身免疫性疾病、自身免疫性疾病、顽顽固固性支气管哮喘、性支气管哮喘、恶恶性淋巴瘤、急淋等性淋巴瘤、急淋等4.4.维维持量隔日持量隔日疗疗法法5.5.时时辰辰药药理学理学 43-本章重点本章重点n糖皮糖皮质质激素生理作用激素生理作用n药药理作用理作用n临临床床应应用用n不良反不良反应应n禁忌症禁忌症44-