抗癫痫药和抗惊厥药-.ppt

抗癫痫药和抗惊厥药抗癫痫药和抗惊厥药第十五章第十五章抗癫痫药抗癫痫药 Antiepileptic drugsAntiepileptic drugs癫痫（epilepsy）是一种反复发作的神经系统疾病，发作时大多伴有脑局部病灶的神经元兴奋性过高所致的阵发性异常高频放电，并向周围扩散而出现大脑功能短暂失调的综合征。癫 痫一、局限性发作一、局限性发作1.1.单纯局限性发作（局限性发作）单纯局限性发作（局限性发作）2.2.复杂局限性发作（精神运动性）复杂局限性发作（精神运动性）癫痫分型癫痫分型 二、全身性发作二、全身性发作 1.1.强直强直-阵挛性发作阵挛性发作(大发作大发作)2.2.失神性发作（小发作）失神性发作（小发作）3.3.肌阵挛性发作肌阵挛性发作 4.4.癫痫持续状态癫痫持续状态大发作大发作EEG大发作大发作小发作小发作精神运动精神运动性发作性发作脑电图脑电图各种病因各种病因基因表达异常基因表达异常神经递质或调质异常神经递质或调质异常引起离子通道结构和功能异常引起离子通道结构和功能异常离子异常跨膜运动离子异常跨膜运动神经元异常放电神经元异常放电神经元间的扩布神经元间的扩布引起癫痫的发作引起癫痫的发作1.1.抑制抑制病灶神经元的异常病灶神经元的异常放电放电；2.2.阻止阻止异常电活动向周围脑组织异常电活动向周围脑组织扩散扩散。药物药物治疗目的治疗目的：减少或防止发作。：减少或防止发作。现有抗癫痫药的作用现有抗癫痫药的作用：常用药物苯妥英钠(sodium phenytoin，大仑丁)苯巴比妥（phenobarbital）卡马西平（carbamazepine,酰胺咪嗪）丙戊酸钠(sodiun valproate)乙 琥 胺(ethosuximide)苯二氮卓（BDZ）又称大仑丁，为二苯乙内酰脲的钠又称大仑丁，为二苯乙内酰脲的钠盐盐苯妥英钠苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）体内过程体内过程1.1.口服吸收慢，肌内注射难吸收且刺激性大；口服吸收慢，肌内注射难吸收且刺激性大；2.2.血浆蛋白结合率高（血浆蛋白结合率高（90%90%）；易通过血脑屏障，脑内）；易通过血脑屏障，脑内药物浓度较高；药物浓度较高；3.3.在肝脏被肝药酶代谢，血药浓度：在肝脏被肝药酶代谢，血药浓度：10g/ml10g/ml10g/ml时，零级动力学消除，时，零级动力学消除，t t1/21/2=60h=60h；4.4.代谢物及原形主要经过肾脏排泄。代谢物及原形主要经过肾脏排泄。苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）1 1、细胞膜稳定作用、细胞膜稳定作用阻断电压依赖性阻断电压依赖性NaNa+通道（通道（主要机制主要机制）阻断电压依赖性阻断电压依赖性CaCa2+2+通道通道抑制钙调素激酶的活性抑制钙调素激酶的活性苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）药理作用机药理作用机制制2 2、选择性阻断强直后增强（、选择性阻断强直后增强（PTPPTP）的形成）的形成PTPPTP是指反复高频电刺激突触前神经纤维是指反复高频电刺激突触前神经纤维后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应后，引起突触传递易化，使突触后纤维反应增强的现象。增强的现象。PTPPTP在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也在癫痫病灶异常放电的扩散过程中也起易化作用。起易化作用。苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）药理作用机制药理作用机制3、高浓度时增强高浓度时增强GABAGABA的作用的作用4 4、其他：抑制、其他：抑制K K+外流，增强外流，增强CLCL-内流内流苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）药理作用机药理作用机制制临床应用临床应用1.1.抗癫痫抗癫痫 降低细胞膜对降低细胞膜对NaNa+和和CaCa2+2+的通透性，降低兴奋的通透性，降低兴奋性，阻止放电的扩散。性，阻止放电的扩散。大发作和部分性发作的首选药大发作和部分性发作的首选药。失神性发作（小发作）和肌阵挛性发作无效。失神性发作（小发作）和肌阵挛性发作无效。2.2.外周神经痛外周神经痛 包括三叉神经痛、舌咽神经痛和坐骨神包括三叉神经痛、舌咽神经痛和坐骨神经痛等。经痛等。3.3.抗快速型心律失常抗快速型心律失常 室性心律失常室性心律失常,是是强心苷中毒所致强心苷中毒所致室性心律失常的首选药。室性心律失常的首选药。4.4.高血压高血压 可能与中枢抑制有关可能与中枢抑制有关苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）不良反应不良反应1.1.胃肠道反应：胃肠道反应：强碱性（强碱性（PHPH为为10.410.4），对胃黏膜有刺激性），对胃黏膜有刺激性 牙龈增生牙龈增生，与刺激胶原组织增生，有关多见于儿童和，与刺激胶原组织增生，有关多见于儿童和青少年（青少年（20%20%）苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）注意口腔卫生，经常按摩牙注意口腔卫生，经常按摩牙龈可以减轻，停药龈可以减轻，停药3-63-6月可月可自行消退自行消退不良反应不良反应2.2.神经系统反应：眩晕、头痛，严重反应为小脑综合征（神经系统反应：眩晕、头痛，严重反应为小脑综合征（眼球震颤、共济眼球震颤、共济失调失调）、）、精神错乱等；精神错乱等；3.3.造血系统：常见造血系统：常见巨幼红细胞性贫血，巨幼红细胞性贫血，原因：叶酸吸收、代谢障碍。原因：叶酸吸收、代谢障碍。防治：防治：甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸+VitB+VitB1212；0 10 20 30 40 50 ug/ml 0 10 20 30 40 50 ug/ml有效有效 眼球震颤眼球震颤 共济失调共济失调精神错乱精神错乱昏睡昏迷昏睡昏迷 20 30 40 50 ug/ml 20 30 40 50 ug/ml有效有效共济失调共济失调精神错乱精神错乱昏睡昏迷昏睡昏迷苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）4.4.过敏反应过敏反应皮肤瘙痒、皮疹皮肤瘙痒、皮疹粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血，偶见肝损害偶见肝损害用药期间定期作血常规和肝功能检查用药期间定期作血常规和肝功能检查苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）5.5.其他反应其他反应妊娠早期服药偶致畸妊娠早期服药偶致畸诱导肝药酶，使诱导肝药酶，使VitDVitD代谢加快而致低血钙代谢加快而致低血钙外周神经炎、多毛症、外周神经炎、多毛症、叶酸缺乏症叶酸缺乏症久用骤停可诱发癫痫或癫痫持续状态久用骤停可诱发癫痫或癫痫持续状态苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）药物相互作用药物相互作用苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物苯妥英钠为肝药酶诱导剂，能加速多种药物的代谢而降低药效。的代谢而降低药效。苯妥英钠（苯妥英钠（phenytoin sodiumphenytoin sodium）苯巴比妥苯巴比妥（phenobarbitone）药理作用药理作用 1 1、抑制病灶的异常放电，、抑制病灶的异常放电，2 2、阻止异常放电的扩散。、阻止异常放电的扩散。又称鲁米那又称鲁米那(luminal)(luminal)1 1、直接抑制异常神经元：抗癫痫作用主要组成部分；、直接抑制异常神经元：抗癫痫作用主要组成部分；2 2、作用于突出后膜上的、作用于突出后膜上的GABAGABA受体，增加受体，增加ClCl-内流内流，导致膜超极，导致膜超极化。化。3 3、阻滞电压依赖性、阻滞电压依赖性CaCa2+2+通道：阻止前膜对通道：阻止前膜对CaCa2+2+的摄取，减少兴的摄取，减少兴奋性神经递质谷氨酸的释放。奋性神经递质谷氨酸的释放。作用机制作用机制苯巴比妥苯巴比妥（phenobarbitonephenobarbitone）临床应用：临床应用：1.1.广广谱谱，主主要要用用于于治治疗疗大大发发作作及及癫癫痫痫持持续续状状态态。对对部分性发作也有效。部分性发作也有效。2.2.中枢抑制作用明显，不作首选药。中枢抑制作用明显，不作首选药。苯巴比妥苯巴比妥（phenobarbitonephenobarbitone）作用及应用作用及应用 抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经元的扩散抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经元的扩散 机制：与苯妥英钠相似机制：与苯妥英钠相似 1.1.降低降低NaNa+、CaCa2+2+的通透性的通透性 2.2.增强增强GABAGABA的功能的功能卡马西平卡马西平 （carbamazepinecarbamazepine，酰胺咪嗪），酰胺咪嗪）1.1.单纯性局限性发作和大发作的首选药单纯性局限性发作和大发作的首选药物之一；物之一；2.2.外周神经痛（三叉神经痛和舌咽神经外周神经痛（三叉神经痛和舌咽神经痛）；痛）；3.3.抗躁狂抑郁：对癫痫并发的精神症状、抗躁狂抑郁：对癫痫并发的精神症状、锂盐无效的躁狂症以及抑郁症有效锂盐无效的躁狂症以及抑郁症有效4.4.抗心律失常抗心律失常5.5.抗利尿作用抗利尿作用卡马西平卡马西平 （carbamazepinecarbamazepine，酰胺咪嗪），酰胺咪嗪）口服吸收不规则口服吸收不规则在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续在肝中代谢，因本品为药酶诱导剂，连续用药用药3 34 4周后，半衰期可缩短周后，半衰期可缩短5050体内过程体内过程卡马西平卡马西平 （carbamazepinecarbamazepine，酰胺咪嗪），酰胺咪嗪）头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调头昏、眩晕、恶心、呕吐和共济失调等，亦可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制等，亦可有皮疹和心血管反应；骨髓抑制（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板（再生障碍性贫血、粒细胞减少和血小板减少）、肝损害和心血管反应。减少）、肝损害和心血管反应。不良反应不良反应卡马西平卡马西平 （carbamazepinecarbamazepine，酰胺咪嗪），酰胺咪嗪）1 1、提高谷氨酸脱羧酶的活性，、提高谷氨酸脱羧酶的活性，GABAGABA生成增加；生成增加；2 2、抑制、抑制GABAGABA转氨酶，转氨酶，GABAGABA分解减少；分解减少；3 3、增加突触后膜对、增加突触后膜对GABAGABA的反应性；的反应性；4 4、抑制、抑制NaNa+通道和通道和T T型型CaCa2+2+通道通道作用机制：与作用机制：与GABAGABA代谢有关代谢有关 丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproatesodium valproate）广谱抗癫痫药物广谱抗癫痫药物GABA转氨酶代谢代谢谷氨酸谷氨酸脱羧酶再摄取再摄取转运体丙戊酸钠丙戊酸钠（+）（）（）丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproatesodium valproate）临床应用临床应用广谱抗癫痫药广谱抗癫痫药 1.1.治疗大发作合并小发作的首选药治疗大发作合并小发作的首选药。2.2.对各型癫痫均有不同程度的疗效。对各型癫痫均有不同程度的疗效。对小发作优于乙琥胺，因肝毒性不作首选。对小发作优于乙琥胺，因肝毒性不作首选。对大发作不如苯妥英钠。对大发作不如苯妥英钠。对复杂部分性发作与卡马西平相似。对复杂部分性发作与卡马西平相似。1.1.常见常见胃胃肠道刺激症状，肠道刺激症状，CNSCNS症状；症状；2.2.严重不良反应为严重不良反应为肝脏损害肝脏损害。个别可因肝个别可因肝功能衰竭而死亡。功能衰竭而死亡。2 2岁以下儿童，多药合岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性肝损害。用时特别容易发生致死性肝损害。不良反应不良反应 丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproate）作用机制作用机制未完全阐明未完全阐明可能可能机制：机制：选择性阻断选择性阻断T-T-型型CaCa2+2+通道通道 抑制抑制NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶酶 抑制抑制GABAGABA转氨酶转氨酶高于治疗浓度高于治疗浓度乙琥胺（乙琥胺（ethosuximideethosuximide）乙琥胺（乙琥胺（ethosuximideethosuximide）临床应用：临床应用：失神小发作失神小发作 (首选首选)不良反应：不良反应：副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲副作用有嗜睡、眩晕、呃逆、食欲缺乏和恶心、呕吐等偶见嗜酸粒细胞增多症和缺乏和恶心、呕吐等偶见嗜酸粒细胞增多症和粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。粒细胞缺乏症。严重者可发生再生障碍性贫血。新抗癫痫药新抗癫痫药托托吡吡酯酯（topiramatetopiramate）提提高高GABAGABA受受体体激激活活频频率率氨己烯酸（氨己烯酸（vigabatrinvigabatrin）GABAGABA转氨酶抑制剂转氨酶抑制剂加巴喷丁（加巴喷丁（gabapentingabapentin）GABAGABA激动剂激动剂拉莫三嗪（拉莫三嗪（lamotriginelamotrigine）：阻滞）：阻滞NaNa+通道通道左乙拉西坦（左乙拉西坦（levetiracetamlevetiracetam）：机制不清）：机制不清抗癫痫药的合理应用抗癫痫药的合理应用1.1.合理选择药物：合理选择药物：癫痫大发作首选癫痫大发作首选 苯妥英钠苯妥英钠；癫痫小发作首选癫痫小发作首选 乙琥胺乙琥胺；精神运动性发作首选精神运动性发作首选 卡马西平卡马西平；癫痫持续状态首选癫痫持续状态首选 地西泮地西泮静注静注。抗癫痫药的合理应用抗癫痫药的合理应用2.2.合理掌握剂量：合理掌握剂量：从小量开始，逐渐增量，满意为止。从小量开始，逐渐增量，满意为止。3.3.合理把握疗程：合理把握疗程：完完全全控控制制2 25 5年年后后，开开始始缓缓慢慢减减量量，逐逐渐渐停停药药（减减量量期期约约需需1 1年年）。定定期期做做神神经经系系统统、血血常常规规及及肝肝肾肾功功能能检查，有条件者监测血药浓度检查，有条件者监测血药浓度4.4.合理联合用药：合理联合用药：主主张张使使用用1 1种种药药物物，疗疗效效不不佳佳或或无无效效可可改改用用或或加加用用其他药物。其他药物。惊厥：惊厥：各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一各种原因引起的中枢神经过度兴奋的一种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收种症状，表现为全身骨骼肌不自主的强烈收缩。缩。发生原因：小儿高热、破伤风、癫痫大发生原因：小儿高热、破伤风、癫痫大发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。发作、子痫和中枢兴奋药中毒等。抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药：抗惊厥药：1 1、巴比妥类、巴比妥类2 2、水合氯醛、水合氯醛3 3、地西泮、地西泮4 4、硫酸镁、硫酸镁抗惊厥作用抗惊厥作用 1 1、MgMg2+2+拮抗拮抗CaCa2+2+的作用，抑制神经化学的作用，抑制神经化学传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛传递和骨骼肌收缩，从而使肌肉松弛 2 2、作用于中枢神经系统，引起感觉和作用于中枢神经系统，引起感觉和意识消失意识消失 3 3、对于各种原因所致的惊厥，尤其是对于各种原因所致的惊厥，尤其是子痫，有良好的抗惊厥作用子痫，有良好的抗惊厥作用硫硫 酸酸 镁镁1.1.口服：口服：泻下、利胆作用泻下、利胆作用2.2.外用热敷：外用热敷：消炎去肿消炎去肿3.3.注射：注射：中枢抑制、骨骼肌中枢抑制、骨骼肌 松弛、降压作用松弛、降压作用缓解子痫、破伤风等惊厥缓解子痫、破伤风等惊厥也常用与高血压危象。也常用与高血压危象。MgMg2+2+特特异异地地竞竞争争CaCa2+2+受受点点，拮拮抗抗CaCa2+2+作用。作用。硫酸镁硫酸镁使使用用过过量量可可缓缓慢慢静注钙剂对抗。静注钙剂对抗。