白三烯受体拮抗剂-李玉琴.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,白三烯受体拮抗剂,在儿童喘息疾病中的应用,郑州大学第一附属医院,李玉琴教授,治疗儿童哮喘的常见用药分二大类,长期控制药物（吸入性糖皮质激素,/,白三烯受体拮抗剂）抗炎剂,速效缓解药物,（,2,激动剂）使气道长期保持舒张,第,1,级,第,2,级,第,3,级,第,4,级,第,5,级,GINA 2006:,治疗分级,哮喘教育,环境控制,按需使用速效,2,-,激动剂,按需使用速效,2,-,激动剂,控制药物选择,选择一种,选择一种,加用一种或更多,加用一种或两种,低剂量,ICS,低剂量,ICS,加,LABA,中或高剂量,ICS,加,LABA,口服糖皮质激素,(,最低剂量,),白三烯调节剂,中或高剂量,ICS,白三烯调节剂,抗,-IgE,治疗,低剂量,ICS,加白三烯调节剂,缓释茶碱,低剂量,ICS,加缓释茶碱,降级,升级,ICS:,吸入糖皮质激素,LABA:,长效,2,-,激动剂,不建议规律使用短效或长效,2,-,激动剂，除非同时规律使用吸入糖皮质激素,顺尔宁,TM,(,孟鲁司特钠,),有效控制哮喘,良好的依从性,良好的安全性,第一个适合,2,岁以上儿童使用的,口服一天一次白三烯受体拮抗剂,全球70多个国家注册,400万左右的病人使用,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4,IL-6,IL-9,非特异性刺激,B,淋巴细胞,IL-4,IL-13,巨噬细胞,T,H,-2,GM-CSF,IL-3,IL-5,GM-CSF,TNF-,IL-1,IgE,组胺,类胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生,纤维希堡增生,胶原形成,血管渗漏,水肿,症状,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,气道狭窄,CysLTs,CAM,NO O,2,-,PGs,PAF,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4,IL-6,IL-9,非特异性刺激,B,淋巴细胞,IL-4,IL-13,巨噬细胞,T,H,-2,GM-CSF,IL-3,IL-5,GM-CSF,TNF-,IL-1,IgE,组胺,类胰蛋白酶,ECP,平滑肌增生,纤维希堡增生,胶原形成,血管渗漏,水肿,症状,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,气道狭窄,CysLTs,CAM,NO O,2,-,PGs,PAF,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4,IL-6,IL-9,非特异性刺激,B,淋巴细胞,IL-4,IL-13,巨噬细胞,T,H,2,GM-CSF,IL-3,IL-5,GM-CSF,TNF-,IL-1,IgE,组胺,类胰蛋白酶,ECP,血管渗漏,水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,CysLTs,ACM,NO,O,2,-,PGs,PAF,平滑肌增生,纤维细胞增生,胶原合成,症状,气道狭窄,细胞因子、趋化因子和介质由于半胱氨酰白三烯而从炎症细胞中释出,含抗原细胞,过敏原,嗜酸粒细胞,主细胞,嗜碱粒细胞,IL-3,IL-4,IL-6,IL-9,非特异性刺激,B,淋巴细胞,IL-4,IL-13,巨噬细胞,T,H,2,GM-CSF,IL-3,IL-5,GM-CSF,TNF-,IL-1,IgE,组胺,类胰蛋白酶,ECP,血管渗漏,水肿,气道高反应性,粘液分泌增加,上皮损伤,支气管平滑肌收缩,CysLTs,ACM,NO,O,2,-,PGs,PAF,平滑肌增生,纤维细胞增生,胶原合成,症状,气道狭窄,白三烯生物合成与肺部病理作用,相应刺激,磷脂酶,磷脂,花生四烯酸,LTA,4,5-HPETE,LTB,4,BLTR,LTC,4,LTD,4,LTE,4,从尿中排出，为,CysLT,生成与强弱的标志物,CysLT,1,支气管痉挛、粘液分泌、,血管渗漏、,Eos,摹集与激活、平滑肌增生等,5-LO,激活,分解,LTA,4,水解酶,中心粒细胞摹集与激活,LTC,4,合成酶,-,谷氨酰转肽酶,脱肽酶,CysLT,(SRS-A),PG,S,环氧化酶,半胱氨酰白三烯在哮喘发病中的生物学作用,Adapted from Hay DWP,Chest,1997;111:35S-45S,.,气道平滑肌,炎症细胞,(,例如肥大细胞,嗜酸性细胞,),气道上皮,感觉神经,(C-,纤维,),半胱氨酸白三烯,水肿,血管,黏液分泌增加,降低,黏液转运,嗜酸性粒细胞流入气道,释放阳离子蛋白,损伤上皮细胞,收缩 和增殖,(?),白三烯受体在大,/,小气道的表达,中心气道,周围气道,Adapted from Evans J,Figueroa DJ,Clin Exp Allergy Rev,2001,白三烯受体在炎症细胞的表达,单核细胞,肺巨噬细胞,B,淋巴细胞,嗜酸性粒细胞,平滑肌细胞,Figueroa DJ et al.,Am J Respir Crit Care Med,.2001;163:226,233.American Thoracic Society.,CysLT,1,R,在许多炎症细胞均有表达,Adapted with permission from Figueroa DJ et al.Am J,Respir,Crit,Care Med.2001;163:226,233,American Thoracic Society,.,中性粒细胞,单核细胞,巨噬细胞,嗜碱粒细胞,造血干细胞,T,细胞,嗜酸粒细胞,B,淋巴细胞,CCR3,CD4,+,CD8,+,CysLT,1,R,CD34,+,CD19,M-CSF,GM-CSF,IL-3,LTC,4,LTD,4,LTE,4,LN5,肥大细胞,LTC,4,LTD,4,LTE,4,M-CSF,GM-CSF,IL-5,IL-3,GM-CSF,LTC,4,LTD,4,LTE,4,CD14,IL5R,表示,CysLT,1,受体,白三烯存在于哮喘患者的气道,每天吸入糖皮质激素的剂量,:1444,g,933,g,*,vs.normal control subjects,Adapted from,Pavord,ID et al,Am J,Respir,Crit,Care Med,1999;160:1905-1909.,痰中白三烯的浓度,(,ng,/ml),0,2,4,6,8,10,12,14,对照组,所有哮喘患者,持续哮喘患者,48,小时内哮喘急性发作,p0.02*,p0.05*,p0.02*,即使高剂量吸入糖皮质激素也不能抑制白三烯,阻断,CysLTs,的作用,ICS,孟鲁司特,Adapted from Peters-Golden M,Sampson AP,J Allergy Clin Immunol,2003;111(1 suppl):S37-S42;,Bisgaard,H,Allergy,2001;56(suppl 66):7-11.,激素敏感的炎症介质在气道炎症中具关键作用,CysLTs,在哮喘炎症中具关键作用,激素不能抑制哮喘病人,CysLT,在气道的形成,两条路径,CysLTs,-,气道炎症的另一路径,阻断激素敏感的介质,孟鲁司特减少气道嗜酸粒细胞,3.7%,-4.0%,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,4,5,孟鲁司特,4 mg(n=214),安慰剂,(n=216),从基础值的平均改变率,(%),p=,0.01,国际哮喘指南对白三烯受体拮抗剂,(,LTRA,),应用的建议,美国的哮喘指南：,轻度持续性哮喘：,LTRA,为低剂量,ICS,的另一种治疗选择,中度持续性哮喘：,LTRA,+ICS,为,LABA+ICS,的另一种治疗选择,重度持续性哮喘：如需要，,ICS+LABA+,LTRA,意大利的哮喘指南：,轻度持续性哮喘：建议,LTRA,单药治疗，不要单一考虑,ICS,的加量,中度持续性哮喘：,ICS+,LTRA,相当于,ICS,加倍量,哮喘急性加重：,ICS+,LTRA,相当于,ICS+LABA,澳大利亚的哮喘指南：,LTRA,被推荐为儿童哮喘治疗的首选药物,研究,MOSAIC,的主要目的：,口服孟鲁司特和吸入性氟替卡松对儿童患者哮喘的控制情况，疗效评价指标为:1年治疗期间哮喘无急救天数百分比,哮喘无急救天数,86.7,84.0,0,20,40,60,80,100,孟鲁司特 5,mg（n=482）,氟替卡松 200,m,g（n=484）,在12个月的治疗期间，以无急救天数所占百分比衡量，孟鲁司特与氟替卡松同样有效。,p=NS,调整的治疗意向性,（MITT）,分析,平均哮喘无急救天数比例,（%）,*,One chewable tablet once daily at bedtime*Two 1 mg puffs four times daily,Adapted from Volovitz B et al,Curr Ther Res,2000;61(7):490-506.,顺尔宁有更好的治疗依从性：,同吸入治疗相比，家长及监护人更喜欢口服顺尔宁,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Cromolyn 8 mg*,12,Montelukast 5 mg*,88,Percentexpressing,preferences,(n=249),p40%,的毛细支气管炎有,RSV,感染,。,RSV,感染的流行情况,在一项随访研究中，包括了,125,例由出生至12月龄的儿童和,92,例,24,至60月龄的儿童，结果显示几乎所有的儿童在24个月之前都感染过,RSV。,Glezen,WP et al.,Am J,Dis,Child,1986;140:543-546,100.0%,97.1%,68.0%,0,20,40,60,80,100,0-12,13-24,25-36,年龄(月),儿童感染,RSV,的,比例,(%),RSV,毛细支气管炎包括几个阶段,I,期,II,期,III,期,长期,病毒感染,急性期,持续性,喘息,喘息,和哮喘,天,周,月,(未,按比例),RSV,感染上皮细胞,胞浆渗漏,生成,白三烯,气道高反应性,病毒感染上皮组织,神经系统活化,粘液过度分泌,炎性细胞的,募集和活化,上皮细胞被破坏,Adapted from,Gern,JE,Busse,WW.,J Allergy,Clin,Immunol,2000;106:201-212,RSV,感染启动炎症级联反应,RSV,半胱氨酰白三烯(CysLTs,),TNF,a,b,RANTES,IL-1,IL-6,T,细胞活化,IFN,g,Th1,IL-4,IL-5,Th2,巨噬细胞,NK,细胞,嗜中性粒细胞,Adapted from van,Schaik,SM et al.,Pediatr,Pulmonol,2000;30:131-138,嗜碱性粒细胞,肥大细胞嗜酸性粒细胞,炎性反应,介导因子,喘息,毛细支气管炎之后喘息,仍可持续,研究显示，在,83,例小于2岁的儿童毛细支气管炎住院患儿中,，,继发喘息占很高的比例,。,Korppi,M et al.,Am J,Dis,Child,1993;146:628-631,喘息儿童,的比例,(%),58%,76%,0,20,40,60,80,100,1-2,(n=83),2-3,(n=76),年龄,(,岁,),RSV,毛细支气管炎可能与哮喘的进展有关,3%,30%,0,5,10,15,20,25,30,35,RSV,组(,n=47),对照组(,n=93),儿童在,7.5,岁时发生哮喘的比例,(%),Sigurs,N et al.,Am J,Respir,Crit,Care Med,2000;161:1501-1507,对140例儿童的研究显示，婴儿期曾经感染过,RSV,的儿童在,7.5,岁时发生哮喘的比例明显高于对照组。,发生,RSV,毛细支气管炎的危险因素,男性,3-6,月龄,未接受母乳喂养,居住条件拥挤,脐血清,RSV,抗体滴度较低,母亲有吸烟史,上托儿所,早产儿,Panitch,HB et al.,Clin,Chest Med,1993;14:715-731,呼吸道感染对哮喘的影响,RSV,呼吸道合胞病毒,;PIV,付流感病毒,喘息性疾病,Inception,健康婴儿,特应质,痊愈,哮喘,RSVPIV,过敏,/,哮喘,Prevention,Th2,过敏,/,哮喘,Th1,Th1,婴儿,病毒感染,类型,/,频度,/,严重度,/,年龄,Persistence,持续哮喘,成人,(?,持续性哮喘,),支原体,衣原体,哮喘儿童,/,成人,哮喘急性加重,急诊,住院,鼻病毒,Exacerbation,问题,:,对,ICS,治疗哪些有反应、哪些无反应,?,LTS,治疗有没有作用,?,CysLTs,与喘息症状有关,哮喘进展的重要调控因子,可能在毛细支气管炎中起重要作用,其生物学效应包括:,有效促进支气管收缩,募集嗜酸性粒细胞,刺激粘液生成,提高血管通透性,Bisgaard,H.,Pediatrics,2001;107:381-390,RSV,感染期间,LTs,产生增加,?,鼻症状评分,鼻分泌物,局部,LTC,4,浓度*,研究天数,(,gms,),(pg/ml),Gentile DA,Skoner DP,et al.Ann Allergy,Asthma,&,Immunol,2003;91:270-274,(n=21),CysLTs,在,RSV,毛细支气管炎中的作用,对73例儿童的研究显示，,RSV,毛细支气管炎患儿,的,白三烯C,4,水平比上呼吸道感染(,URI),患儿高5倍以上,。,发病后,0-7,天的平均,LTC,4,浓度,(,pg/0.1 ml),Volovitz,B et al.,Pediatr,Res,1988;24:504-507,毛细支气管炎,(n=43),URI(n=21),p0.02,毛细支气管炎和病毒性喘息都有,CysLTs,释放,对129例婴儿的研究显示，病毒性毛细支气管炎和喘息患儿都可以观察到较高水平的,CysLTs,呼吸道分泌物中,CysLTs,的浓度,(,log pg/ml),500,50,急性,URI,(n=17),毛细支气管炎,(n=35),喘息复发,(,n=10),p=0.009,p=0.006,van,Schaik,SM et al.,J Allergy,Clin,Immunol,1999;103:630-636,RSV,毛细支气管炎成功治疗的目标,成功的治疗必须包括,充分缓解毛细支气管炎的临床症状,解决各种根本的致病因素(即,炎症反应),支气管扩张剂,在毛细支气管炎的治疗中显示有一定的益处,对,8,项试验的回顾分析无法得出确切的有效性证据,住院时间没有显著减少,氧合功能未有显著改善,临床评分有统计学的显著改善，但改善的程度无法确证它的临床重要性,用药可导致高水平开支,年度总开支的估算值:$37,500,000,Kellner,JD et al.,The Cochrane Library,Issue 1,2003.Oxford:Update Software,皮质激素对毛细支气管炎几乎没有任何作用,在2项独立的试验中,喘息患儿接受地塞米松治疗后，与安慰剂组对比，症状消除的时间并未有显著的缩短。,布地奈德,治疗组与安慰剂组患儿对比，在急性病毒性毛细支气管炎后，继发喘息的发生率并未明显减少。,一项,Meta,分析显示皮质激素治疗可减少住院时间0,.43,天,对10项对照试验的回顾性分析(随访期从7周到12年)，其中6项试验显示皮质激素治疗对预防喘息复发无任何作用,Garrison MM et al.,Pediatrics,2000;105(4):1-6;Roosevelt G et al.,Lancet,1996;348:292-295;Fox GF et al.,Arch,Dis,Child,1999;80:343-347;,Kimpen,JL.,Respir,Res,2002;3(Suppl 1):S40-S45,临床研究显示,顺尔宁,对,RSV,毛细支气管炎的效果,一项随机双盲，以安慰剂为对照的临床试验研究了,顺尔宁,(,Montelukast,),对感染后,RSV,毛细支气管炎治疗的效果,130,例,3-36,月龄患儿被随机分为,2,组，给予,顺尔宁,或安慰剂治疗,研究过程中，患儿每晚服用,4,mg,顺尔宁咀,嚼片或安慰剂,，,共持续,28,天,症状由护理人员登记在每日记录卡上,Bisgaard,H.,Am J,Respir,Crit,Care Med,2003;167:379-383,目前未有研究显示,顺尔宁,可用于,RSV,感染的治疗.,关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,临床研究显示顺尔宁可以改善,RSV,毛细支气管炎的症状,Montelukast,能显著改善全天无症状的情况,(,每日中位值,),全天无症状,中位值,(,%),Bisgaard,H.,Am J,Respir,Crit,Care Med,2003;167:379-383,天,30,20,10,0,0,7,14,21,28,Montelukast,(n=61),安慰剂(,n=55),p=0.015,缺失数据计为症状发作。,目前未有研究显示,顺尔宁,可用于,RSV,感染的治疗.,关于已核准的临床适应症和使用剂量，请参考详细的药物处方信息.,孟鲁司特 减少,RSV-,毛细支气管炎喘息急性加重,急性加重患者,(%),Bisgaard,H.Am J,Respir,Crit,Care Med 2003;167:379-383,0,5,10,15,20,25,安慰剂,孟鲁司特,6.6%,18.2%,#,孟鲁司特 不能治疗,RSV,感染,.,Previa,研究说明：,使用顺尔宁可以明显降低因病毒感染导致的哮喘症状加剧，减少激素的应用。,详见,Previa,Study Slides,孟鲁司特显著降低症状加剧,2.34,1.60,0,1,2,3,Montelukast 4 mg(n=265),Placebo(n=257),Exacerbationepisode,rate/year,32%,p,0.001,孟鲁司特显著降低激素的使用,1.19,1.74,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,Total,Montelukast 4 mg(n=265),Placebo(n=257),Cortico-steroid,courses/year,32%,p=0.024,ICS,使用率减少,40,哮喘治疗的目标,儿童支气管哮喘防治常规，摘自,中华儿科杂志,2004,年,2,月 第,42,卷第,2,期,顺尔宁良好的耐受性,在治疗儿童,(614,岁,),轻度哮喘病人的临床研究中，孟鲁司特毫克,同安慰剂组相似的不良反应,没有同药物相关的严重的不良事件,36,周,689,名,2,至,5,岁小儿的安慰剂对照研究：,孟鲁司特,13,个月的治疗总体耐受良好,应用孟鲁司特和常规治疗间发生临床不良事件的差异并无临床意义,Adapted from Kemp JP et al,J Pediatr,1998;133(3):424-428;Data on file,MSD,毛细支气管炎后喘息的预防,入选标准,2-36,月儿童,因,RSV,毛细支气管炎而住院,排除标准,过去史有哮喘症状或使用抗哮喘药物,胎龄小于,36,周,任何慢性疾病,Bisgaard,H,et,al.Am,J,Respir,Crit,Care Med 2003;167:379-383,小结,毛细支气管炎,是婴儿中的一种常见病,高达,90%,的病例都是由,RSV,引起,婴儿期的,RSV,感染与多年后发生支气管阻塞症状的风险上升有关,相关病程与哮喘类似,炎症反应是其发生的根本条件,现有的治疗方案可能并未针对,RSV,毛细支气管炎的根本原因,白三烯受体拮抗剂,在治疗,RSV,毛细支气管炎中的作用,一个基本点，三个亮点,一个基本点：,白三烯是重要的致炎物质，存在于大小气道，,ICS,不能抑制白三烯的产生,三个亮点：,白三烯受体拮抗剂,(,顺尔宁,),一箭双雕，能同时治疗过敏性鼻炎和哮喘。对于疗效不要单看,FEV1,的改变，顺尔宁能改善肺残气量，改善症状，改善生活质量,哮喘治疗的遗传药物学：基因多态性指导临床用，药是努力的方向,对儿童哮喘、喘息以及合孢病毒所致的喘息症状顺尔宁更有效,谢谢！,