抗菌药物新药研发进展概述.pptx

讲述内容讲述内容n一、抗生素回顾一、抗生素回顾n二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n三、抗菌药物研究展望三、抗菌药物研究展望一、抗生素回顾一、抗生素回顾n n前几个世纪。连年战争伴随着瘟疫，欧洲前几个世纪。连年战争伴随着瘟疫，欧洲有有1 13 3的人口死于黑死病暴发；墨西哥有的人口死于黑死病暴发；墨西哥有半数人口被天花夺走性命。原有半数人口被天花夺走性命。原有20002000万印万印第安人的美洲，白人登陆后由于外来疾病第安人的美洲，白人登陆后由于外来疾病的传入使人口锐减。的传入使人口锐减。一、抗生素回顾一、抗生素回顾n n从从从从19191919世纪后期到世纪后期到世纪后期到世纪后期到20202020世纪初，德国科学家首先进行世纪初，德国科学家首先进行世纪初，德国科学家首先进行世纪初，德国科学家首先进行了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验，终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但对人体无害的对人体无害的对人体无害的对人体无害的“百浪多息百浪多息百浪多息百浪多息”，即磺胺的前身。，即磺胺的前身。，即磺胺的前身。，即磺胺的前身。一、抗生素回顾一、抗生素回顾n n19291929年英国人弗莱明年英国人弗莱明 (Alexander(Alexander Fleming,1881Fleming,188119551955年年)发现青霉菌产物发现青霉菌产物青霉素能抑制金黄色葡萄球菌的生长。青霉素能抑制金黄色葡萄球菌的生长。n n 19401940年年FloreyFlorey等提取出青霉素的结晶纯品，等提取出青霉素的结晶纯品，并证实了其临床应用价值，给感染疾病的并证实了其临床应用价值，给感染疾病的临床治疗带来了一次大的革命。临床治疗带来了一次大的革命。一、抗生素回顾一、抗生素回顾n n此后链霉素此后链霉素 (1944(1944年年)、氯霉素、氯霉素 (1947(1947年年)、四环素四环素 (1948(1948年年)、红霉素、红霉素(1952(1952年年)、头孢、头孢菌素（菌素（19591959年）、林可霉素年）、林可霉素 (1962(1962年年)以以及庆大霉素及庆大霉素(1963(1963年年)、奎诺酮类（、奎诺酮类（19801980年）年）相继被发现并研制成功。相继被发现并研制成功。链霉素链霉素四环素四环素红霉素红霉素一、抗生素回顾一、抗生素回顾n n由于抗生素的广泛使用由于抗生素的广泛使用,特别是不合理的特别是不合理的临床误用临床误用,在临床上出现两个问题：在临床上出现两个问题：n n1 1、细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素疗、细菌耐药性逐年增加，致使一些抗生素疗效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金葡球效降低，甚至无效，如耐甲氧西林的金葡球菌菌(MRSA)(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)(PRSP)、耐万古霉素的肠球菌耐万古霉素的肠球菌(VRE)(VRE)和多耐药性结核杆和多耐药性结核杆菌（菌（MDRTBMDRTB）一、抗生素回顾一、抗生素回顾n n1990199019901990年，耐万年，耐万年，耐万年，耐万古霉素的肠球古霉素的肠球古霉素的肠球古霉素的肠球菌、耐链霉素菌、耐链霉素菌、耐链霉素菌、耐链霉素的的的的“食肉链球食肉链球食肉链球食肉链球菌菌菌菌”被发现。被发现。被发现。被发现。n n1920192019201920年，医年，医年，医年，医院感染的主院感染的主院感染的主院感染的主要病原菌是要病原菌是要病原菌是要病原菌是链球菌。链球菌。链球菌。链球菌。n n1960196019601960年，产生了耐甲氧西林年，产生了耐甲氧西林年，产生了耐甲氧西林年，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（的金黄色葡萄球菌（的金黄色葡萄球菌（的金黄色葡萄球菌（MRSAMRSAMRSAMRSA），），），），MRSAMRSAMRSAMRSA取代链球菌成为医院感染取代链球菌成为医院感染取代链球菌成为医院感染取代链球菌成为医院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎的主要菌种。耐青霉素的肺炎的主要菌种。耐青霉素的肺炎的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。链球菌同时出现。链球菌同时出现。链球菌同时出现。一、抗生素回顾一、抗生素回顾n n2010201020102010年，研究者发现携有一个特殊基因的数年，研究者发现携有一个特殊基因的数年，研究者发现携有一个特殊基因的数年，研究者发现携有一个特殊基因的数种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级种细菌具有超级抗药性，可使细菌获得超级抗药性的基因名为抗药性的基因名为抗药性的基因名为抗药性的基因名为NDMNDMNDMNDM1 1 1 1。同年。同年。同年。同年10101010月巴西大月巴西大月巴西大月巴西大规模爆发规模爆发规模爆发规模爆发KPCKPCKPCKPC超级病菌导致多名感染者丧生。超级病菌导致多名感染者丧生。超级病菌导致多名感染者丧生。超级病菌导致多名感染者丧生。n n 2000 2000 2000 2000年，出现绿年，出现绿年，出现绿年，出现绿脓杆菌，对氨苄西林、脓杆菌，对氨苄西林、脓杆菌，对氨苄西林、脓杆菌，对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等阿莫西林、西力欣等阿莫西林、西力欣等阿莫西林、西力欣等8 8 8 8种抗生素的耐药性种抗生素的耐药性种抗生素的耐药性种抗生素的耐药性达达达达100%100%100%100%；肺炎克雷伯；肺炎克雷伯；肺炎克雷伯；肺炎克雷伯氏菌，对西力欣、复氏菌，对西力欣、复氏菌，对西力欣、复氏菌，对西力欣、复达欣等达欣等达欣等达欣等16161616种高档抗生种高档抗生种高档抗生种高档抗生素的耐药性高达素的耐药性高达素的耐药性高达素的耐药性高达52%-52%-52%-52%-100%100%100%100%。一、抗生素回顾一、抗生素回顾n n2 2 2 2、一些非致病菌成为条件致病菌、一些非致病菌成为条件致病菌、一些非致病菌成为条件致病菌、一些非致病菌成为条件致病菌,如铜绿假单胞菌是一种如铜绿假单胞菌是一种如铜绿假单胞菌是一种如铜绿假单胞菌是一种常见的革兰阴性致病菌常见的革兰阴性致病菌常见的革兰阴性致病菌常见的革兰阴性致病菌,是引起病人在住院期间发生感染是引起病人在住院期间发生感染是引起病人在住院期间发生感染是引起病人在住院期间发生感染的第三大致病菌。的第三大致病菌。的第三大致病菌。的第三大致病菌。n n因此开发化学结构独特及有创新性的作用机制对耐药菌因此开发化学结构独特及有创新性的作用机制对耐药菌因此开发化学结构独特及有创新性的作用机制对耐药菌因此开发化学结构独特及有创新性的作用机制对耐药菌有效的抗感染药物是各国政府科研机构和临床医师所共有效的抗感染药物是各国政府科研机构和临床医师所共有效的抗感染药物是各国政府科研机构和临床医师所共有效的抗感染药物是各国政府科研机构和临床医师所共同面临的紧迫任务。同面临的紧迫任务。同面临的紧迫任务。同面临的紧迫任务。二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n近近些些年各国首次上市的抗细菌抗生素有年各国首次上市的抗细菌抗生素有2525种种,新合成抗菌药新合成抗菌药1515种种,还有一批颇具特色还有一批颇具特色的新抗菌药正在研究开发中。的新抗菌药正在研究开发中。续上表续上表二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n（一）（一）新型抗菌药物的研发特点新型抗菌药物的研发特点 n n1 1 1 1、新上市抗菌药物逐年减少，短期内不会有太多、新上市抗菌药物逐年减少，短期内不会有太多、新上市抗菌药物逐年减少，短期内不会有太多、新上市抗菌药物逐年减少，短期内不会有太多的抗菌药物上市。的抗菌药物上市。的抗菌药物上市。的抗菌药物上市。年代4050607080902001后合计产品总数47565230266217修饰品数5284627256137历年上市的新抗生素数量历年上市的新抗生素数量 2024/4/22 周一14抗菌药物新药量和死亡数抗菌药物新药量和死亡数n n2 2、通过对现有药物结构修饰获得的新型抗、通过对现有药物结构修饰获得的新型抗菌药物菌药物(化合物化合物)报道较少，主要集中在头报道较少，主要集中在头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类等个别孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类等个别品种。新出现的抗菌药物正成为研究热点，品种。新出现的抗菌药物正成为研究热点，如酮内酯类、恶唑烷酮类、链阳霉素类、如酮内酯类、恶唑烷酮类、链阳霉素类、棘白霉素类等。棘白霉素类等。n n3 3、抗革兰阳性菌与抗真菌药物所占比例较、抗革兰阳性菌与抗真菌药物所占比例较高，包括糖肽类、恶唑烷酮类、棘白霉素高，包括糖肽类、恶唑烷酮类、棘白霉素类、三唑类等类、三唑类等 二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n4 4、针对耐药菌的药物开发比较活跃，特别、针对耐药菌的药物开发比较活跃，特别是耐药革兰阳性菌，是耐药革兰阳性菌，n n5 5、随着基础科学研究进展，新的抗菌靶位、随着基础科学研究进展，新的抗菌靶位以及新的先导化合物寻找将成为下一轮抗以及新的先导化合物寻找将成为下一轮抗菌药物开发重点。菌药物开发重点。二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n（二）抗菌药物的研究方向（二）抗菌药物的研究方向n n1 1 1 1、对抗生素进行结构修饰、对抗生素进行结构修饰、对抗生素进行结构修饰、对抗生素进行结构修饰 n n2 2 2 2、合成抗菌药物成为重要的研究领域、合成抗菌药物成为重要的研究领域、合成抗菌药物成为重要的研究领域、合成抗菌药物成为重要的研究领域 n n3 3 3 3、在基因组领域里进行新的探索、在基因组领域里进行新的探索、在基因组领域里进行新的探索、在基因组领域里进行新的探索n n4 4 4 4、窄谱抗生素渐受重视、窄谱抗生素渐受重视、窄谱抗生素渐受重视、窄谱抗生素渐受重视 n n5 5 5 5、联合治疗对抗耐药性、联合治疗对抗耐药性、联合治疗对抗耐药性、联合治疗对抗耐药性 n n6 6 6 6、开发以病原菌群体感应系统为靶标的新型抗菌、开发以病原菌群体感应系统为靶标的新型抗菌、开发以病原菌群体感应系统为靶标的新型抗菌、开发以病原菌群体感应系统为靶标的新型抗菌药物药物药物药物n n7 7 7 7、继续寻找天然产物抗生素、继续寻找天然产物抗生素、继续寻找天然产物抗生素、继续寻找天然产物抗生素二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n1 1 1 1、对抗生素进行结构修饰、对抗生素进行结构修饰、对抗生素进行结构修饰、对抗生素进行结构修饰n n天然抗生素结构的适当修饰可改善其性能天然抗生素结构的适当修饰可改善其性能天然抗生素结构的适当修饰可改善其性能天然抗生素结构的适当修饰可改善其性能,是探索开发新是探索开发新是探索开发新是探索开发新药的有效途径之一。在历年上市的新抗生素中药的有效途径之一。在历年上市的新抗生素中药的有效途径之一。在历年上市的新抗生素中药的有效途径之一。在历年上市的新抗生素中,结构修饰结构修饰结构修饰结构修饰物所占的比率逐年上升物所占的比率逐年上升物所占的比率逐年上升物所占的比率逐年上升历年上市的新抗生素数量历年上市的新抗生素数量 年代4050607080902001后合计产品总数47565230266217修饰品数528462725613720012001年以来上市的新抗生素年以来上市的新抗生素(6(6 种种)抗生素名称抗生素名称(英文名英文名)商品名商品名开发单位开发单位首先上市首先上市备注备注泰利霉素泰利霉素(telith romycin)(telith romycin)Ketek AKetek Aventisventis法国法国(2001)(2001)酮内酯酮内酯(由红霉素修饰由红霉素修饰)比阿培南比阿培南(biapenem)(biapenem)OmegacinOmegacinWyeth-Wyeth-LaderlyLaderly日本日本(2002)(2002)碳青霉烯碳青霉烯(硫霉素衍生物硫霉素衍生物)厄他培南厄他培南(ertapenem)(ertapenem)InvanzInvanzMerck&Merck&Co.Co.美国美国(2002)(2002)碳青霉烯碳青霉烯(硫霉素衍生物硫霉素衍生物)达托霉素达托霉素(daptomycin)(daptomycin)DapcinDapcinCubist Cubist PharmacPharmac美国美国(2003)(2003)脂肽脂肽(由由A-21978C A-21978C 修饰修饰)卡泊芬净卡泊芬净(caspofungin)(caspofungin)CancidasCancidasMerck&Merck&Co.Co.美国美国(2001)(2001)脂肽脂肽(由由Pneumocandin B0 Pneumocandin B0 修饰修饰)米卡芬净米卡芬净(micafungin)(micafungin)FunguardFunguard藤泽药品藤泽药品日本日本(2002)(2002)脂肽脂肽(由由Pneumocandin A0Pneumocandin A0修修饰饰)二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n根据需要与可能根据需要与可能根据需要与可能根据需要与可能,对不同的抗生素进行多种多样对不同的抗生素进行多种多样对不同的抗生素进行多种多样对不同的抗生素进行多种多样的结构修饰的结构修饰的结构修饰的结构修饰,可以达到可以达到可以达到可以达到n n（1 1 1 1）扩展抗菌谱）扩展抗菌谱）扩展抗菌谱）扩展抗菌谱n n（2 2 2 2）增强抗菌活性）增强抗菌活性）增强抗菌活性）增强抗菌活性n n（3 3 3 3）克服耐药性）克服耐药性）克服耐药性）克服耐药性n n（4 4 4 4）改善药物动力学性能）改善药物动力学性能）改善药物动力学性能）改善药物动力学性能(如增强稳定性、提高如增强稳定性、提高如增强稳定性、提高如增强稳定性、提高血药浓度、延长消除半衰期血药浓度、延长消除半衰期血药浓度、延长消除半衰期血药浓度、延长消除半衰期)n n（5 5 5 5）降低毒副反应）降低毒副反应）降低毒副反应）降低毒副反应n n（6 6 6 6）适应制剂需要等目的）适应制剂需要等目的）适应制剂需要等目的）适应制剂需要等目的 n n（1 1）扩展抗菌谱扩展抗菌谱 n n 通过向青霉素通过向青霉素通过向青霉素通过向青霉素G G G G 侧链导入侧链导入侧链导入侧链导入氨基等的修饰氨基等的修饰氨基等的修饰氨基等的修饰,开发出氨苄西开发出氨苄西开发出氨苄西开发出氨苄西林林林林(ampicillin)(ampicillin)(ampicillin)(ampicillin)与阿莫西林与阿莫西林与阿莫西林与阿莫西林(amoxicillin)(amoxicillin)(amoxicillin)(amoxicillin)等广谱青霉素等广谱青霉素等广谱青霉素等广谱青霉素;向侧链导入羧基等的修饰向侧链导入羧基等的修饰向侧链导入羧基等的修饰向侧链导入羧基等的修饰,研研研研制出对铜绿假单胞菌等难控制制出对铜绿假单胞菌等难控制制出对铜绿假单胞菌等难控制制出对铜绿假单胞菌等难控制的革兰阴性菌也有良好作用的的革兰阴性菌也有良好作用的的革兰阴性菌也有良好作用的的革兰阴性菌也有良好作用的抗菌谱更广的羧苄西林抗菌谱更广的羧苄西林抗菌谱更广的羧苄西林抗菌谱更广的羧苄西林(carbenicillin)carbenicillin)carbenicillin)carbenicillin)与磺苄西林与磺苄西林与磺苄西林与磺苄西林(sulbenicillin),sulbenicillin),sulbenicillin),sulbenicillin),继而开发出继而开发出继而开发出继而开发出哌拉西林哌拉西林哌拉西林哌拉西林(piperacillin)(piperacillin)(piperacillin)(piperacillin)与美与美与美与美洛西林洛西林洛西林洛西林(mezlocillin)(mezlocillin)(mezlocillin)(mezlocillin)等活性等活性等活性等活性更强的广谱青霉素更强的广谱青霉素更强的广谱青霉素更强的广谱青霉素n n（2 2）增强抗菌活性）增强抗菌活性 天然头孢菌素天然头孢菌素C(cephalosporin C)C(cephalosporin C)、头霉素、头霉素(cephamycins)(cephamycins)与头菌与头菌素素(cephabacins)(cephabacins)抗菌谱广抗菌谱广,但抗菌活性极低但抗菌活性极低,都不能应用。经过适当的都不能应用。经过适当的修饰不但提高了抗菌活性修饰不但提高了抗菌活性,而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗而且扩展了抗菌谱。临床应用的头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代生素已由第一代发展到第四代,成为当前最重要的一类抗感染药物成为当前最重要的一类抗感染药物n n利用超敏感菌株筛选出的磺利用超敏感菌株筛选出的磺利用超敏感菌株筛选出的磺利用超敏感菌株筛选出的磺酰胺菌素酰胺菌素酰胺菌素酰胺菌素(sulfaze-cin)(sulfaze-cin)(sulfaze-cin)(sulfaze-cin)、SQ SQ SQ SQ-26700-26700-26700-26700 与与与与PB-5266 PB-5266 PB-5266 PB-5266 等单环等单环等单环等单环-内酰胺类化合物抗菌活性内酰胺类化合物抗菌活性内酰胺类化合物抗菌活性内酰胺类化合物抗菌活性低微低微低微低微,不能应用。经过大量不能应用。经过大量不能应用。经过大量不能应用。经过大量结构修饰结构修饰结构修饰结构修饰,筛选出的氨曲南筛选出的氨曲南筛选出的氨曲南筛选出的氨曲南(azteronam)(azteronam)(azteronam)(azteronam)与卡芦莫南与卡芦莫南与卡芦莫南与卡芦莫南(carumonam)(carumonam)(carumonam)(carumonam)具有很强抗革具有很强抗革具有很强抗革具有很强抗革兰阴性细菌兰阴性细菌兰阴性细菌兰阴性细菌,包括铜绿假单包括铜绿假单包括铜绿假单包括铜绿假单胞菌活性胞菌活性胞菌活性胞菌活性,已临床应用。已临床应用。已临床应用。已临床应用。（2 2）增强抗菌活性）增强抗菌活性n n去掉土霉素的去掉土霉素的去掉土霉素的去掉土霉素的6 6 6 6位氧位氧位氧位氧,制得多西环素制得多西环素制得多西环素制得多西环素(doxycycline),(doxycycline),(doxycycline),(doxycycline),抗抗抗抗菌谱同四环素菌谱同四环素菌谱同四环素菌谱同四环素,但抗菌活性比四环素强但抗菌活性比四环素强但抗菌活性比四环素强但抗菌活性比四环素强2 2 2 2 8 8 8 8倍。将四环倍。将四环倍。将四环倍。将四环素素素素4 4 4 4 位的二甲氨基再导入位的二甲氨基再导入位的二甲氨基再导入位的二甲氨基再导入7 7 7 7 位位位位,合成出米诺环素合成出米诺环素合成出米诺环素合成出米诺环素(minocycline),(minocycline),(minocycline),(minocycline),抗菌活性比四环素强抗菌活性比四环素强抗菌活性比四环素强抗菌活性比四环素强8 8 8 8 12 12 12 12 倍。倍。倍。倍。（2 2）增强抗菌活性）增强抗菌活性（3 3）克服耐药性）克服耐药性细菌耐药性机制细菌耐药性机制细菌耐药性机制细菌耐药性机制 n n1 1 1 1、细菌产生抗生素失活酶、细菌产生抗生素失活酶、细菌产生抗生素失活酶、细菌产生抗生素失活酶n n2 2 2 2、细菌外膜通透性改变、细菌外膜通透性改变、细菌外膜通透性改变、细菌外膜通透性改变 n n3 3 3 3、细菌体内靶位改变、细菌体内靶位改变、细菌体内靶位改变、细菌体内靶位改变n n4 4 4 4、主动外排、主动外排、主动外排、主动外排 n n根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，根据细菌耐药性的发生机制及其与抗菌药物结构的关系，寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药；寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药；寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药；寻找和研制具有抗菌活性，尤其对耐药菌有活性的新抗菌药；同时可以针对某些因细菌灭活酶而失效的抗菌药物，寻找适同时可以针对某些因细菌灭活酶而失效的抗菌药物，寻找适同时可以针对某些因细菌灭活酶而失效的抗菌药物，寻找适同时可以针对某些因细菌灭活酶而失效的抗菌药物，寻找适当的酶抑制剂，与抗菌药物联合应用时可保护药物不受灭活当的酶抑制剂，与抗菌药物联合应用时可保护药物不受灭活当的酶抑制剂，与抗菌药物联合应用时可保护药物不受灭活当的酶抑制剂，与抗菌药物联合应用时可保护药物不受灭活酶的破坏而保存其抗菌活性酶的破坏而保存其抗菌活性酶的破坏而保存其抗菌活性酶的破坏而保存其抗菌活性 （3 3）克服耐药性）克服耐药性n n降低底物对酶的结构适应性可行的主要措施有降低底物对酶的结构适应性可行的主要措施有降低底物对酶的结构适应性可行的主要措施有降低底物对酶的结构适应性可行的主要措施有:n n（1 1 1 1）设置障碍基团）设置障碍基团）设置障碍基团）设置障碍基团n n（2 2 2 2）消除钝化酶作用基团）消除钝化酶作用基团）消除钝化酶作用基团）消除钝化酶作用基团n n（3 3 3 3）增辟新作用点）增辟新作用点）增辟新作用点）增辟新作用点n n（4 4 4 4）增强青霉素结合蛋白）增强青霉素结合蛋白）增强青霉素结合蛋白）增强青霉素结合蛋白(PBP s)(PBP s)(PBP s)(PBP s)亲和力的修亲和力的修亲和力的修亲和力的修饰饰饰饰n n（4 4）改善药物动力学性能）改善药物动力学性能(如增强稳定性、如增强稳定性、提高血药浓度、延长消除半衰期提高血药浓度、延长消除半衰期)适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学适当地结构修饰可改善抗生素的药物动力学性质性质性质性质,如增强稳定性、改善吸收、提高血药浓度、如增强稳定性、改善吸收、提高血药浓度、如增强稳定性、改善吸收、提高血药浓度、如增强稳定性、改善吸收、提高血药浓度、延缓消除半衰期和提高生物利用度等。延缓消除半衰期和提高生物利用度等。延缓消除半衰期和提高生物利用度等。延缓消除半衰期和提高生物利用度等。引入适当基团提高血药浓度向引入适当基团提高血药浓度向苯唑西林的苯环上导入氯或氟苯唑西林的苯环上导入氯或氟,可提可提高血药浓度高血药浓度,此类异口恶唑类青霉素此类异口恶唑类青霉素对青霉素酶稳定对青霉素酶稳定,用于治疗产生青霉用于治疗产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌感染素酶的金黄色葡萄球菌感染 二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n（5 5）降低毒副反应）降低毒副反应 早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性早期的碳青霉烯有一定中枢神经毒性,可引可引可引可引起痉挛。构效关系研究表明起痉挛。构效关系研究表明起痉挛。构效关系研究表明起痉挛。构效关系研究表明:中枢神经毒性与中枢神经毒性与中枢神经毒性与中枢神经毒性与2 2 2 2 位含氮取代基有关。位含氮取代基有关。位含氮取代基有关。位含氮取代基有关。直直 接接 向向鼠鼠脑脑 中中注注 入入亚亚胺胺 培培 南南直直 接接 向向鼠鼠脑脑 中中注注 入入亚亚胺胺 培培 南南(imipenem)(imipenem)引引起起间间歇歇性性与与强强直直引引起起间间歇歇性性与与强强直直性性痉痉挛挛的的性性痉痉挛挛的的ED50ED50分分别别为为分分别别为为11 11 与与与与17ug/17ug/小小鼠鼠，注注入入培培尼尼培培南南小小鼠鼠，注注入入培培尼尼培培南南(penipenem(penipenem)引引起起间间歇歇性性与与强强直直性性痉痉挛挛的的引引起起间间歇歇性性与与强强直直性性痉痉挛挛的的ED50ED50分分别别为为分分别别为为29 29 与与与与41ug/41ug/小小鼠鼠小小鼠鼠,经经经经过过 修修 饰饰 获获 得得 的的 比比 阿阿 培培 南南过过 修修 饰饰 获获 得得 的的 比比 阿阿 培培 南南(biapenem)(biapenem)直直 接接 注注 入入 鼠鼠 脑脑直直 接接 注注 入入 鼠鼠 脑脑 300ug/300ug/小小鼠鼠亦亦不不引引起起间间歇歇性性与与强强小小鼠鼠亦亦不不引引起起间间歇歇性性与与强强直直性性痉痉挛挛直直性性痉痉挛挛,临临床床应应用用中中从从未未出出现现临临床床应应用用中中从从未未出出现现中中 枢枢 神神 经经 毒毒 性性 反反 应应。中中 枢枢 神神 经经 毒毒 性性 反反 应应。n n 脂肽类抗生素毒性大脂肽类抗生素毒性大脂肽类抗生素毒性大脂肽类抗生素毒性大,且有溶血作用且有溶血作用且有溶血作用且有溶血作用,不能临床应用。不能临床应用。不能临床应用。不能临床应用。修饰脂肽肺囊康定修饰脂肽肺囊康定修饰脂肽肺囊康定修饰脂肽肺囊康定(pneumocandin)B(pneumocandin)B(pneumocandin)B(pneumocandin)B0 0 0 0 与与与与A A A A0 0 0 0 分别开发出卡分别开发出卡分别开发出卡分别开发出卡泊芬净泊芬净泊芬净泊芬净(caspofungin)(caspofungin)(caspofungin)(caspofungin)与米卡芬净与米卡芬净与米卡芬净与米卡芬净(m icafun-gin)(m icafun-gin)(m icafun-gin)(m icafun-gin)。两。两。两。两者均为者均为者均为者均为1,3-1,3-1,3-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂葡聚糖合成酶抑制剂葡聚糖合成酶抑制剂葡聚糖合成酶抑制剂,作用于真菌细胞壁作用于真菌细胞壁作用于真菌细胞壁作用于真菌细胞壁,具有良好抗真菌活性具有良好抗真菌活性具有良好抗真菌活性具有良好抗真菌活性,不与现有的抗真菌药物交叉耐药不与现有的抗真菌药物交叉耐药不与现有的抗真菌药物交叉耐药不与现有的抗真菌药物交叉耐药,毒副反应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素毒副反应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素毒副反应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素毒副反应远低于作用于真菌细胞膜的两性霉素B B B B 等多烯类等多烯类等多烯类等多烯类抗生素抗生素抗生素抗生素,用于治疗侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。用于治疗侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。用于治疗侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。用于治疗侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n（6 6）适应制剂需要等目的）适应制剂需要等目的 有些抗生素为了适应制剂要求有些抗生素为了适应制剂要求有些抗生素为了适应制剂要求有些抗生素为了适应制剂要求,需进行必要需进行必要需进行必要需进行必要的修饰。如红霉素、氯霉素味苦的修饰。如红霉素、氯霉素味苦的修饰。如红霉素、氯霉素味苦的修饰。如红霉素、氯霉素味苦,经修饰制成无经修饰制成无经修饰制成无经修饰制成无味红霉素味红霉素味红霉素味红霉素(2-O-(2-O-(2-O-(2-O-丙酰红霉素十二烷基硫酸盐丙酰红霉素十二烷基硫酸盐丙酰红霉素十二烷基硫酸盐丙酰红霉素十二烷基硫酸盐)与与与与无味氯霉素无味氯霉素无味氯霉素无味氯霉素(氯霉素棕榈酸酯氯霉素棕榈酸酯氯霉素棕榈酸酯氯霉素棕榈酸酯)便于服用。四环素便于服用。四环素便于服用。四环素便于服用。四环素经经经经Mannich Mannich Mannich Mannich 反应制得的吡咯烷甲基四环素反应制得的吡咯烷甲基四环素反应制得的吡咯烷甲基四环素反应制得的吡咯烷甲基四环素(rolitetracycline)(rolitetracycline)(rolitetracycline)(rolitetracycline)水溶性大水溶性大水溶性大水溶性大,便于注射应用。便于注射应用。便于注射应用。便于注射应用。二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n 现在认为现在认为,新的抗生素先导化合物的最新的抗生素先导化合物的最好来源是那些老的、以前没有发展的抗生好来源是那些老的、以前没有发展的抗生素的结构。例如在兽医学上已应用多年的素的结构。例如在兽医学上已应用多年的潮霉素和截短侧耳素潮霉素和截短侧耳素,采用新的化学方法对采用新的化学方法对其进行改造其进行改造,就成为新一类的抗生素。对老就成为新一类的抗生素。对老的抗生素进行化学改造成为了的抗生素进行化学改造成为了“新的新的”抗抗生素发现策略。生素发现策略。二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n2 2、合成抗菌药物成为重要的研究领域、合成抗菌药物成为重要的研究领域 20202020世纪世纪世纪世纪60606060年代末用筛选方法获得了许多目前仍在临年代末用筛选方法获得了许多目前仍在临年代末用筛选方法获得了许多目前仍在临年代末用筛选方法获得了许多目前仍在临床应用的抗生素。当从自然界筛选这一方法已不能再产生床应用的抗生素。当从自然界筛选这一方法已不能再产生床应用的抗生素。当从自然界筛选这一方法已不能再产生床应用的抗生素。当从自然界筛选这一方法已不能再产生新的抗生素时新的抗生素时新的抗生素时新的抗生素时,化学家们开始采用对有效的抗生素进行半化学家们开始采用对有效的抗生素进行半化学家们开始采用对有效的抗生素进行半化学家们开始采用对有效的抗生素进行半合成改造并获得了许多成功。合成改造并获得了许多成功。合成改造并获得了许多成功。合成改造并获得了许多成功。20202020世纪世纪世纪世纪80808080年代早期年代早期年代早期年代早期,制药公制药公制药公制药公司想在这条道路上再去发掘新的专利化学药品已非常困难。司想在这条道路上再去发掘新的专利化学药品已非常困难。司想在这条道路上再去发掘新的专利化学药品已非常困难。司想在这条道路上再去发掘新的专利化学药品已非常困难。因此几乎所有制药公司都启动了喹诺酮计划。但近来报道因此几乎所有制药公司都启动了喹诺酮计划。但近来报道因此几乎所有制药公司都启动了喹诺酮计划。但近来报道因此几乎所有制药公司都启动了喹诺酮计划。但近来报道,喹诺酮类不仅在活性上增加的可能越来越少喹诺酮类不仅在活性上增加的可能越来越少喹诺酮类不仅在活性上增加的可能越来越少喹诺酮类不仅在活性上增加的可能越来越少,并且延长其并且延长其并且延长其并且延长其效用的选择已出现耗竭。当从微生物发酵产物中筛选抗生效用的选择已出现耗竭。当从微生物发酵产物中筛选抗生效用的选择已出现耗竭。当从微生物发酵产物中筛选抗生效用的选择已出现耗竭。当从微生物发酵产物中筛选抗生素变得困难时素变得困难时素变得困难时素变得困难时,探索开始向筛选小分子领域扩展。因此探索开始向筛选小分子领域扩展。因此探索开始向筛选小分子领域扩展。因此探索开始向筛选小分子领域扩展。因此,合合合合成抗菌药物成为重要的研究领域。成抗菌药物成为重要的研究领域。成抗菌药物成为重要的研究领域。成抗菌药物成为重要的研究领域。二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n（1 1）噁唑烷酮类（噁唑烷酮类（oxazolidinonesoxazolidinones）噁唑烷酮类是一种主要对噁唑烷酮类是一种主要对G+G+菌菌显示良好活性的新型化学合成抗显示良好活性的新型化学合成抗菌药物，其作用机制为抑制细菌菌药物，其作用机制为抑制细菌蛋白质的合成。目前还未发现该蛋白质的合成。目前还未发现该类药物与其他蛋白质合成抑制剂类药物与其他蛋白质合成抑制剂有交叉耐药性有交叉耐药性。噁唑烷酮类化合物的开发主要是保持噁唑烷酮噁唑烷酮类化合物的开发主要是保持噁唑烷酮5 5 位碳原子位碳原子S S 构型不变的情况下，对噁唑烷酮环、构型不变的情况下，对噁唑烷酮环、3 3 位芳基和位芳基和5 5 位侧位侧链等位点进行结构修饰，如利奈唑胺、吗啉噁酮、羟哌噁链等位点进行结构修饰，如利奈唑胺、吗啉噁酮、羟哌噁酮。酮。噁唑烷酮的结构噁唑烷酮的结构二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n（2 2）喹诺酮类（喹诺酮类（quinolonesquinolones）一般以喹啉为先导化合一般以喹啉为先导化合物，在物，在C-2C-2、C-6 C-6 和和C-7 C-7 位进行结构修饰合成新位进行结构修饰合成新的喹诺酮类化合物。的喹诺酮类化合物。267二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n3 3、在基因组领域里进行新的探索、在基因组领域里进行新的探索 在致力于合成抗生素的同时在致力于合成抗生素的同时在致力于合成抗生素的同时在致力于合成抗生素的同时,根据微生物的基根据微生物的基根据微生物的基根据微生物的基因组序列所得靶标进行高通量筛选可以获得更为因组序列所得靶标进行高通量筛选可以获得更为因组序列所得靶标进行高通量筛选可以获得更为因组序列所得靶标进行高通量筛选可以获得更为有希望的先导化合物。将抗生素产生链霉菌的基有希望的先导化合物。将抗生素产生链霉菌的基有希望的先导化合物。将抗生素产生链霉菌的基有希望的先导化合物。将抗生素产生链霉菌的基因或基因组进行克隆和表达因或基因组进行克隆和表达因或基因组进行克隆和表达因或基因组进行克隆和表达,可制造出新的人造抗可制造出新的人造抗可制造出新的人造抗可制造出新的人造抗生素。微生物来源的抗生素能很容易被识别出来。生素。微生物来源的抗生素能很容易被识别出来。生素。微生物来源的抗生素能很容易被识别出来。生素。微生物来源的抗生素能很容易被识别出来。那些无法在实验室培养的微生物的基因也能在其那些无法在实验室培养的微生物的基因也能在其那些无法在实验室培养的微生物的基因也能在其那些无法在实验室培养的微生物的基因也能在其他生物体中克隆和表达。所以他生物体中克隆和表达。所以他生物体中克隆和表达。所以他生物体中克隆和表达。所以,在基因组领域里进在基因组领域里进在基因组领域里进在基因组领域里进行新的探索行新的探索行新的探索行新的探索,有可能会发现新的抗生素。有可能会发现新的抗生素。有可能会发现新的抗生素。有可能会发现新的抗生素。二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n4、窄谱抗生素渐受重视、窄谱抗生素渐受重视 20202020世纪世纪世纪世纪80808080年代医药工业开始把重心转移到窄年代医药工业开始把重心转移到窄年代医药工业开始把重心转移到窄年代医药工业开始把重心转移到窄谱抗生素。窄谱药物会有广阔的前景谱抗生素。窄谱药物会有广阔的前景谱抗生素。窄谱药物会有广阔的前景谱抗生素。窄谱药物会有广阔的前景,原因是相对原因是相对原因是相对原因是相对于大企业而言于大企业而言于大企业而言于大企业而言,小生物技术公司在窄谱制剂的小市小生物技术公司在窄谱制剂的小市小生物技术公司在窄谱制剂的小市小生物技术公司在窄谱制剂的小市场会更活跃；此外快速分子诊断学的发展以及与场会更活跃；此外快速分子诊断学的发展以及与场会更活跃；此外快速分子诊断学的发展以及与场会更活跃；此外快速分子诊断学的发展以及与其联用的靶向治疗都使窄谱抗生素更受欢迎。其联用的靶向治疗都使窄谱抗生素更受欢迎。其联用的靶向治疗都使窄谱抗生素更受欢迎。其联用的靶向治疗都使窄谱抗生素更受欢迎。二、抗菌药物研发概况二、抗菌药物研发概况n n广谱抗生素，广谱抗生素，广谱抗生素，广谱抗生素，长期使用会使正常菌群中大量益生菌被杀长期使用会使正常菌群中大量益生菌被杀长期使用会使正常菌群中大量益生菌被杀长期使用会使正常菌群中大量益生菌被杀死，从而导致死，从而导致死，从而导致死，从而导致 原有菌群之间的平衡关系遭到破坏。临床原有菌群之间的平衡关系遭到破坏。临床原有菌群之间