新发现与新研究带给2型糖尿病胰岛素治疗的启示.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,理想与现实的距离,指南治疗推荐与血糖控制现状,2,型糖尿病的发病机制,2013Minkowski,奖的发现,从发病机制看合理的治疗选择,最新研究的启示,主要内容,Yang W,Bull Med Res,2002,31(10):26-27.,Chin J Epidemiol,1998,19(5):282-285.,Yang W et al.N Engl J Med,2010,362(12):1090-1101.,Ning et al.,JAMA.2013;310(9):948-59,患病率,(%),IGT,DM,2.5,3.2,3.2,4.8,9.7,15.5,0,3,6,9,12,15,18,1994,1996,2007-2008,中国,2,型糖尿病患病率形势严峻,糖尿病患病率,:11.6%,糖尿病前期患病率,:50.1%,1.,P,.,Valensi,et al.Int J Clin Pract,November 2008,62,11,18091819,2.,纪立农，中国糖尿病杂志，,2011,，,19,（,10,）,:746,3.Home P et al.Diabetes Res Clin Pract.2011 Dec;94(3):352-63,4.Ning et al.,JAMA.2013;310(9):948-59,我国,T2DM,患者仅,1/10,血糖控制达标，平均,HbA,1c,达,9.5%,以上,我国糖尿病特点：,诊断、治疗率低，,血糖控制,更,不理想,糖尿病,控制,治疗,已诊断,A,1,chieve,3,JI et al.BMC Public Health,2013;13:602,现实中胰岛素起始滞后：,中国近一半病程超过,10,年的患者仍停留在,OAD,治疗,n=,238693 T2DM,52.3%,已应用胰岛素治疗的,T2DM,患者，,血糖控制状况也差强人意,HbA,1c,水平（,%,）,不同胰岛素联合,OAD,治疗方案患者,HbA,1c,水平,CDS,推荐达标值,JI,et al.,BMC Public Health,2013,;1,3,:,602,n=80973,胰岛素联合,OAD,治疗,T2DM,患者,平均病程,7.12,年，平均,HbA,1c,8.21%,中国,2,型糖尿病患病率高，以餐后高血糖为主，血糖控制欠佳,指南推荐积极的治疗目标和路径，但即使已开始药物治疗的患者血糖控制也不理想,小结,针对目前的血糖控制现状，如何进一步选择适合中国患者的治疗方案？,理想与现实的距离,指南治疗推荐与血糖控制现状,2,型糖尿病的发病机制,2013Minkowski,奖的发现,从发病机制看合理的治疗选择,最新研究的启示,主要内容,研究方向：,胰腺,细胞及凋亡在单基因糖尿病及,2,型糖尿病发病中的作用，致力于研发能改善,细胞功能和数量的干预策略。,The heart of the matter:cells in diabetes,糖尿病的核心问题是,细胞,Miriam Cnop,博士,2013,年,EASD Minkowski,奖主题报告,脂褐质沉积是,成熟,人,细胞的一种特征,，,可作为预测,细胞年龄的手段,人,细胞在青春期后复制增生能力明显下降，电镜下可见大量的,脂褐质沉积,（箭头所示）,成熟,啮齿类动物,细胞,复制增生活跃，电镜下观察发现,无脂褐质沉积,脂褐质,是底物,残留,成分,在细胞内,形成的棕黄色、自身荧光及具有电子致密性的沉积物。,随细胞年龄的增长而在其内聚集，且聚集速率与细胞寿命负相关。,是成熟的人,细胞超微结构的一种标志性特征,。,可作为估算人,细胞年龄的手段,Cnop M,et al.Diabetologia,2010,53(2):321-330.,脂褐质阳性细胞的比例随年龄增,长,而增加,，,约在,20,岁趋于稳定,对,45,例,1-81,岁,器官捐赠的非糖尿病个体的胰腺进行分析,红点：每,10,年脂褐质阳性细胞比例平均值,阳性细胞随年龄增加呈对数上升,100%,80%,60%,40%,20%,0%,0,20,40,60,80,年龄（岁,),脂褐质阳性细胞比例,(%),Cnop M,et al.Diabetologia,2010,53(2):321-330.,不同疾病人,群,细胞脂褐质含量,比较,脂褐质阳性,细胞比例在,DM,患者和正常人之间没有区别,，,与胰岛素瘤患者差别较大，说明在,DM,患者中没有明显的,细胞的复制和增生,Cnop M,et al.unpublished data.,对照组,1,型糖尿病,2,型糖尿病,胰岛素瘤,脂褐质阳性细胞比例,(%),100%,80%,60%,40%,20%,0%,0,20,40,60,80,年龄,(,年,),Miriam Cnop,教授研究结论,稳定的,细胞群在年轻时（,20,岁左右）建立，,细胞具有很长的寿命，伴随年龄增加逐步老化；,没有充分的证据显示,T2DM,的,细胞再生和复制与正常人存在显著差异；,因此，目前证据提示：,细胞的功能障碍和凋亡可能是,T2DM,发病的关键因素。,细胞数量减少与,细胞功能受损存在着恶性循环,Meier J et al.Diabetes care 2013;36(s2):s113-s119,细胞代偿性分泌增加,高血糖,高游离脂肪酸,细胞数量减少,氧化应激,内质网应激,细胞功能受损,随着,细胞数量的减少，其分泌功能也相应下降,Meier J et al.Diabetes care 2013;36(s2):s113-s119,Meier J et al.Diabetes,2009,；,58:15951603,0.10,0.08,0.06,0.04,0.02,0.00,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,NGT,(,n=8,),IGT/IFG,(,n=14),Diabetes,(,n=11),r =0.63,p 0.0001,A,C-peptide/glucose,fasting,ngmL,-1,mg,-1,dL,-cell area%,0.08,0.06,0.04,0.02,0.00,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,r =0.68,p 0.0001,B,C-peptide/glucose,30 min,ngmL,-1,mg,-1,dL,-cell area%,早相分泌缺失是,细胞功能异常的主要表现,Meier J et al.Diabetes care 2013;36(s2):s113-s119,800,600,400,200,0,Insulin concentration(pmol/L),0,10,15,20,25,30,Plasma glucose(mmol/L),C-1,st,phase(n=12),T2DM-1,st,phase(n=6),C-2nd phase(n=12),T2DM-2,nd,phase(n=6),细胞数量及功能异常与胰岛素抵抗,促使,2,型糖尿病的发生发展,细胞数量及功能异常,细胞凋亡增加导致细胞数减少,胰岛素分泌减少,胰岛素脉冲样分泌受损,刺激后呈迟缓反应，峰值降低,以早时相分泌缺失为主要表现,胰岛素抵抗,Coates et al.Diab,Res Clin,Prac,1994;26:17778,Meier.Diabetologia,2008;51(5):70113,2,型糖尿病,发生发展,共同作用,-100,-61,-42,-33,-31,100,23,12,8,5,-150,-100,-50,0,50,100,150,正常组,DM1,DM2,DM3,DM4,HOMA-,与正常对照组相比的百分比,Sen-,胰岛素敏感性指数；,ig30-,胰岛素初期分泌功能指数,华夏胰岛素分泌特征调查：,中国患者胰岛素分泌功能下降较胰岛素敏感性变化更为严重,空腹血糖,（,mg/dL,）,安雅莉,李光伟，等,.,中华内分泌代谢杂志,.2008;24(3):256-260.,100125 125150 150175 175200,n=445,中国人群,细胞功能异常以早相分泌减退为主,Cao P,Jia WP,et al.,Chin Med J 2008;121(21):2119-2123,空腹血糖,(mg/dl),亚组患者,餐后,2,小时血糖,(mg/dl),HOMA-IR,早相胰岛素分泌指数,180,分钟胰岛素曲线下面积,14,12,10,8,6,4,2,0,I30/G30,AUC-I(U/ml),0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,70,121,101,1.60,70-,155,113,1.72,80-,253,117,2.08,90-,177,143,2.62,100-,136,173,3.14,110-,93,198,3.40,120-,83,229,3.36,130-,53,234,4.20,140-,30,259,3.78,150-,26,274,4.85,160-,17,309,3.67,170-,9,306,4.68,180-,39,377,5.38,50%,最大值,25%,最大值,最大值,n=,1192,早相分泌缺失与餐后血糖升高直接相关,Mitrakou A et al.,N,Engl J Med.1992 Jan 2;326(1):22-29,600,480,360,240,120,0,90,108,126,144,162,180,198,216,234,2-,小时血糖（,mg/dL,）,30,分,钟,胰,岛,素,的,反,应,(pmol/L),糖耐量降低,/,肥胖,糖耐量正常,/,肥胖,糖耐量降低,/,体重正常,糖耐量正常,/,体重正常,600,480,360,240,120,0,90,108,126,144,162,180,198,216,234,2-,小时血糖（,mg/dL,）,2,小,时,胰,岛,素,的,反,应,(pmol/L),糖耐量降低,/,肥胖,糖耐量正常,/,肥胖,糖耐量降低,/,体重正常,糖耐量正常,/,体重正常,流行病学研究证明：,餐后高血糖和心血管疾病密切相关,1.DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617;,2.Shaw JE,et al.Diabetologia 1999;42:1050;,3.Tominaga M,et al.Diabetes Care 1999;22:920;,4.Balkau B,et al.Diabetes Care 1998;21:360;,5.Hanefeld M,et al.Diabetologia 1996;39:1577;,6.Barrett-Connor E,et al.Diabetes Care 1998;21:1236;,7.,Donahue R.Diabetes 1987,;,8.J Clin Endocrinol Metab 2006,针对中国,T2DM,特点，制定适当的个体化治疗策略,个体化治疗策略,中国,T2DM,的临床特点,T2DM,患病率,高，血糖控制差，患者长时间,处于高糖状态,按照,疾病进展,充分,优化现治疗,方案，仍无法达标,时应及时,转换治疗,方案,中国患者,细胞功能,异常,以,早,相分泌缺失为主，,且诊断,前,即已存在,及时,补充外源性胰岛素，解除高糖毒性，保护,细胞功能,早,相分泌缺失,相应,的临床表现为,PPG,显著增高，,CVD,发生率高,关注,糖尿病患者,PPG,控制的重要意义，选择适当的,胰岛素,治疗,方案,理想与现实的距离,指南治疗推荐与血糖控制现状,2,型糖尿病的发病机制,2013Minkowski,奖的发现,从发病机制看合理的治疗选择,最新研究的启示,主要内容,作为外源胰岛素的补充，,预混胰岛素可更多的降低,HbA,1c,水平：,Esposito K,et al.Diabetes Obes,Metab.2012;14(3):228-33.,纳入,218,项,RCT,研究的系统评价，,n=78945 T2DM,基础,胰岛素,预混,胰岛素,基础,-,餐时,胰岛素,餐时,胰岛素,胰岛素类似物,GLP-1,受体激动剂,DPP-4,抑制剂,口服降糖药,-,葡萄糖苷酶抑制剂,格列,奈类,噻唑烷,二酮,二甲,双胍,磺脲类,基线,HbA,1C,8.79%,9.38%,8.66%,8.33%,8.38%,8.11%,8.39%,8.62%,7.91%,8.55%,8.15%,陆菊明,等,.,中国糖尿病杂志,.2013;21(9):803-806,中国应用人胰岛素治疗患者的现状：,预混人胰岛素为主，血糖控制欠佳，低血糖风险不能忽视,1.,2013,年版中国,2,型糖尿病防治指南（征求意见稿）,2.,www.idf.org/guidelines/postmeal-glucose,2013,年中国,2,型糖尿病防治指南,1,2011,年,IDF,餐后血糖管理指南,2,胰岛素类似物的临床优势得到指南充分肯定,杨文英,等,.,中华糖尿病杂志,.2012:4(10):607-12.,*OGLDs,：口服降糖药物,杨文英,等,.,中华糖尿病杂志,.2012:4(10):607-12.,预混人胰岛素转换为门冬胰岛素,30,治疗后：,改善血糖控制，更多患者,HbA,1c,达标（,7.0%,）,n=1191T2DM,*,相比基线均,p0.01,0.0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,24,周时与基线相比的变化,空腹血糖,(mmol/L),餐后血糖,(mmol/L),-1.6,HbA,1c,(%),-3.8,-2.2,9.1,12.9,8.7,6.9*,9.1*,7.0*,HbA,1c,7%,的患者比例,(%),预混人胰岛素转换为门冬胰岛素,30,治疗后：,患者重度及夜间低血糖发生率均显著降低,杨文英,等,.,中华糖尿病杂志,.2012:4(10):607-12.,灵活方便性,安全性,有效性,实现胰岛素治疗效果需考虑每一个影响因素,来自中国,RCT,临床研究的新证据,Ye Shandong et al.,2013,World Diabetes Congress.,Poster No.P-1117,中国,2,型糖尿病患者接受双时相门冬胰岛素,30,治疗时自行调整胰岛素剂量的疗效非劣于研究者调整剂量,一项为期,20,周、多中心、随机、开放标签、平行对照组研究比较预混人胰岛素控制血糖不佳的,2,型糖尿病患者在口服降糖药基础上联合使用每日,2,次双时相门冬胰岛素,30(BIAsp 30),治疗中受试者自行调整剂量和研究者调整剂量的效果,参加本研究的临床中心,Ye Shandong et al.,2013,World Diabetes Congress.,Poster No.P-1117,中心名称,中心名称,中日友好医院,中国医学科学院北京协和医院,首都医科大学附属北京同仁医院,北京军区总医院内分泌科,中国人民解放军第二炮兵总医院,河北医科大学第三医院,安徽医科大学,(,第一附属医院,),安徽省立医院,中国人民解放军白求恩国际和平医院,江西省人民医院,吉林大学第二医院,四平市中心人民医院,苏北人民医院,南京医科大学第二附属医院,重庆医科大学附属第二医院,重庆三峡中心医院,西京医院,上海市第十人民医院,济南市中心医院,内蒙古民族大学附属医院,浙江大学医学院附属第一医院,中山大学附属第一医院,武汉市普爱医院,研究设计和方法,Ye Shandong et al.,2013,World Diabetes Congress.,Poster No.P-1117,受试者基线特征,Ye Shandong et al.,2013,World Diabetes Congress.,Poster No.P-1117,中心名称,受试者自行调整组,研究者调整组,总体,受试者数,年龄,(,岁,),女性,:,男性,(%),体重,(kg),BMI(kg/m,2,),糖尿病病程,(,年,),HbA,1c,(%),FPG(mmol/L),172,172,344,54.8,53.4,54.1,45.9:54.1,25.8,70.3,8.1,10.5,8.83,58.7:41.3,69.5,25.5,10.6,8.14,9.07,58.3:47.7,69.9,25.6,10.6,8.12,8.92,25.76,10.49,25.47,10.61,25.62,10.55,预混人胰岛素转换为门冬胰岛素,30,治疗：,研究者或患者自行调整剂量，,HbA,1c,均获明显改善,Ye Shandong et al.,2013,World Diabetes Congress.,Poster No.P-1117,基线,HbA,1c,(%),受试者自行调整组,研究者调整组,总体,基线与试验终点,HbA,1c,变化,估计,均值,差异：,-0.02,%,95%,CI,：,-0.19;0.14,8.5,8,7.5,7,6.5,6,0,8.10,8.14,8.12,6.78,6.82,6.80,-1.33,-1.31,-1.32,研究结束时,预混人胰岛素转换为门冬胰岛素,30,治疗：,50.6%,的患者实现血糖安全达标,n=344 T2DM,试验终点达标患者比例,Ye Shandong et al.,2013,World Diabetes Congress.,Poster No.P-1117,患者比例（,%,）,基线及试验终点,8,点自测血糖（,SMPG,）,平行性检验,P,值为,0.4620,（治疗与时间的交互作用）。,BB:,早餐前；,B120:,早餐后,2h,；,BL:,午餐前；,L120:,午餐后,2h,；,BD:,晚餐前；,D120:,晚餐后,2h,；,BED:,睡前,02-04AM:02-04 a.m.,基线,试验结束,预混人胰岛素转换为门冬胰岛素,30,治疗后：患者,8,点血糖谱均有明显下降,Ye Shandong et al.,2013,World Diabetes Congress.,Poster No.P-1117,预混人胰岛素转换为门冬胰岛素,30,治疗后：重度及夜间低血糖发生率均很低,治疗期低血糖事件：,Ye Shandong et al.,2013,World Diabetes Congress.,Poster No.P-1117,发生率,（事件,/,患者年）,受试者自行调整组,研究者调整组,总低血糖,严重低血糖,夜间低血糖,发生率,（事件,/,患者年）,p,值,轻度低血糖,（,PG3.1mmol/L,）,10.04,10.90,0.5937,0.02,0.02,-,1.10,1.32,0.7116,0.9833,1.70,1.66,预混人胰岛素转换为门冬胰岛素,30,治疗后,随着剂量的调整，患者,HbA,1c,显著下降，低血糖发生率低,Ye Shandong et al.2013 World Diabetes Congress.Poster No.P-1117,受试者自行调整组,发生率,（事件,/,患者年）,研究者调整组,发生率,（事件,/,患者年）,P,值,总低血糖,10.04,10.90,0.5937,严重低血糖,0.02,0.02,-,夜间低血糖,1.10,1.32,0.7116,门冬胰岛素,30,剂量,变化（,U/kg,）,整体,HbA,1c,下降（,%,）,治疗期间低血糖事件发生情况：,0.82,0.54,8.1%,6.8%,最新临床研究结果显示：,由预混人胰岛素转为,门冬胰岛素,30,BID,治疗后，可以明显改善血糖控制且安全性良好。,伴随剂量充分优化，,门冬胰岛素,30 BID,治疗可显著降低,HbA,1C,水平且不增加低血糖风险,门冬胰岛素,30,治疗，其剂量调整方案易教易学，是简便安全有效的治疗方案,使用预混人胰岛素的患者如何转为门冬胰岛素,30,治疗,简单的胰岛素转换方案,门冬胰岛素,30,产品说明书,简单的剂量调整方案,根据前一天晚餐前血糖调整早餐前注射剂量,根据早餐前血糖调整晚餐前注射剂量,门冬胰岛素,30,产品说明书,中国,2,型糖尿病患病率高，以餐后高血糖为主，血糖控制欠佳,T2DM,发病关键因素可能是,细胞的功能障碍和凋亡。,我国糖尿病,以胰岛素,早相分泌减退为主，选择治疗方案须关注餐后高血糖控制,预混胰岛素治疗方案,可,同时控制空腹和餐后血糖，是我国糖尿病患者的合理选择,中国最新研究证据表明门冬胰岛素,30,兼顾有效降糖和低血糖风险低，对于胰岛素使用经验不丰富的人群也容易掌握,总结,