程序性细胞死亡与细胞衰老-(2).pptx
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1、第一节 程序性细胞死亡v程序性细胞死亡:细胞死亡受到细胞内部程序性细胞死亡:细胞死亡受到细胞内部某种由遗传机制决定的某种由遗传机制决定的“死亡程序死亡程序”控制。控制。v动物细胞的死亡方式:凋亡、坏死、自噬动物细胞的死亡方式:凋亡、坏死、自噬v一、细胞凋亡一、细胞凋亡v(一)细胞凋亡的概念与特征(一)细胞凋亡的概念与特征v1、细胞凋亡的概念:是受基因调控的生理、细胞凋亡的概念:是受基因调控的生理性细胞自杀行为。性细胞自杀行为。第一节 程序性细胞死亡v2、细胞凋亡的特征、细胞凋亡的特征v凋亡起始:染色质固缩并沿核膜分布,细凋亡起始:染色质固缩并沿核膜分布,细胞质发生皱缩,细胞表面特化结构消失。胞
2、质发生皱缩,细胞表面特化结构消失。v凋亡小体形成凋亡小体形成:细胞质膜反折,包围染色细胞质膜反折,包围染色质片段和细胞器等,形成芽状突起并逐渐质片段和细胞器等,形成芽状突起并逐渐分隔,形成凋亡小体。分隔,形成凋亡小体。v凋亡小体被吞噬凋亡小体被吞噬:凋亡小体被邻近的细胞凋亡小体被邻近的细胞或吞噬细胞所吞噬,并被消化后重新利用。或吞噬细胞所吞噬,并被消化后重新利用。v(二)、细胞凋亡的检测方法(二)、细胞凋亡的检测方法1、形态学观察:染色法、透射和扫描电镜、形态学观察:染色法、透射和扫描电镜 观察观察2、DNA电泳:电泳:DNA片段呈现出梯状条带片段呈现出梯状条带3、TUNEL测定法:即测定法:
3、即DNA断裂的原位末端断裂的原位末端标记法标记法4、彗星电泳法、彗星电泳法5、流式细胞分析、流式细胞分析 彗星电泳法v(三)、细胞凋亡的生化特征(三)、细胞凋亡的生化特征 细胞凋亡的主要特征是形成大小为细胞凋亡的主要特征是形成大小为180180200bp200bp特征性的特征性的DNA laddersDNA ladders。凋亡细胞组织转谷氨酰胺酶凋亡细胞组织转谷氨酰胺酶tTGtTG(tissue tissue TransglutaminaseTransglutaminase)积累并达到较高水平。)积累并达到较高水平。第一节 程序性细胞死亡v(四)、细胞凋亡的生物学意义(四)、细胞凋亡的生物学
4、意义 对动物个体的正常发育、自稳态的维对动物个体的正常发育、自稳态的维持、免疫耐受的形成、肿瘤监控等多持、免疫耐受的形成、肿瘤监控等多种生理及病理过程具有重要意义。种生理及病理过程具有重要意义。1 1 有利于清除多余细胞有利于清除多余细胞 胚胎发育的某个胚胎发育的某个阶段,特定区域的多余细胞发生凋亡,利阶段,特定区域的多余细胞发生凋亡,利于器官的形态形成。如指和趾的形成。神于器官的形态形成。如指和趾的形成。神经元细胞的凋亡。经元细胞的凋亡。2 2 有利于清除无用细胞有利于清除无用细胞 形态发生时,一形态发生时,一些遗迹随发育而凋亡。如尾芽和鳃的定期些遗迹随发育而凋亡。如尾芽和鳃的定期消亡、蝌蚪
5、退尾、人体性别的分化。消亡、蝌蚪退尾、人体性别的分化。3 3 有利于清除发育不正常的细胞有利于清除发育不正常的细胞、有害细有害细胞。胞。作为自身的一种保护机制。作为自身的一种保护机制。4 4 有利于清除完成正常使命的衰老细胞有利于清除完成正常使命的衰老细胞 如人红细胞、动物表皮细如人红细胞、动物表皮细胞、胃肠道细胞胞、胃肠道细胞 5 5 维持器官、组织细胞数目相对平衡维持器官、组织细胞数目相对平衡 细细胞凋亡和细胞增殖是一个相反的过程,细胞凋亡和细胞增殖是一个相反的过程,细胞增殖低下和胞增殖低下和/或凋亡过盛,引起器官萎或凋亡过盛,引起器官萎缩,肿瘤发生既与细胞增殖过度有关,又缩,肿瘤发生既与
6、细胞增殖过度有关,又与细胞凋亡不足有关。与细胞凋亡不足有关。v(五)、细胞凋亡的分子机制(五)、细胞凋亡的分子机制 诱导细胞凋亡的因素有多种,包括物理诱导细胞凋亡的因素有多种,包括物理性因子、化学及生物因子。性因子、化学及生物因子。v1、线虫的细胞凋亡相关基因、线虫的细胞凋亡相关基因ced基因基因线虫细胞凋亡的研究线虫细胞凋亡的研究 线虫(线虫(C.elegansC.elegans)是研究细胞凋亡的理想材料,提供了一是研究细胞凋亡的理想材料,提供了一个良好的模型。它虫体透明,易于观察。早期研究发现虫体个良好的模型。它虫体透明,易于观察。早期研究发现虫体在不同发育时期某些细胞定期死亡。在整个发育
7、过程中,有在不同发育时期某些细胞定期死亡。在整个发育过程中,有131131个细胞陆续进入死亡程序,决定这些细胞进入死亡程序的个细胞陆续进入死亡程序,决定这些细胞进入死亡程序的是一系列凋亡基因。现已从中分离出是一系列凋亡基因。现已从中分离出1010余个凋亡基因。余个凋亡基因。正常细胞正常细胞 走向死亡细胞走向死亡细胞 死细胞死细胞 降解细胞降解细胞起动死亡程序起动死亡程序执行死亡程序执行死亡程序被吞噬处理被吞噬处理Ced-2Ces-1cgl-1Ced-9ced-3 4Ced-125ced-567ced-810nec-1其中研究的较清楚的是其中研究的较清楚的是ced-9(抑制细胞凋亡)、抑制细胞凋
8、亡)、ced-3,ced-4(促进细胞凋亡促进细胞凋亡)2002年诺贝尔生理或医学奖获得者Sydney BrennerH.Robert HorvitzJohn E.SulstonvCed3哺乳类同源物是哺乳类同源物是ICE(Interleukin-1-converting enzyme),即,即Caspase1 v2、caspase 家族(杀手蛋白酶)与凋亡家族(杀手蛋白酶)与凋亡vCaspase活性位点是活性位点是半胱氨酸半胱氨酸(Cysteine),裂解靶蛋白位点是,裂解靶蛋白位点是天冬氨酸天冬氨酸残基后的肽残基后的肽键,因此称为键,因此称为Cysteine aspartic acid s
9、pecific protease,即,即Caspase。Caspase并不完全降解某一蛋白质并不完全降解某一蛋白质。CaspaseCaspase的种类的种类:现已确定:现已确定1515种种CaspaseCaspase。Caspase-1Caspase-1和和-11-11主要负责白介素前体的主要负责白介素前体的活化,不直接参与凋亡信号的传递。活化,不直接参与凋亡信号的传递。凋凋亡起始者,亡起始者,Caspase-2Caspase-2,-8-8,-9-9,-10-10,负,负责切割执行者的前体,活化执行者。责切割执行者的前体,活化执行者。凋凋亡执行者,亡执行者,Caspase-3Caspase-3
10、,-6-6,-7-7,活化后负,活化后负责切割细胞结构蛋白和调节蛋白。责切割细胞结构蛋白和调节蛋白。CaspaseCaspase的的底底物物:裂裂解解核核纤纤层层蛋蛋白白,导导致致细细胞胞核核形形成成凋凋亡亡小小体体;裂裂解解DNaseDNase结结合合蛋蛋白白,使使DNaseDNase释释放放,降降解解DNADNA形形成成DNA DNA Ladder;Ladder;裂裂解解参参与与细细胞胞连连接接或或附附着着的的骨骨架架和和其其他他蛋蛋白白,使使凋凋亡亡细细胞胞皱皱缩缩、脱脱落落,便便于于细细胞胞吞吞噬噬;导导致致膜膜脂脂PSPS重重排排,便便于于吞吞噬噬细细胞识别并吞噬。胞识别并吞噬。细胞
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