型糖尿病自身抗体检测.pptx
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1、糖尿病的分型诊断的进展糖尿病的分型诊断的进展n1979年年WHO提出了原发性临床糖尿病分为胰岛素依赖型提出了原发性临床糖尿病分为胰岛素依赖型和非胰岛素依赖型,依赖型与非依赖型的区别主要依据和非胰岛素依赖型,依赖型与非依赖型的区别主要依据胰岛素胰岛素细胞功能受损的程度,临床上是否依赖胰岛素而细胞功能受损的程度,临床上是否依赖胰岛素而言,并不反映其发病本质言,并不反映其发病本质n1997年年WHO建议取消依赖型与非依赖型,改为建议取消依赖型与非依赖型,改为1、2型。型。1、2型的区别要看病因是否由胰岛型的区别要看病因是否由胰岛细胞自身免疫破坏造细胞自身免疫破坏造成,成,1型与型与2型是完全不同的两
2、类疾病,但型是完全不同的两类疾病,但2型非依赖型可型非依赖型可发展成发展成1型胰岛素依赖型,成人缓慢进展型就经历了这个型胰岛素依赖型,成人缓慢进展型就经历了这个过程。过程。第1页/共39页WHO(1997年)建议的糖尿病年)建议的糖尿病分型方案分型方案n 1型糖尿病(型糖尿病(T1DM)胰岛胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏:A.免疫型;免疫型;B.特发型特发型n2型糖尿病(型糖尿病(T2DM)胰岛素抵抗为主体的胰岛素相对缺乏,或胰岛素分泌受损胰岛素抵抗为主体的胰岛素相对缺乏,或胰岛素分泌受损为主体的胰岛素抵抗为主体的胰岛素抵抗n其他特殊类型糖尿病其他特殊类型糖尿病n妊娠
3、期糖尿病妊娠期糖尿病 第2页/共39页1型糖尿病的流行病学型糖尿病的流行病学n主要见于主要见于15岁以前的儿童和未成年人;岁以前的儿童和未成年人;n亚洲及我国发病率相对较低(我国儿童中的发病率为亚洲及我国发病率相对较低(我国儿童中的发病率为0.59/10万每年,全国万每年,全国T1DM的总数至少的总数至少200-400万)万)n各国的各国的1型糖尿病较以前有逐年增加趋势;型糖尿病较以前有逐年增加趋势;n不少地区的不少地区的1型糖尿病的发病率与季节有关型糖尿病的发病率与季节有关第3页/共39页1型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制 遗传易感性遗传易感性 环境因素环境因素 感染、饮食、地理、气候感
4、染、饮食、地理、气候 细胞自身免疫损伤细胞自身免疫损伤 细胞破坏、功能损害细胞破坏、功能损害 胰岛素分泌缺乏胰岛素分泌缺乏 第4页/共39页1型糖尿病的病程型糖尿病的病程细胞量1型糖尿病的病程遗传易感性环境因素胰岛素正常自身抗体阳性血糖正常胰岛素血糖正常应激血糖胰岛素血糖80%细胞破坏胰岛素缺乏临床糖尿病第5页/共39页1型糖尿病和型糖尿病和2型糖尿病的比较型糖尿病的比较 T1DM T2DM 起病起病 急急 进行性进行性 内源性内源性Ins Ins 低或缺乏低或缺乏 正常,升高或降低正常,升高或降低 酮症酮症 常见常见 少见少见 发病年龄发病年龄 各年龄段各年龄段 绝大多数为成人绝大多数为成人
5、 体重体重 通常非肥胖通常非肥胖 肥胖或非肥胖肥胖或非肥胖 治疗治疗 Ins Ins 饮食,口服降糖饮食,口服降糖药,药,Ins Ins 家族史家族史 10-15%30%10-15%30%孪生子发病一致率孪生子发病一致率 30-50%70-90%30-50%70-90%HLA HLA相关相关 HLA-DR,HLA-DQ HLA-DR,HLA-DQ 无关无关 自身抗体自身抗体 多见(多见(85%)85%)少见少见 第6页/共39页1型糖尿病和型糖尿病和2型糖尿病的区分型糖尿病的区分一般一般30岁起病方式急,有者以酮症酸中毒(DKA)发病 酷似非肥胖T2DM,多在病后3年内发生DKA糖耐量减低发病
6、时严重数年后显著或严重伴其他自身免疫病常无可有(Addison,恶性贫血,重症肌无力等)依赖Ins治疗发病后即依赖初期对饮食和/或口服降糖药有效随后依赖胰岛细胞功能发病后即严重受损,血中C肽水平低或侧不出 发病时尚有残存功能,数年后同急性型细胞自身抗体起病时急剧升高,发病后下降,数年后可阴转低水平持续阳性,有人超越10年第8页/共39页抗胰岛细胞抗体抗胰岛细胞抗体(ICA)n1974年年Bottazzo采用间接免疫荧光法在胰岛素依采用间接免疫荧光法在胰岛素依赖性糖尿病患者血清中首次检测到抗胰岛细胞抗赖性糖尿病患者血清中首次检测到抗胰岛细胞抗体(体(islet cell autoantibodi
7、es,ICA)。)。nICA是针对胰岛细胞内多种抗原的一组抗体是针对胰岛细胞内多种抗原的一组抗体,其靶其靶抗原至今尚未完全阐明。抗原至今尚未完全阐明。第9页/共39页n与糖尿病相关的自身抗原不仅在与糖尿病相关的自身抗原不仅在细胞表达,这些抗原的细胞表达,这些抗原的组织分布可分为:组织分布可分为:(1)细胞特异的,如胰岛素;细胞特异的,如胰岛素;(2)胰岛细胞特异的;胰岛细胞特异的;(3)神经内分泌特异的,如分子量为神经内分泌特异的,如分子量为65 kD的谷氨酸脱羧的谷氨酸脱羧酶(酶(GAD65kD)、)、ICA512、神经节苷脂、神经节苷脂(ganglioside)、脑硫脂()、脑硫脂(sul
8、fatides)等;)等;(4)较广泛的分布,如较广泛的分布,如HSP62等。等。目前所知的目前所知的ICA主要抗原的是谷氨酸脱羧酶主要抗原的是谷氨酸脱羧酶(GAD)和酪氨酸磷酸酶()和酪氨酸磷酸酶(IA2)第10页/共39页检测方法:检测方法:间接免疫荧光法间接免疫荧光法 组织化学染色法组织化学染色法 免疫沉淀化学法免疫沉淀化学法 ELISA法法 第11页/共39页n目前目前ICA的检测方法主的检测方法主要是以猴胰腺为基质的要是以猴胰腺为基质的间接免疫荧光法,但易间接免疫荧光法,但易受组织的固定方法的影受组织的固定方法的影响。响。n抗胰岛细胞抗体与胰腺抗胰岛细胞抗体与胰腺的内分泌部位反应,可
9、的内分泌部位反应,可见所有胰岛细胞胞浆呈见所有胰岛细胞胞浆呈现均质到颗粒型荧光。现均质到颗粒型荧光。第12页/共39页n检测方法的标化:检测方法的标化:1983年瑞典的年瑞典的Ludvigsson为一名为一名1型糖尿病型糖尿病新发病者做了血浆置换新发病者做了血浆置换,这份血浆在青少年糖尿这份血浆在青少年糖尿病基金会病基金会(FDA)组织的组织的ICAs定标实验中定标实验中,在参加在参加这项工作的所有实验室检测时均为这项工作的所有实验室检测时均为ICAs阳性阳性,于于是用这份血样定出了是用这份血样定出了ICAs的的JDF单位单位,并逐渐成并逐渐成为国际上较为通用的单位。为国际上较为通用的单位。第
10、13页/共39页n敏感度敏感度81%(44%100%),特异度,特异度96%(64%100%)特异度较特异度较GADA和和IA2A差差 nICA可作为早期预测指标可作为早期预测指标能早于能早于T1DM发病发病8年前被检测出年前被检测出n高滴度的高滴度的ICA(大于(大于20-40JDF单位)预示疾病进展的高危险性。单位)预示疾病进展的高危险性。n大部分大部分T1DM病人的病人的ICAs在发病在发病2年后消失,年后消失,ICA持续阳性超过持续阳性超过23年者,年者,仅占仅占T1DM的的10%。nICA滴度的持续高水平通常与滴度的持续高水平通常与细胞的损伤有关,细胞的损伤有关,ICA的水平与的水平
11、与C肽水平肽水平呈负相关。呈负相关。nICA和其他胰岛自身抗体(如和其他胰岛自身抗体(如GAD或或IAA)同时阳性对疾病更有诊断价)同时阳性对疾病更有诊断价值,这类病人发生值,这类病人发生T1DM的危险性是仅的危险性是仅ICA阳性的病人的阳性的病人的3-5倍。倍。第14页/共39页ICA在不同人群中的阳性率在不同人群中的阳性率 ICA的检测对的检测对1型糖尿病有很好的预测价值型糖尿病有很好的预测价值 人群人群 阳性率(阳性率(%)健康对照组健康对照组 0.1-0.2T1DM患者直系亲属患者直系亲属 2-5新近诊断的新近诊断的T1DM患者患者 60-80T2DM患者患者 5-7第15页/共39页
12、谷氨酸脱羧酶抗体谷氨酸脱羧酶抗体(GAD-Ab)n谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶氨基丁酸氨基丁酸(GABA)的合成酶)的合成酶表达于人脑及胰岛中均有,主要位于细胞浆中表达于人脑及胰岛中均有,主要位于细胞浆中具有抑制生长抑素和胰高糖素分泌的作用,并可调节胰岛具有抑制生长抑素和胰高糖素分泌的作用,并可调节胰岛素的分泌和胰岛素原的合成素的分泌和胰岛素原的合成第16页/共39页1990年,年,Beakkeskov首次证明首次证明GAD是是1型糖尿病型糖尿病的自身抗原的自身抗原GAD分子存在分子存在65kD和和67kD两种形式,两者在氨两种形式,两者在氨基酸水平上有基酸水平上有65%的同源性和的同源性和80%
13、的相似性,免的相似性,免疫源性也基本相同,目前认为疫源性也基本相同,目前认为T1DM中抗中抗GAD65抗体更常见抗体更常见 第17页/共39页n检测方法:检测方法:免疫沉淀酶活性法免疫沉淀酶活性法 放射免疫法放射免疫法 ELISA法法 间接免疫荧光法间接免疫荧光法 化学发光法化学发光法第18页/共39页n最常用的最常用的GAD-Ab的检测方法的检测方法是是ELISA法和放免法。法和放免法。n放免法由于存在放射性污染放免法由于存在放射性污染目前已逐渐被目前已逐渐被ELISA法替代法替代nELISA法采用亲和素和生物法采用亲和素和生物素扩大级联反应增强了检测素扩大级联反应增强了检测的敏感性的敏感性
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