药物不良反应课件.ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物不良反应,1,一、基本概念,二、药物不良反应的类型、原因,三、药物不良反应的识别、监测,四、药物不良反应的防治原则,2,第一节、基本概念,药物不良反应（Adverse drug reaction，ADR):,广义：因药引进任何对机体不良反应。,按WHO沿用30年的定义：用于人类防止、诊断或治疗疾病或改善生理功能的药物，在正常剂量下所引起的有害的、不需要的反应。,合格药物在正常使用方法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应（药物不良反应汇报和监测管理措施）。,ADR,质量事故；,ADR,医疗事故；,ADR,医疗责任,3,药物:中华人民共和国药物管理法,是指用于防止、治疗、诊断人的疾病，有目的,地调整人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、,使用方法和用量的物质。,包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药,及其制剂、抗生素、生化药物、放射性药物、血清、,疫苗、血液制品和诊断药物等。,4,假药:中华人民共和国药物管理法,第四十八条严禁生产（包括配制）、销售假药。,有下列情形之一的，为假药：,（一）药物所含成分与国家药物原则规定的成分不符的,（二）以非药物冒充药物或者以他种药物冒充此种药物的,有下列情形之一的药物，按假药论处,（一）国务院药物监督管理部门规定严禁使用的,（二）根据本法必须同意而未经同意生产、进口，或者根据本法必须检查,而未经检查即销售的,（三）变质的,（四）被污染的,（五）使用根据本法必须获得同意文号而未获得同意文号的原料药生产的,（六）所标明的适应症或者功能主治超过规定范围的,5,劣药:中华人民共和国药物管理法,第四十九条严禁生产（包括配制）、销售劣药。,药物成分的含量不符合国家药物原则的，为劣药。,有下列情形之一的药物，按劣药论处：,（一）未标明有效期或者更改有效期的；,（二）不注明或者更改生产批号的；,（三）超过有效期的；,（四）直接接触药物的包装材料和容器未经同意的；,（五）私自添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂及辅料的,（六）其他不符合药物原则规定的。,6,一、药物不良反应的概况,-,基本概念,药物不良事件(adverse drug event，ADE):,药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，该事件并非,一定与该药有因果关系。,药源性疾病(drug induced diseases,DID):,当药物引起的不良反应持续时间比较长，或者发生的程度,比较严重，导致某种疾病状态或组织器官发生持续的功能性、,器质性损害而出现一系列临床症状和体征,ADR、ADE和DID区别：程度、持续时间、使用方法用量、因果关系,7,常见药源性疾病,消化系统,神经系统,血液系统,呼吸系统,心血管系统,泌尿系统,内分泌系统,免疫系统,8,常见的药源性疾病,药源性肝病（肝实质、间质、胆道、静脉系统、肿痛在内）、氯丙嗪、四环素等。,药源性肾病（肾实质、间质）。某些抗生素。,药源性血液病,再生障碍性贫血，血小板减少，溶血性贫血等。,9,病因：口服，非甾体抗炎药，糖皮质激素，抗菌药物,临床体现：恶心、呕吐，炎症反应，溃疡，出血，动力,异常等,治疗原则：防止，对症治疗,药物治疗：胃粘膜保护药,克制胃酸分泌药物,胃肠动力药物,病例分析：阿奇霉素口服致恶心、呕吐；化疗药物,常见药源性疾病,消化系统之胃肠道,10,常见药源性疾病,消化系统之肝胆胰,病因：肝脏代谢的药物等，NSAIDs等,临床体现：,急性肝炎：转氨酶升高，肝区疼痛，肝功能衰竭等,急性胆汁淤积：三分离现象,脂肪肝型：肝细胞内脂肪小滴,慢性肝炎：乏力，厌食，黄疸，肝区疼痛等,治疗：停药，激素,对症支持治疗：休息，高能、高蛋白、维生素等,病例分析：溴隐亭致肝功能损害,11,病因：抗菌药物，抗肿瘤药物，镇静药，麻醉药等,临床体现：,精神症状：兴奋；克制,全脑损害症状：青霉素脑病,锥体外系症状：胃复安，氯丙嗪，奋乃静等,颅神经障碍：氨基糖苷类，氯喹，奎宁；砷剂，乙胺丁醇，异烟肼,周围神经炎：奥沙利铂,治疗：停药或减量,对症治疗：休克，脑水肿，呼吸衰竭等；解毒药物，纳洛酮等,营养支持治疗：吸氧，营养脑神经，透析，增进药物代谢等,病例分析：青霉素脑病（P73）,常见药源性疾病,神经系统,12,常见药源性疾病,血液系统,病因：损害骨髓造血干细胞；外周血细胞减少,临床体现：再障；粒细胞减少症和粒缺,治疗：停药；激素,升白药物：瑞白，利血生等,对症支持治疗：防感染、出血、贫血等,病例分析：肿瘤化疗致白细胞减少,13,常见药源性疾病,呼吸系统,病因：免疫反应，炎症因子，肺毛细血管通透性增长等有关,临床体现：呼吸困难，喘憋，肺实变体征，胸片：肺炎，间,质纤维化，肺水肿体现,治疗：停药；吸氧；激素；防治感染；,其他：纳洛酮对抗吗啡致呼吸中枢克制，新斯的明,对抗氨基糖苷类致呼吸肌麻痹等,病例分析：特罗凯（厄洛替尼）致肺间质纤维化,14,常见药源性疾病,心血管系统,病因：药物不良反应，变态反应等,临床体现：心律失常，心功能克制，心肌病变等,治疗：,停药,增进药物代谢，解毒或拮抗药物；变态反应用激素,重症急救：严重心律失常，心力衰竭，高血压危象，休克等,营养支持治疗：卧床，营养心肌，纠正水电解质紊乱等,病例分析：环丙沙星致心脏聚停,15,常见药源性疾病,泌尿系统,病因：肾脏是药物排泄重要器官,临床体现：肾功能异常，急性肾功能衰 竭，间质性肾炎等,治疗：停药、激素、利尿：防止肾小管堵塞,病例分析：顺铂需水化利尿（防止肾损害）,CTX/IFO需水化利尿、美司钠,16,常见药源性疾病,内分泌系统,病因：影响甲状腺功能，胰腺功能等,临床体现：甲亢或甲减，血糖波动等,治疗：停药,有关药物治疗,激素等,病例分析：胺碘酮致甲亢或甲减；肾上腺皮质激素致血糖升高等,17,常见药源性疾病,免疫系统,病因：过敏反应,临床体现：皮疹，红斑，荨麻疹，剥脱性皮炎等，青霉素类，,磺胺类，巴比妥类，保泰松，异烟肼等,治疗：停药,糖皮质激素（泼尼松），抗组胺药（开瑞坦，扑尔敏）,对症治疗：防止感染等,病例分析：头孢唑啉致剥脱性皮炎、失明,18,非预期不良反应（unanticipated adverse reaction)：,指不良反应的性质和严重程度与药物阐明书或上市批文不一致，或者根据药物的特性无法预料的不良反应。,一、药物不良反应的概况,-,基本概念,19,一、药物不良反应的概况,-,基本概念,严重不良反应/事件(serious adverse event，SAE):,引起死亡,对生命有危险并可以导致人体永久的或明显的伤残,对器官功能产生永久损伤,致畸、致癌、致出生缺陷,导致住院或住院时间延长,严重不良事件发生后24h内向有关部门汇报,20,一、药物不良反应的概况,-,基本概念,药物不良反应汇报和监测：,对上市药物不良反应的发现、汇报、评价和控制。,药物警戒（Pharmacovigilance）：发现、评价、认识和预,防药物不良作用或其他任何与药物有关问题的科学和活,动。,新的药物不良反应：,药物阐明书中未载明的不良反应。,21,药物不良反应为何不可预言,药物不良反应的诱发原因有非药物原因及药物原因两类。,前者包括年龄、性别、遗传、感应性、疾病等；后者包括药物的毒副作用、药物的互相作用以及赋形剂的影响等。,因此，同一药物的不良反应，在不一样年龄、不一样性别、不一样种族、不一样感应性、不一样适应症、不一样共存疾病的病人中也许体现不尽相似，再加上药物及其制剂中赋形剂的影响，问题更为复杂，这就是药物不良反应不可预言的原因。,22,一、药物不良反应的概况,-,危害,1.“海豹肢畸形”：沙利度胺,该药在17个国家共引起海豹肢畸形患儿一万多人。,2.含汞药物与肢端疼痛病：,1939-1948年仅英国死于含汞药物中毒的小朋友585人。,3.三苯乙醇与白内障：,几十万服药人中发生白内障的约有1000多人。,23,药物不良反应监察历史发展：,20世纪60年代 西方国家发生沙利度胺事件,澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿汇报药物不良反应制度。,全球形成药物不良反应监察的国际网络，该中心不仅搜集各组员国的ADRs汇报，还定期通报药物安全信息。,24,震惊世界的化学药物中毒,“,反应停,(,thalidomide,),事件,”,25,“,反应停,”,致海豹肢畸形儿事件,1953年，瑞士Ciba药厂（现瑞士诺华的前身之一）初次合成了一种名为thalidomide(沙利多胺，“反应停”）的药物。,This drug was marketed by the Germany firm Chemie Grnenthal as a safe alternative to barbiturate hypnotics,especially for pregnant women on October 1st,1957.,26,反应停便成了“孕妇的理想选择”（当时的广告用语），在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐。,到1959年，仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停，反应停的每月销量到达了1吨的水平。在联邦德国的某些州，患者甚至不需要医生处方就能购置到反应停。,27,不过在美国，由于有报道称，猴子在怀孕的第23到31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷，美国食品和药物管理局（FDA）的评审专家(Dr Frances Kelsey)竭力反对将反应停引入美国市场。最终，FDA没有同意此种药物在美国的临床使用，而是规定研究人员对其进行更深入的临床研究（后来的事实证明，这是一项多么明智的决定！）。,28,副作用逐渐浮出水面,1956,年,12,月,25,日，世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了，但当时并未引起人们足够的注意）。,1960,年，在德国卡塞尔举行的一次全国小儿科会议上，有人报道了两例奇怪的新生儿畸形病例，但没人加以注意。,29,联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观测于1961年11月16日通过电话向ChemieGruenenthal企业提出警告，提醒他们反应停也许具有致畸胎性。最终，由于发现越来越多类似的临床汇报，ChemieGruenenthal企业不得不于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回。,30,但此举为时已晚，人们此后陆续发现了,1,万到,1-2,万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！据估计前西德有,10000,多名病例英国有,8000,余例日本有,1000,余例加拿大,200,多例,31,32,生态学研究,33,然而早在1965年，一位以色列医生在尝试把反应停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑（为患麻风病后生长于患者皮肤的一种疼痛剧烈的结节，是机体对麻风杆菌产生的一种过度的免疫反应）而长期失眠的麻风病患者时意外地发现，反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状。而在此之前，医学界虽然找到了可以有效地杀灭麻风杆菌的药物，但一直没有找到缓和麻风患者此种过度的免疫反应的措施。,34,通过大量谨慎而客观的临床试验观测，科学家们逐渐发现，反应停对结核、红斑狼疮、艾滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病均有一定的疗效。人们对反应停的认识开始发生了变化。,35,美国FDA一直未同意反应停的临床应用。为此，各国科学家以及美国国内反应停生产厂家塞尔基因企业进行了不懈的努力。终于，在1998年7月16日，美国FDA在医学界的强烈规定及大量临床试验的有力支持下，同意将反应停用于治疗麻风病的皮肤损害。,36,一、药物不良反应的概况,-,危害,4.氨基比林与白细胞减少症:,1931-1934年仅美国死于氨基比林引起白细胞减少症的就有,1981人，欧洲死亡200余人。,5.孕激素与女婴外生殖器男性化：,1939-1950在美国发现这样的病人达600多人。,6.己烯雌酚与少女阴道癌：,至1972年美国搜集到91名8-25岁的阴道癌患者，其中49名,患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。,37,7.替马沙星事件：,截至1992年6月，FDA收到318例不良反应病例，包括溶血性贫,血、弥漫性血管内凝血、急性肾衰、肝损伤、低血糖等。,8.拜斯亭事件：,1997年上市，1999年进入中国，8月从全球市场撤出。,全球共收到52例拜斯亭产生横纹肌溶解所致的死亡汇报。,一、药物不良反应的概况,-,危害,38,9.四咪唑致迟发性脑病，引起脑炎2万多例（1986年）。,10.上世纪90年代记录,我国由于药物致聋，致哑小朋友达180余,万人，药物致耳聋占60%,约100万人，并以每年24万人的速,度递增。,11.龙胆泻肝丸导致肾损害,12.欣弗事件,13.齐二药事件,一、药物不良反应的概况,-,危害,39,5月上旬，广东中山大学附属医院发生肝病患者用药中毒事件。该药物来自于齐齐哈尔第二制药有限企业，经查明，该企业生产环节存在明显漏洞，GMP认证为假药事件的发生埋下隐患；药物监管部门只顾市场准入环节，而未加强后续监管，也不利于将管理混乱的厂商淘汰出局。,“亮菌甲素注射液”在临床上，一般用于急性胆囊炎、慢性胆囊炎发作、其他胆道疾病并发急性感染及慢性浅表性胃炎、慢性浅表性萎缩性胃炎等疾病的治疗。,40,8月。国家食品药物监督管理局今天召开新闻公布会，通报欣弗药物不良事件调查成果：安徽华源生物药业有限企业违反规定生产，是导致这起不良事件的重要原因。目前，注射欣弗死亡的有11人：黑龙江、陕西、湖南各2人，内蒙、辽宁、河北、湖北、四川各1人。,41,康泰克-曾经稳坐感冒药市场头把交椅，市场份额占到40%，11月16日，国家药物监督和管理局公布的一则有关暂停使用和销售含苯丙醇胺的药物制剂的告知，宣布暂停销售具有PPA（苯丙醇胺）的15种药物，康泰克（复方盐酸苯丙醇胺缓释胶囊）正具有这种成分。,康泰克事件,PPA构造式,42,新康泰克中替代PPA的盐酸伪麻黄碱是一种在全球和中国都广泛使用的鼻粘膜减充血剂，能有效克制感冒引起的鼻部症状。化学名称为S-（1R，2R）-a-11-(甲氨基)乙基-苯甲醇盐酸盐。,43,历史事件的启示,1.提高临床前研究水平，完善有关资料,2.加强药物上市前的严格审查,3.加强药物上市后的再评价,44,一、药物不良反应的概况,-,监测工作的发展,1968年：WHO国际药物监测合作试验计划,1970年：WHO药物监测中心成立,1983年：药物毒副反应汇报制度（药物不良反,应监测汇报制度）,1989年：卫生部药物不良反应监察中心成立,1998年：中国成为WHO国际药物监测合作计划组员国,1999年：SFDA和卫生部联合颁布药物不良反应监测,管理措施（试行）（新颁布）,：药物管理法第71条：国家实行药物不良,反应汇报制度,45,药物不良反应监测的意义,1.防止严重药害事件的发生、蔓延和重演,2.弥补药物上市前研究的局限性,为上市后再评价提供服务,3.增进临床合理用药,4.为遴选、整顿和淘汰药物提供根据,5.增进新药的研制开发,46,分 类,分类根据,第二节、药物不良反应的类型和原因,47,48,2025/3/19 周三,（量变型异常）,A,型不良反应,48,A,型与,B,型,药物不良反应的特点,49,50,Paracelsus:16世纪初，瑞士医生:批判了古希腊医生Galen恶液质唯心学说，结束了医学史上1500余年的黑暗时代。早在15世纪就已经认识到，所有的物质，抵达某一 剂量，就有毒性。,50,Modern Rendition of Paracelsus,Paracelsus,(1493-1541),“The dose makes the poison,but differently for genetically different individuals.”,51,二、,A,型药物不良反应产生原因,1.药动学变化,药物吸取：药物及制剂，胃肠道功能，首关消除，药-药或药-食互相作用,药物分布：血流量，药物脂溶性，结合血浆蛋白或组织成分,药物代谢：代谢酶基因差异；酶诱导或酶克制作用,药物排泄：肾小球滤过率 ；竞争性肾小管分泌,2.药效学变化,靶器官敏感性增强：普萘洛尔，氨基糖苷类，诺乙雄龙,52,B,型药物不良反应产生原因,(,一,),药物异常性：,药物有效成分分解，药物的添加剂、,增溶剂、稳定剂、着色剂等赋形剂以及化学合成中产生,的杂质所引起的作用。,(,二,),病人异常性,1,特异质反应：葡萄糖,-6-,磷酸脱氢酶缺乏症,2,变态反应：过敏体质,53,A型ADR、B型ADR：机体方面原因:种族、民族、性别、年龄、个体差异、病理状态等,54,第三节、药物不良反应的识别和监测,55,药物不良反应因果关系评估根据和评估措施,一、药物不良反应的识别,这种不良事件(adverse event)与否发生在被怀疑的药物应用之后(时序性)；,此前对这种反应与否有结论性的汇报。,在停止使用被怀疑的药物(撤药试验，dis-challenge)，不良反应获得改善。,再次使用被怀疑的药物后(包括皮试，re-challenge)这种不良反应又发生(激惹现象),符合药物的药理作用特性，并可排除药物以外的原因导致的也许性。,56,与否有药物以外的可疑原因引起这种反应。在应用安慰剂后，这种反应与否仍然发生。,与否从血液或其他体液内检测到了可引起毒性的药物浓度。,当剂量增长或减少时，反应与否也随之加重或改善。,此前病人与否对该药物或相似药物有相似的反应。,反应与否被任何客观证据证明。,诊断药物不良反应的重要根据,57,58,不良反应的也许度(degree of probability),在确定药物和不良反应之间的因果关系时一般根据下述原则进行分类：,2025/3/19 周三,58,59,符合“肯定(definite)”的原则,用药后符合合理的时间次序；,从体液或组织内测得的药物浓度获得证明；,符合被怀疑药物的反应特点；,停止用药即可改善，或者再次用药又发生；,不能由病人的疾病所解释。,2025/3/19 周三,59,60,符合“很也许(probable)”的原则,在药物应用之后有一种合理的时间次序；,符合药物已知的反应特点；,经停药证明，但未经再给药证明；,病人的疾病不能解释。,2025/3/19 周三,60,61,符合“也许(possible)”的原则,有合理的时间次序；,也许符合，也也许不符合已知的反应方式；,可以由患者的临床体现或已知的药物反应特性解释。,2025/3/19 周三,61,62,符合“可疑(doubtful)”的原则,反应很也许是由被怀疑药物以外的其他原因引起。,2025/3/19 周三,62,63,药物上市前安全性试验研究的局限性,病例有限,研究时间有限观测期短,试验对象选择范围有限(不包括特殊用药人群),用药条件控制严格(患有某些疾病不得参试),研究目的单纯(仅限于试验规定的内容),因此，加强药物上市后的监测有助于及时发现多种不良反应，尤其是严重的和罕见的不良反应。,2025/3/19 周三,二、药物不良反应的监测和汇报,63,新药：上市五年以内的药物（包括进口局限性五年的药物）,老药：即五年以上的药物，汇报新的、严重的、罕见的不良,反应。,ADR汇报的范围：,64,ADR的汇报时限,一般药物不良反应病例逐层、定期汇报，应在发现,之日起三个月内完毕上报工作,新的或严重的药物不良反应病例应于发现之日起15,日内汇报,死亡病例立即汇报,65,药物不良反应监测的措施,自发汇报系统(spontaneous reporting system）为最简朴的措施，也是目前最重要的监测措施。医务人员将发现ADR向有关监测机构汇报、向厂方汇报或通过文献杂志报道。,医院集中监测系统(intensive hospital monitoring)我国初期采用过。在一定期间、一定范围内对某一医院或某一地区所发生ADR详细记录,病例对照研究(case-control studies),列队研究(cohort studies),记录联结(record linkage,处方事件监测(prescription event monitoring,PEM)重要英国实行，发现所有与处方药物有关的症状,66,自愿呈报系统,由于列队研究和病例对照研究的缺陷，自愿呈报系统可有效地提出药物引起不良反应的初期信号；,是查出少见和罕见的、长期用药引起的、延迟出现的不良反应以及药物互相作用的唯一可行措施。,67,列队研究,常用和有效的药物流行病学措施，有回忆性和前瞻性研究两种。,回忆性研究用来分析、确定药物最常见的不良反应、多种不良反应的发生率、增进不良反应发生的原因。,前瞻性研究能定向地、有目的地持续随访病人而能搜集到所有资料。,列队研究不能发现罕见的不良反应。,68,病例对照研究,病例对照研究是在怀疑某种不良事件是药物的不良反应时，在有这种反应的病人和没有这种反应的病人中比较被怀疑药物的应用状况。,病例对照研究可发现药物引起罕见不良事件。,己烯雌酚引起女儿阴道腺癌；反应停引起“海豹肢畸形(phocomelia)”婴儿,69,70,不良反应药物发现措施眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔 自发呈报血栓栓塞口服避孕药病例对照研究肾病解热镇痛药自发呈报乳酸酸中毒苯乙双胍 列队研究哮喘引起的死亡拟交感气雾剂 病例对照研究亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹 自发呈报女儿发生阴道癌己烯雌酚 病例对照研究再生障碍性贫血氯霉素 自发呈报黄疸氟烷自发呈报腹膜后纤维变性美西麦角 列队研究,自反应停事件后发现的重要药物不良反应,2025/3/19 周三,70,报 表,反 面,报 表,正 面,报表式样,71,新报表式样,72,旧表式样,73,表 头,74,编号一栏，由省、自治区、直辖市药物不良反应监测机构填写，按如下排列方式（表格右上角）：,省 市 县（区）单位年代流水号,注：省(自治区、直辖市)、市(地区)、县(区)编码按中华人民共和国行政区划代码填写。,单位编码第一位如下填写：医疗机构1、军队医院2、计生机构3、生产企业4、经营企业5,个人汇报单位编码一栏填写6000,75,表 格 前 部,在表格对应的方框中，应填入。,76,表 格 后 部,77,国家药物不良反应监测系统,78,网络版,79,第四节 药物不良反应的防止原则,1.患者原因：提高用药依从性,2.医生原因：详细理解病史资料,个体化给药,联合用药,亲密观测,80,药物不良反应的治疗原则,1.停药或减量：A型，B型,2.采用有效的救治措施：,减少药物吸取：皮下或皮内注射；口服药物,加速药物排泄：利尿；变化尿液PH；人工透析,使用解救药物：解救药物,对症支持治疗,过敏反应的解救：过敏性休克,81,thanks!,82,