优化抗菌药物治疗策略.pptx
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1、优化抗菌药物的治疗策略优化抗菌药物的治疗策略Optimalantibiotictherapystrategies中国人民中国人民第二三医院第二三医院 苑振亭苑振亭解解 放放 军军磺胺类磺胺类(百浪多息百浪多息百浪多息百浪多息)20世纪世纪30年代,德国化学家多马克发现了磺胺年代,德国化学家多马克发现了磺胺药物,开创了化学药物抗菌治疗的新纪元,使死亡药物,开创了化学药物抗菌治疗的新纪元,使死亡率很高的细菌性疾病得到控制。率很高的细菌性疾病得到控制。抗菌药物的辉煌发展史抗菌药物的辉煌发展史弗莱明(弗莱明(19451945年诺贝尔医学奖)发明的青霉素,年诺贝尔医学奖)发明的青霉素,于于1941194
2、1年上市,标志着人类进入年上市,标志着人类进入抗菌药时代抗菌药时代青霉素在二战硝烟中神青霉素在二战硝烟中神青霉素在二战硝烟中神青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为奇的疗效使所有人都为奇的疗效使所有人都为奇的疗效使所有人都为之欢呼!之欢呼!之欢呼!之欢呼!ThankstoPENICILINHeWillComeHome抗菌药物抗菌药物 “大爆发大爆发”l19441944年链霉素问世,用于结核病治疗。目前氨基苷年链霉素问世,用于结核病治疗。目前氨基苷类有类有1010余个品种。余个品种。l19521952年红霉素问世,近年来新大环内酯类有新发;年红霉素问世,近年来新大环内酯类有新发;l606070
3、70年代以来,年代以来,-内酰胺及喹诺酮类开发和应内酰胺及喹诺酮类开发和应用,用,使使抗抗菌药物菌药物“大爆发大爆发”。目前投入市场超过。目前投入市场超过200200种。种。抗菌药物:万用灵药?抗菌药物:万用灵药?l随着时间的流逝,抗菌药物似随着时间的流逝,抗菌药物似乎变得不再那么强大乎变得不再那么强大l产生耐药性、二重感染产生耐药性、二重感染l出现新的感染或已控制感染出现新的感染或已控制感染“死灰复燃死灰复燃”有些临床医师过分依赖抗菌药物导致有些临床医师过分依赖抗菌药物导致临床惊人的抗菌药物滥用问题,出现了临床惊人的抗菌药物滥用问题,出现了“潘金莲潘金莲”、“红头盔红头盔”、“三素一汤三素一
4、汤”大大夫之称谓。夫之称谓。抗菌药物滥用的原因抗菌药物滥用的原因药品的价格越来越高药品的价格越来越高患者的大处方大多含有抗菌药物患者的大处方大多含有抗菌药物 抗菌药物不合理使用及滥用导致后果增加患者经济负担,造成卫生资源的浪费增加患者经济负担,造成卫生资源的浪费增加患者经济负担,造成卫生资源的浪费增加患者经济负担,造成卫生资源的浪费耐药性耐药性Resultofantibioticabuse滥用滥用二重感染二重感染过敏反应过敏反应感染未有效控制感染未有效控制,反而加重反而加重我国每年有我国每年有8 8万人直接或间接死于抗菌药滥用万人直接或间接死于抗菌药滥用抗菌药物滥用导致抗菌药物滥用导致“超级细
5、菌超级细菌”产生产生 自经过自经过“禽流感禽流感”、“非典非典”、“甲流甲流”等等与微生物界的大战之后,人类已经稍显疲惫,如与微生物界的大战之后,人类已经稍显疲惫,如今,半路杀出个今,半路杀出个“超级细菌超级细菌”号称百药不侵,更号称百药不侵,更是搞得人类有些晕头转向。是搞得人类有些晕头转向。看看这超级细菌的犯罪史:看看这超级细菌的犯罪史:19201920年,医院感染的主要病原菌是链球菌。年,医院感染的主要病原菌是链球菌。19601960年,产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌年,产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSAMRSA),),MRSAMRSA取代链球菌成为医院感染的主要取代链球菌成为医
6、院感染的主要菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。菌种。耐青霉素的肺炎链球菌同时出现。19901990年,耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的年,耐万古霉素的肠球菌、耐链霉素的“食食肉链球菌肉链球菌”被发现。被发现。20002000年,出现年,出现绿脓杆菌绿脓杆菌,对,对氨苄西林氨苄西林、阿莫西林阿莫西林、西力欣西力欣等等8 8种抗菌药物的耐药性达种抗菌药物的耐药性达100%100%;肺炎克雷;肺炎克雷伯氏菌,对西力欣、复达欣等伯氏菌,对西力欣、复达欣等1616种高档抗菌药物种高档抗菌药物的耐药性高达的耐药性高达52%-100%52%-100%。20102010年一种可抵抗绝大多数抗菌药物的耐药性超年
7、一种可抵抗绝大多数抗菌药物的耐药性超级细菌级细菌NDM-1NDM-1在英美印度等国家小规模爆发,又被在英美印度等国家小规模爆发,又被西方媒体称为西方媒体称为“新德里新德里”细菌,这种细菌名为新细菌,这种细菌名为新德里金属德里金属内酰胺酶内酰胺酶-1(New Delhi metallo-1(New Delhi metallo-lactamase 1lactamase 1,简称,简称NDM-1)NDM-1)。超级细菌超级细菌其实并不是一个细菌的名称,其实并不是一个细菌的名称,而是一类细菌的名称,这一类细菌的共性是对几而是一类细菌的名称,这一类细菌的共性是对几乎所有的抗菌药物都有强劲的耐药性。随着时
8、间乎所有的抗菌药物都有强劲的耐药性。随着时间的推移,超级细菌的名单越来越长,包括鼠疫杆的推移,超级细菌的名单越来越长,包括鼠疫杆菌、产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单菌、产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等,金黄色葡萄球菌是著名的超泛耐药绿脓杆菌等,金黄色葡萄球菌是著名的超级细菌。级细菌。历史和现实的启示历史和现实的启示 l抗菌药耐药严重,并呈发展趋势;抗菌药耐药严重,并呈发展趋势;l感染性病并未控制,并显示新的特点;感染性病并未控制,并显示新的特点;l面对感染(细菌),人们仍需要依赖抗菌
9、药;面对感染(细菌),人们仍需要依赖抗菌药;l克服耐药需要克服耐药需要“综合治理综合治理”解决问题的三大环节解决问题的三大环节l加强抗感染监管,加强抗感染监管,限制不合理用药限制不合理用药l优化抗菌药物的治疗优化抗菌药物的治疗策略策略优化抗菌药物治疗策略的目标优化抗菌药物治疗策略的目标 降降低低医医疗疗费费用用、减减轻轻病病人人痛痛苦苦,促促进进医医疗疗管管理理体体制制改改革革,历历年年来来抗抗菌菌药药物物消消耗耗额额的的统统计计均均是是名名列列首首位位。为为此此,采采用用相相对对价价廉廉的的口口服服抗抗菌菌药药物物替替代代注注射射用用药药,加加上上可可节节约约住住院院时时接接受受注注射射治治
10、疗疗及及护护理理等等住住院院开开支支,无无论论对对个个人人及及国国家家均可使医疗费用大大降低。均可使医疗费用大大降低。已经提出或正在推广的策略已经提出或正在推广的策略 l降阶梯治疗策略降阶梯治疗策略l序贯治疗序贯治疗l循环或轮换用药循环或轮换用药l短程治疗(尚待研究)短程治疗(尚待研究)l减量治疗(尚待研究)减量治疗(尚待研究)一、掌握抗菌药物抗菌作用靶位与机制一、掌握抗菌药物抗菌作用靶位与机制PBPsPBPs青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白DNADNA旋转酶旋转酶拓扑异构酶拓扑异构酶IVIV 核糖体亚单位核糖体亚单位30s 50s 60s 70s30s 50s 60s 70s起始复起始复合物合物
11、肽聚糖层肽聚糖层细菌细胞壁细菌细胞壁细菌细胞膜细菌细胞膜DNADNA延长因子延长因子G G延伸循环延伸循环四氢叶酸四氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类单环单环内酰胺类内酰胺类碳青霉碳青霉烯烯类类红霉素红霉素阿奇霉素阿奇霉素克林霉素克林霉素泰利霉素泰利霉素 氨基糖苷类氨基糖苷类甲氧苄定甲氧苄定 磺胺类磺胺类氟喹诺酮类氟喹诺酮类吡啶酮类吡啶酮类糖肽类、糖肽类、万古霉素、万古霉素、替考拉宁、磷霉素替考拉宁、磷霉素合成酶合成酶合成酶合成酶还原酶还原酶还原酶还原酶叶酸代谢叶酸代谢叶酸代谢叶酸代谢夫西地酸夫西地酸利奈唑胺利奈唑胺恶唑烷酮恶唑烷酮耐药酶耐药酶克
12、拉维酸克拉维酸舒巴坦舒巴坦他唑巴坦他唑巴坦四环素四环素多西环素多西环素强力霉素强力霉素mRNAmRNAfMet-tRNAfMet-tRNAl药动学药动学/药效学药效学=PK/PD=Pharmacokinetic/=PK/PD=Pharmacokinetic/Pharmacodynamics Pharmacodynamics lT1/2:T1/2:半衰期半衰期lTmax/hTmax/h:平均达峰时间:平均达峰时间/小时小时lCmaxCmax:血药峰浓度:血药峰浓度lAUC24AUC24:2424小时药时曲线下面积(表观面积)小时药时曲线下面积(表观面积)lMICMIC5050、MICMIC909
13、0lMBCMBC二、根据抗菌药物的二、根据抗菌药物的PK/PDPK/PD理论优化给药方案理论优化给药方案时间依赖性抗菌作用时间依赖性抗菌作用1 1 抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切,而与抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切,而与抗菌药物浓度维持在细菌抗菌药物浓度维持在细菌MICMIC之上有关。之上有关。2 2 临床用药目的在于维持药物浓度在细菌临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MICMIC之上一定之上一定时间。一般为时间。一般为40%40%给药间歇以上。给药间歇以上。浓度依赖性抗菌作用浓度依赖性抗菌作用1 1 抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加抗菌药物的抗菌活性随药物浓度增加而增加
14、2 2 临床用药目的:取得抗菌药物临床用药目的:取得抗菌药物Cmax/MIC 10Cmax/MIC 10时间(h)MIC0.3MIC0.1MIC 2 4 6 8 10 12浓度(ug/ml)“抗菌药后效应”(Post Antibiotic Effect,PAEPost Antibiotic Effect,PAE):):系指抗菌药物与细菌短暂接触,当药物清除后,细菌生系指抗菌药物与细菌短暂接触,当药物清除后,细菌生长仍然持续受到抑制的效应长仍然持续受到抑制的效应 它是评价新抗菌药的重要参数和设计给药方案的参考依它是评价新抗菌药的重要参数和设计给药方案的参考依据,据,MICMIC值的时间值的时间P
15、AEPAE的持续时间延长的给药间隔时间的持续时间延长的给药间隔时间药动学药动学/药效学临床意义与应用药效学临床意义与应用PK/PD parametersPK/PD parameters(g/m L g/m L)Cmax Cmax MICMICTime above MICTime above MICTime above MICTime above MICCmax/MICCmax/MICCmax/MICCmax/MICAUC/MICAUC/MICAUC/MICAUC/MIC平均血药浓度最小抑菌浓度平均血药浓度最小抑菌浓度88时间依赖型时间依赖型-内酰胺类内酰胺类大环内酯类大环内酯类克林霉素克林霉素
16、糖肽类糖肽类浓度依赖型浓度依赖型氨基糖苷类氨基糖苷类氟喹诺酮类氟喹诺酮类PKPKPKPKPDPDPDPD曲线下面积曲线下面积 最小抑菌浓度最小抑菌浓度7575AUCAUCBCBC血中浓度血中浓度T1/2T1/2类:类:“浓度依赖型浓度依赖型”抗菌药抗菌药代表药:氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素代表药:氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素代表药:氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素代表药:氨基糖苷类、喹诺酮类、两性霉素B B B B、daptomycindaptomycindaptomycindaptomycin、酮内酯、甲硝唑等。、酮内酯、甲硝唑等。、酮内酯、甲硝唑等。、酮内酯、甲硝唑等。定义:杀菌作用取决
17、于峰浓度定义:杀菌作用取决于峰浓度定义:杀菌作用取决于峰浓度定义:杀菌作用取决于峰浓度(Cmax)(Cmax)(Cmax)(Cmax),与作用时间,与作用时间,与作用时间,与作用时间关系不密切。关系不密切。关系不密切。关系不密切。AUC0AUC0AUC0AUC0 24/MIC24/MIC24/MIC24/MIC,亦称亦称亦称亦称AUICAUICAUICAUIC,35353535(G G G G十十十十菌)菌)菌)菌)或或或或100100100100(G G G G一一一一菌),或菌),或菌),或菌),或Cmax/MIC10Cmax/MIC10Cmax/MIC10Cmax/MIC10。特点:特点
18、:特点:特点:有首次接触效应有首次接触效应有首次接触效应有首次接触效应(first exposure effect)(first exposure effect)(first exposure effect)(first exposure effect)有较长的抗菌药后效应。有较长的抗菌药后效应。有较长的抗菌药后效应。有较长的抗菌药后效应。用药方案:通过提高用药方案:通过提高用药方案:通过提高用药方案:通过提高CmaxCmaxCmaxCmax来提高疗效。给药间隔来提高疗效。给药间隔来提高疗效。给药间隔来提高疗效。给药间隔时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值时间也逐渐转向一天一次。但因为
19、药物毒性与峰值时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值时间也逐渐转向一天一次。但因为药物毒性与峰值浓度相关,应监测血药浓度,保证其安全性。浓度相关,应监测血药浓度,保证其安全性。浓度相关,应监测血药浓度,保证其安全性。浓度相关,应监测血药浓度,保证其安全性。类:类:“时间依赖型时间依赖型”抗菌药抗菌药代表药:大部分代表药:大部分代表药:大部分代表药:大部分-内酰胺类、部分大环内酯类、内酰胺类、部分大环内酯类、内酰胺类、部分大环内酯类、内酰胺类、部分大环内酯类、林可霉素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、林可霉素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、林可霉素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、
20、林可霉素类、氨曲南、碳青霉烯类、大环内酯类、克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶等。克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶等。克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶等。克林霉素、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶等。定义:此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密定义:此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密定义:此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密定义:此类药物其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,而与切相关,而与切相关,而与切相关,而与CmaxCmaxCmaxCmax关系较小。关系较小。关系较小。关系较小。特点:无首次接触效应,并具极短的特点:无首次接触效应,并具极短的特点:无首次接触效应,并具极短的特点:无首次接触效应,并具极短的PA
21、EPAEPAEPAE者。者。者。者。用药方案:持续静脉给药或多次给药,维持较为用药方案:持续静脉给药或多次给药,维持较为用药方案:持续静脉给药或多次给药,维持较为用药方案:持续静脉给药或多次给药,维持较为稳定的超过稳定的超过稳定的超过稳定的超过MICMICMICMIC的血药浓度(的血药浓度(的血药浓度(的血药浓度(TMICTMICTMICTMIC至少在至少在至少在至少在4040404050505050时,才可能提供最优化的疗效和产生最低时,才可能提供最优化的疗效和产生最低时,才可能提供最优化的疗效和产生最低时,才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性)。细菌耐药性)。细菌耐药性)。细菌耐药性
22、)。类:其它类:其它“时间依赖型时间依赖型”抗菌药抗菌药代表药:大环内酯类中的阿奇霉素、糖肽类及肽类、代表药:大环内酯类中的阿奇霉素、糖肽类及肽类、代表药:大环内酯类中的阿奇霉素、糖肽类及肽类、代表药:大环内酯类中的阿奇霉素、糖肽类及肽类、抗真菌药、链阳霉素、四环素等。抗真菌药、链阳霉素、四环素等。抗真菌药、链阳霉素、四环素等。抗真菌药、链阳霉素、四环素等。定义:杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度,与定义:杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度,与定义:杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度,与定义:杀菌作用取决于其抗菌作用有效血药浓度,与同细菌接触时间密切相关,而与同细菌接触时间密切相关,而与
23、同细菌接触时间密切相关,而与同细菌接触时间密切相关,而与CmaxCmaxCmaxCmax关系较小。当关系较小。当关系较小。当关系较小。当4MIC4MIC4MIC4MIC时,时,时,时,MICMICMICMIC和和和和PAEPAEPAEPAE已达最大值,即杀菌效应便达到已达最大值,即杀菌效应便达到已达最大值,即杀菌效应便达到已达最大值,即杀菌效应便达到了饱和的程度。了饱和的程度。了饱和的程度。了饱和的程度。特点:此类药物无首次接触效应,又有较强的特点:此类药物无首次接触效应,又有较强的特点:此类药物无首次接触效应,又有较强的特点:此类药物无首次接触效应,又有较强的PAEPAEPAEPAE。用药方
24、案:关键是延长和维持药物的有效血药浓度用药方案:关键是延长和维持药物的有效血药浓度用药方案:关键是延长和维持药物的有效血药浓度用药方案:关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是的时间而不是的时间而不是的时间而不是Cmax(Cmax(Cmax(Cmax(T T T T超过超过超过超过MICMICMICMIC的时间药物的的时间药物的的时间药物的的时间药物的PAEPAEPAEPAE时间时间时间时间)。三、降阶梯治疗三、降阶梯治疗(De-Escalation Therapy(De-Escalation Therapy(De-Escalation Therapy(De-Escalation The
25、rapy,Hitting HardHitting HardHitting HardHitting Hard,猛击;,猛击;,猛击;,猛击;)是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的是近年来提出的一种对于严重细菌感染的新的治疗策略。该策略包括两个阶段:治疗策略。该策略包括两个阶段:l第一阶段使用最广谱的抗菌药物,目的在于防止患第一阶段使用最广谱的抗菌药物,目的在于防止患者病情迅速恶化,避免产生细菌耐药性,防止器官者病情迅速恶化,避免产生细菌耐药性,防止器官功能障碍,挽救患者生命,并缩短其住院天数;功能障碍,挽救患者生命,并缩短其住院天数;l第二阶段注重降级换用相对窄谱的抗菌方案,以减第二阶段注重
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