章药物的杂质检查.pptx

2024-03-241任何影响药品纯度的物质均称为杂质 中国药典 附录XIX F 药品杂质分析指导原则无治疗作用影响药物稳定性和疗效对人体健康有害杂质(impurity)的定义：杂质的害处：2024-03-242影响药物的质量反映出生产或贮藏过程中存在的问题。对药物所含杂质进行检查既可保证药品质量和用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。杂质的存在导致的问题：2024-03-243概述 药物的纯度要求 杂质的来源和种类 杂质的限量检查一般杂质检查特殊杂质检查2024-03-244第一节 概 述药物的纯度指药物的纯净程度杂质检查也称纯度检查一、药物的纯度要求一、药物的纯度要求1.药物纯度药物纯度：是反映药品质量的一项重要指标。杂质超标的后果：外观性状物理常数药物的稳定性活性降低，毒副作用增加2024-03-245如：ASA中除了SA外，还存在乙酰水杨酸酐、乙酰水杨酰水杨酸等SA的衍生物，具有致敏作用。ASA SA其它示例见教材P38阿司匹林2024-03-2462.对对药药物物纯纯度度的的认认识识是是在在防防治治疾疾病病的的实实践践中中积积累累起起来来的的，随随着着分分离离检检测测技技术术的的提提高高，能能进进一一步步发发现现药药物物中中存存在在的的新新杂杂质质，从从而而加加强强对对药药品品生生产产工工艺艺过过程程的的控控制制，不不断断提提高药物的纯度要求高药物的纯度要求，使之，使之不断改进不断改进，更加完善。，更加完善。如：盐酸罂粟碱的特殊杂质检查ChP 1985，目视比色法检查吗啡ChP 1990，改为：薄层色谱法检查有关物质。原因：薄层或红外发现，合成法生产的盐酸罂粟碱中除了吗啡，还有一未知物质。ChP 2010，又改为：HPLC法检查有关物质。2024-03-247再如：盐酸哌替啶，即度冷丁()1948年收入BP，1970年经GC分离鉴定出两种无效杂质()和()，有时高达20%30%。产生原因：工艺条件控制不当ChP 2010：HPLC法检查有关物质。2024-03-2483.药物纯度的综合评价：药物纯度的综合评价：药物的纯度主要由药品质量标准中的“检查检查”项下的杂质检查来控制，还可通过其性状、理化常数、含量等反映，因此，对药物纯度的评价应综合考虑药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定性状、理化常数、杂质检查、含量测定等方面。2024-03-249质量标准中药物的检查项下包括：a 杂质检查b 有效性指与药物疗效有关的一些指标。如：氢氧化铝的制酸力，药用碳的吸着力等c 安全性异常毒性，热原，降压物质，无菌试验等d 药物制剂要求重量差异，崩解时限，含量均匀度等2024-03-24104.4.与试剂的纯度不同，不能用化学试剂的规格代替药品与试剂的纯度不同，不能用化学试剂的规格代替药品标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床标准，更不能将化学试剂当作药品直接用于临床如：试剂规格的BaSO4,允许存在可溶性钡盐 药品中不允许：可导致医疗事故原因原因：杂质的定义不同。试剂规格：能够引起对化学使用范围和目的有影响的物质。不考虑杂质的生理作用；药用规格：可能对生物体引起生理和毒副作用的物质。从用药的安全、有效和对药物稳定性的影响来考虑。2024-03-24111 1杂质的杂质的来源来源：生产过程中引入生产过程中引入 贮藏过程中产生贮藏过程中产生2 2 依杂质来源依杂质来源分类分类：一般杂质：一般杂质 特殊杂质特殊杂质 工艺杂质，降解产物，反应物工艺杂质，降解产物，反应物 及试剂中混入的杂质等及试剂中混入的杂质等 依杂质毒性依杂质毒性分类分类：信号杂质：信号杂质 毒性杂质毒性杂质 依杂质理化性质依杂质理化性质分类分类:有机杂质有机杂质 无机杂质无机杂质 残留溶剂残留溶剂二、杂质的来源与种类二、杂质的来源与种类对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在既定工艺进行生产和正对于规定中的各种杂质检查项目，系指该药品在既定工艺进行生产和正常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质常贮藏过程中可能含有或产生并控制的杂质(如残留溶剂、有关物质等如残留溶剂、有关物质等)；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。药典凡例第药典凡例第1717条条2024-03-2412原料、中间体、副产物、无效异构体或晶型、试剂、溶剂、制剂中新产生的杂质等A +B C D +E原料原料中间产物中间产物副产物副产物产品产品试剂试剂溶剂溶剂催化剂催化剂金属容器、管道、装置金属容器、管道、装置异构体异构体多晶型多晶型做做制剂时用的辅料，新产生的杂质等制剂时用的辅料，新产生的杂质等2024-03-2413地西泮地西泮（安定）（安定）3-3-苯苯-5-5-氯嗯呢氯嗯呢天然产物提取：天然产物提取：结构相似、性质相近结构相似、性质相近教材教材P39P39：碳酸酐酶抑制药双氯非那胺：碳酸酐酶抑制药双氯非那胺检查：乙醇溶液的澄清度和颜色；氯化物；有关物质等检查：乙醇溶液的澄清度和颜色；氯化物；有关物质等检查：碱性溶液的澄清度；氯化物；有关物质等检查：碱性溶液的澄清度；氯化物；有关物质等合成过程中合成过程中产生的杂质：产生的杂质：2024-03-2414盐酸普鲁卡因注射液，高温灭菌盐酸普鲁卡因注射液，高温灭菌对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸做做制剂时用的辅料，新产生的杂质等：制剂时用的辅料，新产生的杂质等：阿司匹林：水杨酸的检查阿司匹林：水杨酸的检查教材教材P39P39：肾上腺素注射液：肾上腺素注射液2024-03-2415无效、低效的异构体或晶型：无效、低效的异构体或晶型：光学异构体（左旋体，右旋体）两种都有治疗作用，但大小不同：肾上腺素为左旋体，其升压作用是右旋体的12倍；盐酸普萘洛尔左旋异构体的-受体阻断作用比右旋体大60倍几何异构体（顺式体，反式体）维生素A全反式的生物活性最高一种有治疗作用，另一种主要产生副作用：氯胺酮，右旋副作用(中枢兴奋)；两种有不同的药理作用：右旋丙氧吩镇痛，左旋止咳；两种都有治疗作用，主要副作用由其中一种产生：反应停，左旋及其代谢物毒性；2024-03-2416无效、低效的异构体或晶型：无效、低效的异构体或晶型：多晶型(晶型不同，理化常数，溶解度，稳定性，体内吸收和疗效也不同）无味氯霉素有多晶现象，B晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低生产过程中难以除净；贮存过程中受光、热、湿等影响控制药物中无效、低效及具有毒性的异构体或晶型，在药物纯度控制药物中无效、低效及具有毒性的异构体或晶型，在药物纯度研究中日益受到重视研究中日益受到重视2024-03-2417严格控制药品的贮藏条件贮藏条件，是保证临床用药安全有效的一个重要方面。贮藏过程中：保管不当、贮藏时间过长在外界条件(如：湿度、温度、光、空气)影响或微生物作用下，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解、发霉等变化，产生有关杂质。后果：外观、物理常数、药物稳定性和质量，疗效降低甚至失去、产生毒性等。2024-03-2418一般杂质一般杂质:在自然界分布比较广泛，在多种药物的在自然界分布比较广泛，在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质。生产或贮存过程中容易引入的杂质。如：氯化物、硫酸盐、重金属、酸碱度、水分、砷盐、铁如：氯化物、硫酸盐、重金属、酸碱度、水分、砷盐、铁盐盐.特殊杂质特殊杂质：在特定药物的生产和贮存过程中，因其：在特定药物的生产和贮存过程中，因其生产工艺或药物本身的性质可能引入的杂质。生产工艺或药物本身的性质可能引入的杂质。2024-03-2419药典未规定的杂质：一般不需要检查。遇特殊情况：需要进一步追踪、检查。如：改变了原料、生产方法。新药研究：要对纯度、稳定性进行考察。了解可能引入的杂质为制订其质量标准提供依据；尽可能对杂质进行分离，研究其结构和降解机制，为药物的生产、贮藏及新的药物设计提供相关信息药物的杂质检查也是药物的杂质检查也是不断发展变化的不断发展变化的注意注意：药典中规定的检查项目，是指正常生产和储存中可能产生并需控制的杂质。药典中未规定检查的杂质，一般有以下几种情况：正常生产和储存中不可能引入；含量甚微，对人体和药物质量无不良影响；限量要求较宽，现有工艺生产的产品均能达到；对杂质认识不足，有待于积累资料2024-03-2420药物中杂质的限量除考虑杂质本身的性质杂质本身的性质(安全性安全性)外，还要结合实际的生产水平实际的生产水平(生产的可行性生产的可行性)，产产品的稳定性品的稳定性，参考各国药典的标准来制订。三、杂质的限量三、杂质的限量药物中的杂质在不影响疗效、不产生毒性、保证药物质量的原则下，允许药物存在有一定量的杂质。这一允许量被称为杂质的限量。即药物中所含杂质的最大允许量杂质的限量：杂质的限量：限量表示(g/g)方法：%，ppm2024-03-2421杂质限量控制方法：对照法：有杂质对照品 取一定量的被检杂质标准溶液和一定量的供试品溶液，相同条件下处理，比较反应结果，以确定杂质含量是否超过限量。反应灵敏度法：供试液中加入一定量试剂，一定反应条件下是否出现正反应比较法：取一定量的供试品依法检查，测定特定待检杂质的参数(如吸光度)，与规定限量比较，不得更大注意注意：平行原则平行原则不出现正反应正反应为合格限量检查法限量检查法(Limit test)(Limit test)：通常不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限量定量测定法定量测定法后二者示例见：教材 P412024-03-2422例例例例1 1：葡萄糖中重金属检查取葡萄糖4.0g，加水23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，依法检查重金属（中国药典，附录H 第一法），含重金属不得过百万分之五。问应取标准铅溶液多少ml（每1ml相当于10g的Pb）?对照法杂质限量计算方法：2024-03-2423例例例例2 2：对乙酰氨基酚中氯化物检查取对乙酰氨基酚(扑热息痛，解热镇痛药)2.0g，加水100m1，加热溶解后冷却，滤过，取滤液25m1，依法检查氯化物(中国药典，附录A)，所发生的浑浊与标准氯化钠溶液5.0ml(每1ml相当于10g的Cl-)制成的对照液比较，不得更浓。问氯化物的限量是多少?注意：注意：u统一单位u求的目的（L？C？V?S?）u是否稀释u限量表示方法2024-03-2424第二节 一般杂质的检查方法一般杂质的检查方法在中国药典中收载于附录中，药典正文中直接引用。氯化物检查法硫酸盐检查法铁盐检查法 硫氰酸盐法 巯基乙酸法重金属检查法 硫代乙酰胺法 硫化钠法 微孔滤膜法砷盐检查法 古蔡氏法 二乙基二硫代氨基甲 酸银法溶液颜色检查法 目视比色法 分光光度法 色差计法 易碳化物检查法溶液澄清度检查法炽灼残渣检查法干燥失重测定法 常压恒温干燥法 干燥剂干燥法 减压干燥法与恒温减压干燥法 热分析法 水分测定法残留溶剂测定法2024-03-2425一、氯化物检查法一、氯化物检查法1.1.原理原理：Cl+AgAgCl（白色）硝酸硝酸酸性条件下，微量氯化物与AgNO3溶液反应，生成白色浑浊。与一定量标准氯化钠溶液在相同条件下生成的浑浊比较，不得更大加硝酸的作用：1）加速AgCl生成，产生较好的乳浊2）避免Ag2CO3,Ag3PO4,Ag2O等的形成，消除这些阴离子的干扰Cl的浓度：50-80g/50ml为宜。相当于标准NaCl 溶液(10g Cl/ml)5.0-8.0mlH+2024-03-24262.方法方法如溶液显碱性，如溶液显碱性，可滴加硝酸使成可滴加硝酸使成中性中性溶液如不澄清溶液如不澄清，应滤过，应滤过容器：容器：50ml纳氏比色管纳氏比色管2024-03-2427用含硝酸的蒸馏水洗净滤纸中Cl至洗液遇AgNO3不产生浑浊，再过滤供试液两份供试液1份AgNO3反复过滤至澄清标准Cl与水，作为对照液对照液1份AgNO3 作为样品液样品液比较对照液与样品液对照液与样品液的浑浊程度3.注意注意氯化物适宜浓度：50-80g/50ml硝酸酸性：作用 酸度以50ml供试液中含稀硝酸10ml为宜供试液若不澄清供试液若有色，采用内消色法解决避光黑色背景下，从上至下观察2024-03-2428ClCl的存在状态：的存在状态：溶于水溶于水的药物直接测定不溶于水不溶于水的药物：加水振摇，过滤，取滤液检查；若药物在稀乙醇或丙酮中有一定溶解度，可加稀乙醇或丙酮溶解后再检查；也可采用超声，加热等方法，使Cl溶解，取滤液或上清夜进行检查有机氯有机氯有机破坏2024-03-2429二、硫酸盐检查法二、硫酸盐检查法1.1.原理原理：SO42 +Ba2+BaSO4(白色)标准K2SO4溶液（100 g SO42/ml）2.方法方法H+2024-03-2430酸及酸度：加稀盐酸使成酸性，作用：防止BaCO3,Ba3(PO4)2 形成。但酸度不能过大，否则会使硫酸钡溶解，降低灵敏度。以50ml供试液中含稀盐酸2ml为宜溶液有色：内消色法。药物不易溶于水：加适量有机溶剂(如稀乙醇或丙酮)溶解后再检查3.3.注意注意黑色背景下，从上至下观察避光2024-03-2431三、铁盐检查法三、铁盐检查法1.硫氰酸盐法硫氰酸盐法ChP USP为什么要检查铁盐？可能会加快药物的氧化和降解(1)(1)原理原理：Fe3+6SCN Fe(SCN)63（红色）H+标准铁溶液：硫酸铁铵溶液FeNH4(SO4)2 12H2O(10 g Fe3+/ml)2024-03-2432(2)(2)方法方法2024-03-2433(3)(3)注意注意标准硫酸铁铵配制时为防止水解，需加适量硫酸过硫酸铵的作用：氧化剂，氧化Fe2+Fe3+；防止光线导致的硫氰酸铁配位离子还原或分解褪色过量硫氰酸铵的作用：反应为可逆反应，加过量硫氰酸铵试剂可增加生成的配位离子的稳定性；提高反应灵敏度；消除氯化物，PO43，SO42,枸橼酸根等与铁盐形成有色配合物引起的干扰反应在HCl酸性中进行：可防止Fe水解。酸度：50ml溶液中含稀盐酸4mlFe3+的浓度：目视法：10-50g Fe3+/50ml为宜，相当于标准硫酸铁铵FeNH4(SO4)2 12H2O 1.0-5.0ml；若用吸光度比较，则在5-90g Fe3+/50ml时，溶液的A与浓度线性关系良好。2024-03-2434供试液与对照液色调不一致或呈色浅不易比较：可加正丁醇或异戊醇提取环状结构的有机药物：需经炽灼破坏Fe的存在形式：Fe2+无此反应，需加入氧化剂过硫酸铵或硝酸(需加热煮沸除去剩余硝酸）氧化Fe2+Fe3+2024-03-2435铁盐检查法（2010年版二部）附录 G 铁盐检查法 除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品,加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35ml后，加30硫氰酸铵溶液3ml，再加水适量稀释成50ml,摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取各药品项下规定量的标准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成25ml,加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35ml，加30硫氰酸铵溶液3ml,再加水适量稀释成50ml，摇匀）比较，即得。如供试管与对照管色调不一致时，可分别移至分液漏斗中，各加正丁醇20ml提取，俟分层后，将正丁醇层移置50ml纳氏比色管中，再用正丁醇稀释至25ml，比较，即得。标准铁溶液的制备 称取硫酸铁铵 FeNH4(SO4)212H2O 0.863g，置1000ml量瓶中，加水溶解后，加硫酸2.5ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于10g的Fe)2024-03-2436铁盐 取炽灼残渣项下遗留的残渣，加盐酸1ml，置水浴上蒸干，再加稀盐酸1ml 与水适量，置水浴上加热，滤过，坩埚用水洗涤，合并滤液与洗液使成25ml，依法检查（附录 G），与标准铁溶液1.0ml 用同一方法制成的对照液比较，不得更深(0.001%)泛影酸中铁盐检查：泛影酸泛影酸2024-03-24372.2.巯基醋酸法巯基醋酸法-BP-BP(2)注意注意 在加巯基醋酸试液前，先加入20%枸橼酸溶液2 ml，使枸橼酸与铁离子形成配位离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀(1)原理原理 巯基醋酸还原Fe3+为Fe2+，在氨碱性试液中巯基醋酸与Fe2+作用生成红色配位离子。与硫氰酸盐法比较，较为灵敏，但试剂较贵与硫氰酸盐法比较，较为灵敏，但试剂较贵2024-03-2438四、重金属检查法四、重金属检查法 重金属是指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠(即与S2-)作用显色的金属杂质，如银、铅、汞、铜、镉、锡、锑、铋等。影响药物的稳定性和安全性。药品生产过程中遇到铅的机会比较多，铅在体内又易积蓄中毒，故检查时以铅作为代表。2024-03-2439ChP收载3种方法第一法第一法 硫代乙酰胺法第二法第二法 炽灼后的硫代乙酰胺法第三法第三法 硫化钠法2024-03-2440应用范围应用范围：在实验条件下供试液澄清、无色，对检查无干扰或经处理后对检查无干扰的药物 一般是溶于水、稀酸、乙醇的药物原理原理第一法第一法 硫代乙酰胺法硫代乙酰胺法CH3CSNH2+H2O CH3CONH2+H2SH2S+Pb2+2H+PbS（黄-棕黑色）2024-03-2441方法方法容器：容器：3支支25ml纳氏比色管纳氏比色管甲：甲：乙：乙：丙：丙：a、丙管中显出的颜色不浅于甲管时，乙管中显示的颜色与甲管比较，不得更深；b、如丙管中显出的颜色浅于甲管，应取样按第二法第二法重新检查。标准铅溶液：硝酸铅溶液。10g Pb2/ml2024-03-2442试品有微量试品有微量Fe3+：在弱酸性溶液中氧化硫化氢析出S产生混浊影响比色，可在甲、乙、丙三管中分别加入相同量的Vc 0.5-1.0g，使Fe3+还原成Fe2+再按上法检查。注意注意pH3.5醋酸盐缓冲液醋酸盐缓冲液本反应的pH对显色有很大影响，在pH3-3.5时，PbS较完全。配制供试液(乙管)时，如使用的盐酸超过1ml，氨试液超过2ml，或加入其他试剂进行处理者，除另有规定外，甲管溶液(对照液)应取同样同量的试剂置瓷皿中蒸干后，加醋酸铅缓冲液(pH3.5)2ml与水15ml，微热溶解后，移置纳氏比色管中，加标准铅溶液一定量，再用水或各品种项下规定的溶液稀释成25ml。Pb2适宜比色范围适宜比色范围：10-20g/25ml，相当于标准铅溶液12ml观察方法观察方法：白色背景下，从上至下观察供试液有色时供试液有色时：在甲管中滴加少量稀焦糖溶液或其他无干扰的有色溶液，使之与乙、丙管一致。如仍不能使颜色一致，应取样按第二法第二法检查。2024-03-2443重金属 取本品1.0g，加乙醇23ml溶解后，加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml，依法检查（附录 H第一法），含重金属不得过百万分之十 阿司匹林原料药中的重金属检查：2024-03-2444第二法第二法 炽灼破坏后硫代乙酰胺法炽灼破坏后硫代乙酰胺法应用范围应用范围：在水、稀酸或乙醇中难溶，及含芳环或杂环的有机药物原理原理：将供试品炽灼破坏后，残渣加硝酸进一步破坏，破坏完全后，蒸干，加盐酸转化为易溶于水的氯化物，再按第一法检查2024-03-2445方法方法：取各品种项下规定量的供试品，按炽灼残渣检查法(附录 N)进行炽灼处理，然后取遗留的残渣，或直接取炽灼残渣项下遗留的残渣，供试品若为溶液，取各品种项下规定量的溶液，蒸发至干，再按上述方法后处理后取遗留的残渣，供试品处理方法：加硝酸0.5ml，蒸干，至氧化氮蒸气除尽氧化氮蒸气除尽后，放冷2024-03-2446对照液：（乙管）取配制供试液的试剂，置瓷皿中蒸干后，供试液（甲管）：2024-03-2447注意注意：炽灼温度：500-600，以免温度过高造成重金属损失炽灼残渣加硝酸处理后，必须蒸干，除尽氧化氮，否则亚硝酸可使H2S氧化，析出S，影响比色消除盐酸或其它试剂中可能存在的重金属的影响：配制供试液时，使用盐酸超过1ml(或与盐酸1ml相当的稀盐酸)，使用氨试液超过2ml，及用硫酸、硝酸进行有机破坏或用其它试剂处理者，除另有规定外，对照液应取同样量试剂在瓷皿中蒸干后，依法检查。含钠或氟有机药物用铂坩埚或硬质玻璃蒸发皿：消除腐蚀瓷坩埚引入重金属的可能性观察方法：白色背景下，从上至下观察2024-03-2448安乃近原料药中的重金属检查：重金属 取本品1.0g，置石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿中，加硫酸1ml 使湿润，缓缓炽灼至硫酸蒸气除尽，放冷，加硝酸0.5ml，继续炽灼至氧化氮蒸气除尽后，在500600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸2ml，置水浴上蒸干，加水15ml使溶解，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，再加醋酸盐缓冲液(pH3.5)2ml与水适量使成25ml，依法检查（附录 H 第一法），含重金属不得过百万分之二十2024-03-2449在碱性介质中，用硫化钠作显色剂，使Pb2+生成PbS，与一定量标准铅溶液以同法处理后所呈颜色比较第三法第三法 硫化钠法硫化钠法应用范围应用范围：溶于碱性水溶液，不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。磺胺类，巴比妥类原理原理：注意注意：方法方法：供试液：对照液：一定量标准铅液同法处理硫化钠临用新制。原因：硫化钠对玻璃有一定腐蚀性，且久置后会产生絮状物2024-03-2450四种方法的比较：四种方法的比较：显色剂酸碱度应用范围原理方法注意事项第一法硫代乙酰胺pH3-3.5第二法硫代乙酰胺pH3-3.5第三法硫化钠碱性2024-03-2451五、五、砷盐（砷盐（Arsenic）检查法检查法古蔡氏法二乙基二硫代氨基甲酸银法（Ag-DDC）2024-03-2452As3+3Zn+3H+AsH3+3Zn2+AsO33-+3Zn+9H+AsH3+3Zn2+3H2OAsH3+HgBr2（试纸）砷斑与2ml标准砷溶液同法操作。砷斑：As(HgBr)3(黄色)；AsH(HgBr)2(棕色)；As2Hg3(棕黑色)第一法第一法 古蔡氏法古蔡氏法原理原理:金属锌与酸作用产生新生态的氢，氢与药物中微量砷盐反应，生成具挥发性的砷化氢气体，遇溴化汞试纸产生黄至棕色的砷斑，与一定量标准砷溶液在同样条件下生成的砷斑比较，颜色不得更深2024-03-2453方法：方法：仪器装置仪器装置精密量取标准砷溶液标准砷溶液标准砷溶液标准砷溶液2ml，置A瓶中，加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将照上法装妥的导气管C密塞于A瓶上，并将A瓶置2540水浴中,反应45分钟，取出溴化汞纸试，即得 标准砷斑的制备取按各品种项下规定方法制成的供试品溶液，置A瓶中,照标准砷斑的制备，自“再加碘化钾试液5ml”起，依法操作 样品砷斑的制备相当于2g砷。此时砷斑清晰2024-03-2454标准砷溶液的制备 称取三氧化二砷0.132g，置1000ml量瓶中，加20氢氧化钠溶液5ml溶解后，用适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置1000ml量瓶中，加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml相当于1g的As)2024-03-2455供供试品、品、HCl、H2O、Zn、KI、SnCl2Pb(Ac)2棉花棉花HgBr2试纸A 砷化氢发生瓶B 中空磨口塞C 导气管D 具孔有机玻璃旋塞E 具孔有机玻璃旋塞盖标准砷斑标准砷斑样品砷斑样品砷斑与砷化氢反应的灵敏度强于氯化汞，但色斑稳定性差。故反应中应保持干燥及避光，并立即与标准砷斑比较2024-03-2456 Pb(AC)2棉花棉花的作用：消除锌粒和供试品中可能含有的少量的硫化物的影响。Zn粒及供试品中可能含有少量S2,在酸性条件下产生 H2S，与HgBr2作用，生成HgS，干扰测定，故在测砷管中部，用Pb(Ac)2棉花填充，以消除干扰。100 g S存在也不干扰。S2-+2H+H2S H2S +HgBr2 2HBr +HgS（汞斑）H2S +Pb(Ac)2 PbS +2HAc 2024-03-2457KI和酸性和酸性SnCl2 2的作用：的作用：将五价砷还原为三价砷，加快反应速度；KI生成的I2被SnCl2还原成I-，I-与反应中生成的Zn2+形成稳定的配位离子，利于反应向右进行，促进AsH3的生成 抑制锑化氢的生成。100g Sb存在也不干扰 SnCl2与锌形成Zn-Sn齐，去极化，从而使氢气均匀而连续地发生2024-03-2458消耗KI，SnCl2 并氧化AsH3注意：注意：（S2,SO32,S2O32）+H+H2S或SO2 遇HgBr2试纸HgS或Hg (干扰测定)供试品为含硫药物含硫药物:解决方法：可先加加HNO3处理处理，使硫化物氧化成SO42,以消除干扰。例 硫代硫酸钠 供试品为铁盐铁盐：解决方法：可先加酸性酸性SnCl2，使Fe3+Fe2+，再检查。例 枸橼酸铁铵2024-03-24592As2As3+3+3SnCl+3SnCl2 2+6HCl 2As+3SnCl+6HCl 2As+3SnCl4 4+6H+6H+胶态、棕褐色胶态、棕褐色 供试品为环状环状药物:须先进行有机破坏，有机破坏，否则结果偏低或难检出Ca(OH)2例 呋塞米无水 Na2CO3 例 苯甲酸钠碱破坏法 含锑含锑药物，改用药物，改用白田道夫白田道夫（Betterdorff Betterdorff）法）法2024-03-2460第二法第二法 二乙基二硫代氨基甲酸银法二乙基二硫代氨基甲酸银法（silver diethyl dithio carbamate)silver diethyl dithio carbamate)（Ag-DDCAg-DDC法法）原理原理:金属锌与酸作用产生新生态的氢，氢与药物中微量砷盐反应，生成具挥发性的砷化氢气体，还原二乙基二硫代氨基甲酸银，产生红色胶态银，与一定量标准砷溶液在同样条件下呈色比较。用目视比色法或在510nm下测定吸光度供试液：AsH3+6Ag(DDC)+3Et3N 6Ag As(DDC)3 +3Et3N.HDDC（红色胶态）对照液：标准砷溶液2ml2024-03-2461Ag(DDC)的 吡啶溶液(USP)三乙胺-氯仿溶液(ChP)供供试品、品、HCl、H2OH2O、Zn、KI、SnCl2Pb(Ac)2棉花棉花方法：方法：仪器装置仪器装置2024-03-2462精密量取标准砷溶液2ml，置A瓶中，加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将导气管C与A瓶密塞，使生成的砷化氢气体导入D管中，并将A瓶置2540水浴中反应45分钟，取出D管，添加三氯甲烷至刻度，混匀，即得 标准砷对照液的制备：取照各药品项下规定方法制成的供试液,置A瓶中,照标准砷对照液的制备，自“再加碘化钾试液5ml”起，依法操作。供试液的制备：2024-03-2463将所得溶液与标准砷对照液同置白色背景上，从D管上方向下观察、比较，所得溶液的颜色不得比标准砷对照液更深。必要时，可将所得溶液转移至1cm吸收池中，照紫外-可见分光光度法（附录 A）在510nm波长处以二乙基二硫代氨基甲酸银试液作空白，测定吸光度，与标准砷对照液按同法测得的吸光度比较比较：2024-03-2464小结小结其他要求其他要求：原理，适用对象 试液的作用 检查时注意事项 砷盐检查法的仪器装置2024-03-2465 A A型题型题 1含锑药物含锑药物的砷盐检查方法为A.古蔡法 B.碘量法 C.白田道夫法 D.Ag-DDC E.契列夫法2药物中杂质的限量是指A.杂质是否存在 B.杂质的合适含量 C.杂质的最低量 D.杂质检查量 E.杂质的最大允许量3中国药典中收载的砷盐检查方法为 A.摩尔法 B.碘量法 C.白田道夫法 D.Ag-DDC E.契列夫法练习思考题选择题选择题2024-03-2466 B B型题型题 下列检查用到什么试液，从下列检查用到什么试液，从A-FA-F中选择中选择1.铁盐检查 2.硫酸盐检查 3.氯化物检查4.砷盐检查 5.重金属检查A.AgNO3试液 B.硫代乙酰胺试液 C.BaCl2试液 D.Ag-DDC试液 E.NH4SCN试液 F.KI-SnCl2试液 1.杂质限量如何计算？2.试述氯化物、铁、重金属的检查原理，反应条件、标准溶液及最适宜的浓度范围。3.什么叫重金属？中国药典采用几种测定方法？分别适合怎样的分析对象？4.试述古蔡法测砷原理。操作中为何要加碘化钾试液和酸性氯化亚锡试液？醋酸铅棉花起什么作用？简答题简答题2024-03-2467氨苯砜中检查“有关杂质”采用TLC法。计算样品中“有关杂质”的限量。计算题计算题2024-03-2468