B-内酰胺类抗生素.ppt
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1、-内酰胺类抗菌药物概述内酰胺类抗菌药物概述 主讲人主讲人主讲人主讲人 张学会张学会张学会张学会 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素:指化学结构中含有-内酰胺环的一类抗生素。-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(-LACTAMS LACTAMS LACTAMS LACTAMS ANTIBIOTICSANTIBIOTICSANTIBIOTICSANTIBIOTICS)-内酰胺抗生素分类2005-2012年全球畅销药年全球畅销药500强中各类别抗菌药市场份额强中各类别抗菌药市场份额38.4838.48 我国头孢菌素占据抗生素市场的份额接近50%,按照20
2、07年国内头孢类抗生素产量计算,人均占有量已达6g多,相当于美国的2倍。-内酰胺抗生素滥用中占有主导地位。主主 要要 内内 容容 分分 论论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺抑制剂 总总 论论 内酰胺类内酰胺类作用机制作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究过敏与交叉过敏 -内酰胺抗生素共性内酰胺抗生素共性内酰胺抗生素共性内酰胺抗生素共性-作用机制作用机制作用机制作用机制1.1.1.1.与与与与青霉素结合青霉素结合青霉素结合青霉素结合蛋白蛋白蛋白蛋白(PBPs)(PBPs)(PBPs)(PBPs)结合,抑制转肽酶活性,干扰细菌细结合,抑制
3、转肽酶活性,干扰细菌细结合,抑制转肽酶活性,干扰细菌细结合,抑制转肽酶活性,干扰细菌细 胞壁合成,造成细胞壁缺损,菌体迅速溶解。胞壁合成,造成细胞壁缺损,菌体迅速溶解。胞壁合成,造成细胞壁缺损,菌体迅速溶解。胞壁合成,造成细胞壁缺损,菌体迅速溶解。2.2.2.2.触发触发触发触发细细细细菌自溶酶菌自溶酶菌自溶酶菌自溶酶的活性,加速细菌死亡。的活性,加速细菌死亡。的活性,加速细菌死亡。的活性,加速细菌死亡。抗菌特点抗菌特点为繁殖期杀菌剂为繁殖期杀菌剂:对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强,对已合成的细胞壁,处于静止期者作用弱,故称为繁殖期杀菌剂。对对GG+菌的作用强菌的作用强:细胞壁结构特点
4、(粘肽和肽聚糖)。对人体毒性小对人体毒性小:哺乳动物和真菌无细胞壁结构,故对人类毒性小,对真菌感染无效。主主 要要 内内 容容 分分 论论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺抑制剂 总总 论论 内酰胺类内酰胺类作用机制作用机制 耐药性与耐药机制耐药性与耐药机制 PK/PD研究过敏与交叉过敏-内酰胺抗生素共性-耐药机制耐药性耐药性又称抗药性,系指细菌对于抗菌药物作用的耐受性,耐药性一旦产生,细菌对抗生素不敏感或敏感性降低,药物的化疗作用就明显下降。固有耐药性:固有耐药性:固有耐药性:固有耐药性:细菌染色体决定,代代相传的天然耐药。获得性耐药性:
5、获得性耐药性:获得性耐药性:获得性耐药性:细菌在接触抗生素后,改变代谢途径,使自身对抗生素或抗 菌药有不被杀灭的抵抗力。-内酰胺抗生素天然耐药嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌碳青霉烯类碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、铜绿假鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、伯克霍尔德菌单胞菌、伯克霍尔德菌属等非发酵属等非发酵G-G-杆菌杆菌青霉素;第一(头孢噻吩、头孢唑林)、青霉素;第一(头孢噻吩、头孢唑林)、二代(头孢呋辛)头孢菌素、头霉素类二代(头孢呋辛)头孢菌素、头霉素类(头孢西丁)(头孢西丁)G+G+菌菌氨曲南氨曲南沙雷菌属沙雷菌属氨苄西林氨苄西林,阿莫西林阿莫西林,阿莫西林阿莫西林/克拉维酸克拉维酸,第一代头孢菌素
6、第一代头孢菌素,头孢呋新头孢呋新细菌内靶位结构的改变细菌内靶位结构的改变细胞膜通透性的改变细胞膜通透性的改变外排作用外排作用旁路作用旁路作用水解酶水解酶钝化酶钝化酶细菌耐药的主要机制细菌耐药的主要机制细菌对细菌对细菌对细菌对-内酰胺抗生素内酰胺抗生素内酰胺抗生素内酰胺抗生素耐药机制耐药机制耐药机制耐药机制灭活酶灭活酶-内酰胺酶(青霉素酶、头孢菌素酶等)(青霉素酶、头孢菌素酶等)PBPs数量、分子量改变数量、分子量改变改变通道蛋白改变通道蛋白性质和数量性质和数量四代四代头孢头孢抗菌药物诱导的抗菌药物诱导的抗菌药物诱导的抗菌药物诱导的MDR MDR MDR MDR、PDRPDRPDRPDR碳青碳青
7、霉烯霉烯类类三代三代头孢头孢使用抗菌药物较未使用患者的使用抗菌药物较未使用患者的MRSA检出率显著增加。检出率显著增加。使用三代头孢菌素的使用三代头孢菌素的MRSA风险为风险为3.12。三代头孢以外的其他抗生素的三代头孢以外的其他抗生素的MRSA风险为风险为1.73。主主 要要 内内 容容 分分 论论青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺抑制剂 总总 论论 内酰胺类内酰胺类作用机制作用机制 耐药性与耐药机制耐药性与耐药机制 PK/PDPK/PD研究研究过敏与交叉过敏药代动力学药代动力学PKCmax:血药峰浓度血药峰浓度Cmin:血药谷浓度血药谷
8、浓度AUC0-24T1/2V:表观分布容积表观分布容积CL:清除率清除率-内酰胺抗生素内酰胺抗生素PK/PD研究研究药效学药效学PDMIC:最低抑菌浓度最低抑菌浓度MBC:最低杀菌浓度最低杀菌浓度PAE:抗生素后效应抗生素后效应MPC:防突变浓度防突变浓度PLIE:酶抑制剂后效应:酶抑制剂后效应PK/PDCmax/MIC AUC0-24/MIC%T MIC-内酰胺抗生素内酰胺抗生素PK/PD研究研究杀菌作用杀菌作用杀菌作用杀菌作用特特特特 性性性性主要参数主要参数主要参数主要参数抗菌药物抗菌药物抗菌药物抗菌药物时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性(短短短短PAE)PAE)T TMICMIC
9、杀菌效果取决于有杀菌效果取决于有杀菌效果取决于有杀菌效果取决于有效抑菌时间效抑菌时间效抑菌时间效抑菌时间青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮红霉素、林可霉素类、噁唑烷酮类类类类时间依赖性时间依赖性时间依赖性时间依赖性(长长长长PAE)PAE)AUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药、替加
10、环素唑类抗真菌药、替加环素唑类抗真菌药、替加环素唑类抗真菌药、替加环素浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性浓度依赖性C Cmaxmax/MIC/MICAUCAUC0-24hr0-24hr/MIC/MIC杀菌效果取决于峰杀菌效果取决于峰杀菌效果取决于峰杀菌效果取决于峰浓度浓度浓度浓度氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑氨基苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑类、两性霉素类、两性霉素类、两性霉素类、两性霉素BB、酮内酯类、达酮内酯类、达酮内酯类、达酮内酯类、达托霉素托霉素托霉素托霉素0TMICConcentrationTime(hours)MIC血药浓度超过血药浓度超
11、过MIC维持时间维持时间 给药间隔时间给药间隔时间-内酰胺抗生素共性-时间依赖性时间依赖性抗菌药物%TMIC的临界值 抗生素临界值抑菌效应 杀菌效应青霉素类30%50%头孢菌素类35-40%60-70%碳青霉烯类20-30%40-50%(hours)048121620242832(g/mL)4000.1100256.250.39MICSerum Concentration1.56内酰胺类内酰胺类3g q24h及及1g q8h给药后药时曲线给药后药时曲线1g,q8h3g,q24h时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化时间依赖性杀菌模式抗菌药物给药方案优化相同相同剂量下,增加给药次数,延长静脉滴注
12、时间剂量下,增加给药次数,延长静脉滴注时间TMIC给药间隔给药间隔PK/PD靶值:靶值:头孢菌素头孢菌素60%青霉素类:青霉素类:50%碳青霉烯类碳青霉烯类:40%100%=%TMIC为获得更好的TMIC%,如何优化-内酰胺类的给药方式?3D原则Drug1、PD 具有优异的具有优异的抗菌活性抗菌活性(MIC90低的药物低的药物)2、PK 具有具有充分充分的安全剂量的安全剂量(安全性安全性高的药物高的药物)Dose3、增加每天的用药次数、增加每天的用药次数4、增加每次的使用剂量、增加每次的使用剂量Duration5、延长每次用药的持续时间、延长每次用药的持续时间头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮头孢哌酮/
13、舒巴坦舒巴坦舒巴坦舒巴坦(2:1)(2:1)(2:1)(2:1)3 3 3 3种给药方案对非发酵菌不同种给药方案对非发酵菌不同种给药方案对非发酵菌不同种给药方案对非发酵菌不同MICMICMICMIC值时值时值时值时%TMIC%TMIC%TMIC%TMIC 推荐:MIC16mg/L:3g,q8h、3g,q12h;MIC 32mg/L:3g,q6h铜绿:临床治愈率为68.2%(15/22);微生物学治愈率为19.0%(4/21)鲍曼:临床治愈率为79.3%(23/29);微生物学治愈率为69.0%(20/29)混合感染:66.7%(2/3);铜绿未清除ICUICUICUICU患者头孢吡肟静脉滴注患
14、者头孢吡肟静脉滴注患者头孢吡肟静脉滴注患者头孢吡肟静脉滴注给药方式药效学达标概率的比较给药方式药效学达标概率的比较给药方式药效学达标概率的比较给药方式药效学达标概率的比较(%TMIC 65%)结论:对铜绿假单胞菌:结论:对铜绿假单胞菌:4g/天,鲍曼不动杆菌:天,鲍曼不动杆菌:6g/天高剂量,天高剂量,PTA低低氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化氨曲南在肺囊性纤维化患者给药方案优化给药方式给药方式MIC(mg/L)2MIC(mg/L)4(TMIC=50 Aztreonam,1gQ8h100%100%Aztreonam,2
15、gQ8h100%100%Alexander,AAC,2007,Septp.3049美罗培南美罗培南美罗培南美罗培南1G Q8H 0.51G Q8H 0.51G Q8H 0.51G Q8H 0.5、1 1 1 1、2 2 2 2或或或或3 3 3 3小时点滴给药时的小时点滴给药时的小时点滴给药时的小时点滴给药时的40%TMIC40%TMIC40%TMIC40%TMIC达到概率达到概率达到概率达到概率 不同不同细细菌达到菌达到TMIC的概率的概率%(TA%)点滴点滴时间时间(小(小时时)0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)96.296.897
16、.898.4肺炎克雷白氏杆菌肺炎克雷白氏杆菌98.398.899.499.6阴沟阴沟肠肠杆菌杆菌98.298.799.599.7粘粘质质沙雷菌沙雷菌97.398.098.599.3鲍鲍氏不氏不动动杆菌杆菌83.185.889.993.7铜绿铜绿假假单单胞菌胞菌82.585.189.193.431.6%12.2%14天天死死亡亡率率%P0.0530分钟输注:3.375g q4h或q6h4h输注:3.375g q8hThomas P.Lodise,Jr et al.,Piperacillin-Tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection:Clini
17、cal Implications of an Extended-infusion Dosing Strategy,Clinical Infectious Diseases 2007;44:357-63特治星治疗特治星治疗铜绿假单胞菌感染患者铜绿假单胞菌感染患者给药持续时间与给药持续时间与%TMICN=41N=38主主 要要 内内 容容 分分 论论 青霉素类青霉素类 头孢菌素类头孢菌素类非典型内酰胺类 头霉素类 碳青霉烯类 单环内酰胺类 氧头孢烯类 内酰胺抑制剂 总总 论论内酰胺类作用机制 耐药性与耐药机制 PK/PD研究过敏与交叉过敏青霉素类抗生素青霉素类抗生素天然青霉素天然青霉素:从青霉菌的
18、培养液中提取,即生物合成。有F、G、K、X 及双氢F 等成分,其中青霉素G性质稳定,抗菌作用强,用于临床。我院品种:特点:化学性质不稳定,不耐酸、不耐酶、窄谱、易过敏。p水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制。水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制。p易被酸、碱、醇、重金属离子破坏,避免合用。易被酸、碱、醇、重金属离子破坏,避免合用。半合成青霉素半合成青霉素:人工合成的,不同基团修饰天然青霉素母核上的侧链而获得结构类似物耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿假耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素单胞菌广谱青霉素G+G+菌感染:肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌(溶血性、草绿色)
19、、肠球菌。菌感染:肺炎球菌、葡萄球菌、链球菌(溶血性、草绿色)、肠球菌。白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌等。白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、产气夹膜杆菌等。G-G-球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌(多耐药)多耐药)。螺旋体:梅毒、钩端、回归热螺旋体放线菌感染。螺旋体:梅毒、钩端、回归热螺旋体放线菌感染。半合成青霉素|耐酸青霉素:苯氧青霉素类苯氧青霉素类-青霉素青霉素V 特点:特点:耐酸不耐酶耐酸不耐酶 可口服可口服 抗菌谱与青霉素同,用于轻症感染,不宜用于严重感染抗菌谱与青霉素同,用于轻症感染,不宜用于严重感染。|耐酶青霉素:异唑类青霉素异唑类青霉素-双氯西林、
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- 内酰胺 抗生素
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